1、Immunodeficiency张雁云张雁云概 念v免疫系统中任何一个成分的缺失或功免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。疾病。概 述概 述Origins of ImmunodeficiencyPrimary or Congenital Inherited genetic defects in immune cell development or function,or inherited deficiency in a particular immune molecule.Secondary or acquiredA loss
2、of previously functional immunity due to infection,toxicity,radiation,splenectomy,aging,malnutrition,etc.免疫缺陷病的临床表现免疫缺陷病的临床表现v感染 反复和持续的感染。体液免疫缺陷者常对细菌、病毒易感。细胞免疫缺陷患者对胞内感染病原体易感。机会性感染是严重的免疫缺陷病的特点。v临床表现和病理学多变v伴发恶性肿瘤 防御、自稳、监视、调控异常v伴发自身免疫病v遗传倾向性免疫缺陷病的临床表现免疫缺陷病的临床表现原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病v体液免疫缺陷病v原发性T细胞缺陷病v重症联合型免疫
3、缺陷综合征特异性免疫缺陷病特异性免疫缺陷病体液性免疫缺陷病v某种原因使B细胞发育停滞先天性B细胞缺乏或分化成熟障碍。原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病IgA 浆细胞XLAbtk基因突变淋巴干细胞前B细胞sIgMT T T TTXHLMCD40L基因缺陷成熟细胞IgG/IgA/IgM/IgD/IgEB记忆细胞IgA 选择性IgA缺陷？AGMBBB浆细胞CVID原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病体液性免疫缺陷病原发性B细胞免疫缺陷原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病体液性免疫缺陷病1.1.性联低丙球蛋白血症（性联低丙球蛋白血症（XLAXLA）染色体水平：X染色体长臂q21.3-22多基因缺陷 转录水平：B
4、细胞Ig重链重排正常，但Ig的轻链基因重排 和表达有缺陷 细胞水平：B细胞不能发育成熟 表现：外周血或淋巴组织中B细胞很少或缺如，淋巴 结 很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺 如，血清中多种Ig水平很低或测不出，但T细 胞数目和功能基本正常。症状：反复化脓性感染 a a1 1 a a2 2 b g b g 白蛋白球蛋白（a）（b）（c）性联低丙球蛋白血症（性联低丙球蛋白血症（XLAXLA）原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病体液性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病体液性免疫缺陷病(1)(1)选择性选择性IgAIgA缺陷：缺陷：常染色体显/隐性遗传病或胚胎期风疹病毒感染/药物造成的畸变。细
5、胞水平：表达IgA的B细胞不能分化成分泌IgA抗体 的浆C。表现：仅IgA缺陷而IgM和IgG水平正常。症状：IgA低呼、消、泌尿生殖粘膜感染。Secretory componentJ-chainHeavy glycosylation of hinge regionCa3Ca2Ca1VLVHIgA2.2.选择性选择性Ig Ig同种型缺乏病同种型缺乏病(2)(2)选择性选择性IgGIgG亚类缺乏病亚类缺乏病:细胞水平：血清中总IgG水平正常，但某一种或几种IgG亚类水平选择性下降。B细胞分化异常所致，极少见情况下由C基因纯合子缺失引起。(3)IgM(3)IgM升高的升高的IgGIgG和和IgAI
6、gA缺乏病：缺乏病：IgG、IgA和IgE重链类别转换有障碍 性联遗传病：X染色体上CD40L基因突变 表现：IgG和IgA血清浓度极低，反复细菌胞外感染。原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病体液性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病体液性免疫缺陷病（4 4）常见变异型免疫缺陷病（）常见变异型免疫缺陷病（CVIDCVID）是最常见的产生症状的原发性抗体缺陷病。表现：反复发作的细菌感染，主要累及呼吸道和消化道。分组：A:B细胞减少，不能产生IgM和IgG B:只能产生IgM C:B细胞正常能产生IgG和IgM 另：无B细胞，体液应答完全缺如CVID低丙种球蛋白：B细胞内在缺陷、缺乏T细胞辅助、
7、抑制性T细胞活性原发性T细胞缺陷病vT细胞缺陷病的患者对广泛的传染因子易感，对胞内感染病原体易感性增高。原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病1.1.DiGeogeDiGeoge综合征：综合征：胚胎三、四咽囊发育障碍先天胸腺发育不良，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良 细胞水平：T细胞不能成熟（随年龄增长T细胞能在胸腺外成熟）表现：血中T cell 缺乏，细胞免疫缺陷 症状：易患病毒、真菌感染，移植物抗宿主反应，自身免疫病，恶性肿瘤原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病原发性T细胞缺陷病原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病原发性T细胞缺陷病DiGeogeDiGeoge综合征综合征无胸腺的裸鼠是无胸腺的裸鼠
8、是T T细胞选择性缺陷的天然动物模型细胞选择性缺陷的天然动物模型原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病原发性T细胞缺陷病原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病原发性T细胞缺陷病2.2.共济失调毛细血管扩张症共济失调毛细血管扩张症 常染色体隐性遗传病 免疫缺陷，进行性小脑共济失调，毛细血管扩张，各种神经学缺损 对电离辐射极其敏感 多见IgA和IgG2缺乏3.MHC I3.MHC I类缺乏症类缺乏症 常染色体隐性遗传病 TAP2基因突变4.4.WiskottWiskott-Aldrich-Aldrich综合征综合征 湿疹、血小板减少、IgM水平降低 X性连隐性遗传，Xp11.22的一个基因突变引起 CD43基
9、因原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病重症联合型免疫缺陷综合症染色体水平：染色体水平：2号染色体上腺苷脱氨酶（ADA）基因缺陷或突变14号染色体上嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷或突变性联隐性遗传：X染色体IL2受体链基因突变II类反式活化子、RFX5和RFXAP基因突变MHCII转录障碍裸淋巴细胞综合征：APC细胞不表达MHC II类分子RAG基因突变导致的SCID表现：表现：T、B细胞分化发育成熟障碍症状：症状：对各种类型感染均易感Severe combined immunodeficiency syndrome Severe combined immunodeficiency syndro
10、me（SCIDSCID）ADAADA与与 PNP PNP 基基因突变造成免因突变造成免疫缺陷的途径疫缺陷的途径ADAGMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷 脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B 细胞增殖障碍原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病重症联合型免疫缺陷综合症TCRTCR信号转导障碍信号转导障碍T T 细胞活化的信号转导细胞活化的信号转导原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病重症联合型免疫缺陷综合症fynfynPLCPLCCaCa+ZAP-70ZAP-70激酶链的信号整合激酶链的信号整合转录因子被活化转录因子被
11、活化早期基因早期基因 IL-2IL-2基因基因 IL-2RIL-2Ra a基因基因CD4CD4TCRTCRLCKLCK PI-3kPI-3kSevere combined immunodeficiency syndrome Severe combined immunodeficiency syndrome（SCIDSCID）原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病重症联合型免疫缺陷综合症 SCID 百分比百分比遗传特性遗传特性障碍细胞障碍细胞突变基因突变基因网状细胞不分化1%AR所有血细胞Pu-1IF?淋巴细胞发育不良20ART,BRAG1/210性联T,NKIL-2RgT细胞发育不良50ART,NK
12、JAK-3ADA缺失20ART,B，NKADA 基因Severe combined immunodeficiency syndrome Severe combined immunodeficiency syndrome（SCIDSCID）原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病重症联合型免疫缺陷综合症5%5%50%20%20%常染色体隐性 SCIDX-联SCIDADA 缺陷PNP 缺陷其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷,MHC表达缺陷）原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病重症联合型免疫缺陷综合症原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病v吞噬细胞缺陷病 慢性肉芽肿病 白细胞粘附缺陷病 LAD-2 Chediak-H
13、igashi综合征v补体系统成分缺乏病 非特异性免疫缺陷病非特异性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病吞噬性细胞缺陷病(1)(1)慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病 性联隐性遗传：X染色体p21编码细胞色素b 19kD链 常染色体隐性遗传：辅酶（NADPH）氧化酶中47kD和 67kD缺陷 表现：细胞色素b缺陷缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物 微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除而形成肉 芽肿 症状：对低毒力的过氧化氢酶阳性菌易感 检测：白细胞四唑氮蓝（NBT）试验阴性Th 1细胞多核巨大细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病吞噬性细胞缺陷病原发
14、性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病吞噬性细胞缺陷病慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病细胞色素b558细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPH H+NADPH H+e-+O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程 ABC毛细血管内皮细胞侵入细菌附壁粘着游出ECEC原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病吞噬性细胞缺陷病白细胞粘附缺陷病原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病补体系统成分缺乏病C3C3bClassical pathwayC3aantigenantibodyC1qC1rC1s+C4C4bC4aC2C4b2aC2bDAFC3C3bBC3bBbDBaBinding
15、to the surfaceof a microorganismstabilises C3bTick overconversionAlternative pathway补体的激活途径和成分原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病补体系统成分缺乏病 补体调节成分补体调节成分 C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）DAF（CD55）阵发性血尿（溶血）补体固有成分补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关 C3 反复化脓性细菌感染 MACs（C5-8）脑膜炎球菌感染补体成分补体成分 临床表现临床表现获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征v 继发性免疫缺陷病是指非先天
16、性继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病。在此仅着重介绍获得性免疫缺陷综合征（AIDS）获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征n Viral EntryHIV binds to cellGp120 with CD4Fuses with cell and injects its coren Viral TransferReverse transcriptase makes single-strand DNA copy of viral RNADNA polymerase makes second DNA c
17、opyIntegrates into cellular DNA(integrase)Translation of RNA into viral proteinsProteins and RNA are assembled into new virionsn Viral ExitVirus buds from cell surfaceHIV Cycle获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征HIV Cycle获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征Diagnosis (Western blot,ELISA,PCR)获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征Mode of transmissionM
18、ode of transmissionSexual contactSharing of needlesPregnancy of BreastfeedingBlood transfusions 病毒gene编码：自身结构蛋白（衣壳、包膜）酶（逆转录酶、RNase）调节蛋白（转录、复制、感染力多为增强）吸附、感染细胞 复制、转录HIV的致病机制获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征致病机制致病机制获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征Cells infected with HIV获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征1)1)、急性、急性HIVHIV综合症：综合症：不适、疲劳、发热、皮疹、关节
19、病、淋巴结病、头痛、脑不适、疲劳、发热、皮疹、关节病、淋巴结病、头痛、脑膜脑炎。膜脑炎。3-63-6周周50%-70%50%-70%病人有急性单核细胞增多样综合征，高滴病人有急性单核细胞增多样综合征，高滴度病毒血症。度病毒血症。1 1周周-3-3个月有体液、细胞免疫应答，但个月有体液、细胞免疫应答，但HIVHIV仍在淋巴结中持仍在淋巴结中持续表达。续表达。2)2)、潜伏期：、潜伏期：无症状，平均无症状，平均1010年，但有病毒的复制。其它病毒感染、细年，但有病毒的复制。其它病毒感染、细胞因子作用诱导胞因子作用诱导HIVHIV的表达。的表达。3)3)、临床疾病期：、临床疾病期：免疫缺陷（机会性感
20、染：卡氏肺囊虫性肺炎、口腔念珠免疫缺陷（机会性感染：卡氏肺囊虫性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮区带状疱疹；肿瘤：卡波氏菌感染、多皮区带状疱疹；肿瘤：卡波氏 肉瘤）、神经肉瘤）、神经系统症状及全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、系统症状及全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、脂溢性皮炎、视网膜棉絮状渗出点。脂溢性皮炎、视网膜棉絮状渗出点。AIDSAIDS诊断：条件致病菌感染诊断：条件致病菌感染 KaposiKaposis s 肉瘤肉瘤 non-Hodgkinnon-Hodgkins/Hodgkins/Hodgkins s淋巴瘤淋巴瘤 有时仅神经系统症状：短期记忆缺陷有时仅神经系统症状：短期记忆缺陷
21、 一般一般2 2年内死亡年内死亡获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征Lesions on the stomach of a patient with Lesions on the stomach of a patient with Kaposis sarcomaKaposis sarcomaKaposis SarcomaKaposis SarcomaKaposis sarcoma(skin).Kaposis sarcoma(skin).Skin showing Skin showing AIDS-associated AIDS-associated
22、Kaposis sarcoma Kaposis sarcoma 获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征HIVHIV对免疫系统的损害对免疫系统的损害CD4 T细胞大量死亡外周淋巴组织的毁损免疫功能降低CD4CD4+细胞减少机制：细胞减少机制：CD4+300个/ul：出现症状CD4+200个/ul：恶化（1 1）HIVHIV及其包膜蛋白的直接损伤：及其包膜蛋白的直接损伤：细胞蛋白合成受抑制；病毒复制细胞病变效应；gp120直接使细胞膜通透，细胞溶解、破坏；gp120介导的CD4分子交联，转导凋亡信号；gp120、Tat肽：HIV特异CD8+CTLCD4+T的杀伤；HIV编码的超抗原-TCRV链，
23、引起的CD4+T死亡。获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征CD4+细胞减少机制：（2 2）感染与非感染细胞形成合胞体：）感染与非感染细胞形成合胞体：巨大细胞胞膜脆CD4+。（3 3）自身免疫机制假说：自身免疫机制假说：gp120、gp41Ab与HLA有交叉反应。HIV（+）者，有抗TH、TS、B细胞和CD4分子自身抗体。获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征CD4+细胞减少机制：获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征CD4+细胞减少机制：获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征CD4+细胞减少机制：获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征CD4+细胞减少机制：获得性免疫缺陷综合征获得性
24、免疫缺陷综合征Macrophage and CD8获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征Macrophage and CD8获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征Macrophage and CD8预 防：无特异预防办法无特异预防办法 切断传播途径切断传播途径 HIVHIV疫苗疫苗获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征n No cure,contimuously mutatesn Highly Active antiretrovial Therapy(HAART)Fusion inhibitor Nucleoside analogs Reverse Transcriptase inhibitors Protease inhibitorsTreatmentTreatment获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征
