1、神经保护治疗及神经保护剂1脑缺血救治的目标u缺血半暗带2脑缺血的主要治疗途径u溶栓治疗u神经保护治疗3 神经保护剂的概念及研究进展 对于急性卒中患者来讲，能够干预半暗带缺血瀑布的生化过程，起到避免或减少神经元损伤的作用，被认为具有神经保护作用。此类药物被称为神经保护剂。4神经保护治疗u神经保护剂u低温治疗u缺血预处理u皮层扩散性抑制u短暂高温u电刺激小脑核团5理想神经保护剂应具备的特点u降低各类缺血性中风病人的死亡率，改善病人的功能和神经病学预后。u具有良好的利弊比，尤其应避免心血管系统、血液系统和中枢神经系统方面副作用。u应避免有脑血管扩张作用、促进脑代谢和对脑功能有害。u不应有抗凝作用。u
2、使用方便，口服生物利用度高。6神经保护剂分类u钙通道拮抗剂u钙通道调节剂u突触前谷氨酸抑制剂u其他离子通道阻滞剂u自由基清除剂u神经营养因子u白细胞粘附抑制剂u细胞膜稳定剂u雌激素u凋亡抑制剂7钙通道拮抗剂 细胞外钙离子主要通过电压敏感钙通道（VSCC）、受体介导钙通道（RMCC）和非选择性阳离子通道进入细胞内，故钙离子拮抗剂亦主要分为以下几类。8钙通道拮抗剂u VSCC拮抗剂：研究的最为广泛的是二氢吡啶类药物，Nimodipine就是其中之一。该药为脂溶性，容易通过血脑屏障。此类研究较多，经meta-分析总的结论是口服nimodipine并不能改善病人预后，但发病后12小时以内口服nimod
3、ipine（120mg/d）的疗效有待进一步评价。静脉使用nimodipine的疗效结果不一，有研究发现，中度神经功能缺损的病人发病9钙通道拮抗剂 后12小时内，以低于2mg/h（12omg/d）的剂量治疗，临床显效。也有实验显示静脉使用Nimodipine 2mg/h，治疗组病情反比安慰剂组恶化，这一结果与nimodipine引起低血压有关。最近，一项有关Nimodipine 6小时治疗窗的临床期研究正在荷兰进行。Darodipine（PY 108-068）是另一种二氢吡啶类药物，小剂量能增加急性中风病人脑血流量，但10钙通道拮抗剂 大剂量会引起梗塞周边区域血流量进一步减少。Oczkowsk
4、i等用Barhel Index（BI）量表评估，治疗组神经功能恢复有改善趋势，作者建议进一步研究。其它二氢吡啶类药物如isradipine和flunarizine，因副作用较大或治疗效果不尽人意，都已中止进一步研究。11钙通道拮抗剂u RMCC拮抗剂：（1）非竟争性NMDA拮抗剂 MK-801，作为一种神经保护剂被用来治疗AIS，该药的副作用如猝倒、运动障碍、空间学习能力下降、低血压和剂量依赖性意识抑制限制了其临床使用，但该药仍不失为AIS研究时一种好的参照物。Dextrorphan，小样本研究显示，连续口服该药3周（240mg/d）无明显严重副作12钙通道拮抗剂 用，静脉使用可引起一过性眼震
5、、恶心、呕吐、嗜睡、幻觉、激越和低血压，该药因疗效不明显和副作用较大已中止进一步研究。Cerestat（CNS1102），对NMDA离子通道位点有高亲和性，94例中风病人的初步研究显示相对安全，大剂量时可引起一过性紧张、轻度激越和高血压，已完成的临床期研究显示cerestat治疗有效，期研究正在进行之中。13钙通道拮抗剂 Remacemide（FPL12495），为一种低亲和性NMDA拮抗剂，副作用相对较少，如复视和嗜睡，临床期研究时静脉和口服给药均未出现副作用，已计划进行期研究。Magnesium，小样本研究表明病人对该药有良好的耐受性，治疗组大多数病人神经功能改善，病后6个月再入院机会减少
6、。一宗包含60例病人的研究显示硫酸镁治疗安全有效，治疗组死亡14钙通道拮抗剂 率和伤残率合为30%，安慰剂组为40%。该药仍在进一步研究。15钙通道拮抗剂（2）竞争性NMDA拮抗剂 代表药物是selfotel（CGS-19755），能直接作用于谷氨酸-NMDA结合位点，该药也有激越、幻觉、妄想、谵妄、意识模糊等副作用。多中心、随机、对照研究显示，发病后6小时内静脉单剂使用Selfotel（1.5mg/kg），治疗组神经系统副作用出现率为57%，安慰剂组为18%。该药期研究因疗效不理想已提前中止。16钙通道调节剂uElidopril（SL 82.0715），与NMDA受体复合物相关位点结合而起作
7、用。小样本安全性研究显示其副作用主要为Q-T间期延长和头晕。在欧洲有关该药的临床期研究因缺乏疗效而中止。另外，同类药物如GV150526A、ACEA1021、ACPC，动物实验均显示神经保护作用，目前正进行临床期研究。17突触前谷氨酸抑制剂u此类药物主要作用机制为抑制突触前谷氨酸合成及释放。BW619C89，能减少神经递质释放。给病人2mg/kg负荷剂量后再以1mg/kg/8h维持出现明显副作用，已中止进一步期研究。Propentofylline，是一种腺苷转运抑制剂。30例急性中风病人研究发现，应用propentofylline治疗临床功能改善，但该药会引起低血压和对心脏有负性肌力作用，已中
8、止研究。18突触前谷氨酸抑制剂 Fos-phenytoin，期研究证明其在发病后72小时内使用是安全的，最常见的副作用是一过性低血压、瘙痒和嗜睡，尤其在大剂量时。期研究正在计划之中。Lubeluzole，能阻止梗塞周边区细胞外谷氨酸浓度增高和抑制谷氨酸诱导的NO神经毒性。期研究表明使用lubeluzole（10mg/d）是安全的，治疗组死亡率可降低6%，BI评分也有改善。该药已完成19突触前谷氨酸抑制剂 临床期研究，结果不久将公诸于世。Lifarizine，是一种亲脂性碱性化合物，具有拮抗钠和钙通道双重特性。117例病人随机双盲研究发现，3个月内治疗组死亡率16%，安慰剂组24%。最近也中止了
9、对该药进一步研究。20其他离子通道阻滞剂uNBQX，-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）拮抗剂，实验显示它能减小梗塞体积，与t-PA有协同作用。其神经保护作用可能与降低脑温度有关。NBQX可引起一过性肾小管及间质炎症，因为毒性较大已中止研究。21其他离子通道阻滞剂uBuspirone、gepirone、ipsapirone、8-OH-DPAT和Bay 3702，均是5-HT激动剂。动物实验发现它们均能减小局灶脑缺血体积，其中Bay 3702正计划临床期研究。22其他离子通道阻滞剂uChlormethizoale，GABA受体激动剂。期研究显示，以75mg/kg的剂量治疗AIS
10、病人是安全的。期研究最近已完成。23其他离子通道阻滞剂uGangliosides(GM-1)，非NMDA兴奋性氨基酸拮抗剂。可能通过促进Na+-K+-ATP酶和腺苷酸环化酶的功能而起作用。目前有两个多中心研究对该药进行了评估，287例病人发病后48小时内连续口服GM-1（100mg/d）或安慰剂28天，84天评估时未见治疗组有更好疗效。792例病人发病后5小时内GM-1（200mg）或安慰剂静24其他离子通道阻滞剂 注，再以GM-1（100mg/d）或安慰剂连续治疗21天，GM-1并不能提高病人生存率，4个月后用加拿大神经病学量表评价，治疗组功能有改善趋势。该药也已中止研究。25自由基清除剂u
11、Tirilazad,是一种脂质过氧化抑制剂，副作用小，但已完成的期研究发现静脉使用tirilazad（6mg/kg/d3d）疗效不明显。BN80933是一种双重氧化抑制剂，可有效抑制NOS和脂质过氧化。此类自由基清除剂还有超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽酶、铁螯合物、维生素E等。26神经营养因子u神经营养因子（NTF）、神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、转化生长因子（TGF）等都对神经元起保护和营养作用。外源性神经营养因子类药物在细胞培养中效果明显，在动物实验和临床使用时效果不佳，可能与局部药物浓度及其他
12、因素有关。27白细胞粘附抑制剂u抗CD11b/18，一种抗粘附分子和IL-1拮抗剂，动物实验显示神经保护作用，临床研究未获有效结果。卒中6小时后注射人ICAM-1抗体的临床试验，未观察到明显效果。另一种抗粘附分子Enlimomab（一种鼠源性抗人ICAM抗体）已完成期研究，结果无效。28细胞膜稳定剂u动物实验和临床证实，胞二磷胆碱可恢复促进缺血时神经细胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢复Na+-K+-ATP酶活性。29雌激素u雌激素受体（ER）广泛分布于中枢神经系统中，雌激素及其受体对神经系统的分化、自身稳定具有重要的调节作用。临床研究表明，绝经前妇女
13、缺血性卒中的发病率及严重程度远低于相应年龄段的男性及绝经后妇女，认为上述现象与体内高循环雌激素水平有关。动物实验也证明使用外源性雌激素（17-E2）能明显缩小脑梗死体积。30凋亡抑制剂u研究表明，一些凋亡抑制剂如YVAD-FMK、zDEVD.FMK、zVAD.FMK、CrmA、凋亡抑制蛋白、Bcl-2家族均可抑制细胞凋亡，缩小梗死体积，改善脑水肿，延长治疗时间窗。神经生长因子的抗凋亡作用也已被确认。31 对临床验证负性结果的分析 诸多的神经保护剂在临床前及动物试验中确实显示了对抗脑缺血、阻止缺血瀑布、减少梗死灶的作用。但在临床验证中却不能收到同样的效果。分析原因可能有以下几方面：32 对临床验
14、证负性结果的分析u人与动物模型之不同：人类确实存在着缺血半暗带，但人类半暗带区域的侧支循环较少，是否不能在短时间内将药物转运到半暗带区域？这是药物研究中从未考虑过的问题，也是今后的研究中应注意的问题。u动物模型制备中多以MCAO为标准，而临床验证中卒中类型较多，相当多的患者并不是典型的大脑中动脉主干缺血。33 u患者的多样性：动物模型制备中，选取年龄、体重、性别一致动物，而患者年龄、体重、性别各异。病灶大小、病程长短各异。u患者并存疾患及导致病情恶化的原因多种多样，如同时合并的感染、糖尿病、心衰、肾衰以致多脏衰，血压过高、过低，体温过高等多种因素均可导致病情恶化，在临床验证中，这些导致病情恶化
15、的因素往往不能全面被考虑。u现存神经功能评估量表的缺陷：神经功能水平很大程度上取决于高级脑部功能的评定。目前所用的神经功能评估量表并不能完全反应高级神经功能状况，而神经保护剂的疗效是需要评定高级脑功能才能反应出来的。34小结u大多数神经保护剂动物实验显示良好的神经保护作用，临床研究时却发现疗效不明显或因副作用较大难以用于临床，目前较有前途的是cerestat、lubelozole、chlormethizoale和enlimomab。最近的研究发现，凋亡是引起半暗带神经元迟发性死亡的一个重要机制，未来通过基因治疗阻止凋亡发生发展将成为神经保护治疗方法之一。35小结u另外，目前的研究也证实神经保护
16、治疗和溶栓治疗联合应用能产生协同效果，即联合治疗疗效大于任一方法单独使用，及时的神经保护治疗可为溶栓治疗赢得治疗时间，亦能减少再灌注引起的并发症。因此，神经保护治疗和溶栓治疗联合应用以及不同作用机制的神经保护剂联合应用，是今后急性缺血性脑血管病治疗的一个方向。36小结u神经保护治疗的主要作用是延缓或减轻溶栓后的再灌注损伤，延长治疗时间窗，增强神经细胞对缺血的耐受性而非阻止神经细胞死亡。其有效的前提是缺血区存在再灌注或已建立适当的侧枝循环，如果供血动脉闭塞，神经保护剂就不能充分地进入病灶发挥作用。37急性脑梗死的欧洲治疗指南1 一般治疗（1）肺功能及气道的保护（2）心脏监护及血压管理（3）控制血糖（4）控制体温（5）维持水电解质平衡2 特殊治疗38急性脑梗死的欧洲治疗指南（1）溶栓治疗（2）血小板抑制剂（3）抗凝治疗（4）血液稀释（5）神经保护治疗3 预防及治疗并发症（1）吸入性肺炎39急性脑梗死的欧洲治疗指南（2）泌尿道感染（3）肺栓塞（4）癫痫发作4 治疗颅内压升高及脑水肿（1）内科治疗（2）低温治疗（3）外科治疗40
