1、肝脏损伤机制讲解：幻灯片制作：吴少伟肝脏损伤机制肝脏损伤机制肝对化学物的摄取和浓缩1线粒体损伤4胆汁淤积5肝血窦细胞活化6炎症和免疫反应7化学物代谢活化与解毒2破坏细胞骨架3肝对化学物的摄取和浓缩肝对化学物的摄取和浓缩v首过性效应v亲脂化学物易于扩散进入肝细胞v肝脏主动摄取和贮存的生理过程可使毒物在肝脏蓄积v肝脏对毒物的易感性较高化学物代谢活化与解毒化学物代谢活化与解毒v肝是外源化学物最主要的代谢器官肝是外源化学物最主要的代谢器官 举例：举例：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 四氯化碳四氯化碳v对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝细胞CYP2E1CYP3ANAPA1形成GSH耗竭“预激”肝细胞细胞死亡激活剂如维
2、生素A，内毒素枯否细胞活性枯否细胞信号（？）细胞因子对乙酰氨基酚代谢活化和肝毒性发生过程中的关键事件对乙酰氨基酚代谢活化和肝毒性发生过程中的关键事件影响影响CClCCl4 4肝损伤程度的因素肝损伤程度的因素保护作用因素包括保护作用因素包括vCYP450活性低的幼小动物活性低的幼小动物vCYP450抑制剂处理抑制剂处理v用小剂量同一毒物预处理降低肝用小剂量同一毒物预处理降低肝CYP450水平水平增加毒性的因素包括增加毒性的因素包括v缺氧缺氧v糖尿病糖尿病v膳食维生素膳食维生素E缺乏缺乏v其他化学物预处理（如乙醇、丙酮）其他化学物预处理（如乙醇、丙酮）代谢活化与解毒过程的影响因素代谢活化与解毒过程
3、的影响因素遗传因素遗传因素:代谢酶的基因代谢酶的基因多态性多态性后天因素后天因素:如药物或化学物如药物或化学物的的I I相酶诱导效相酶诱导效应和应和/或抗氧化或抗氧化剂耗竭效应剂耗竭效应代谢活化解毒过程肝损伤 破坏细胞骨架破坏细胞骨架微管蛋白激酶磷酸酶磷酸化微管蛋白 胆盐有机阴离子微囊藻素微管动蛋白微囊藻素磷酸化微管蛋白 小剂量大剂量分泌和输出减少磷酸化微管蛋白 微囊藻素微管蛋白细胞骨架肝细胞变形微囊藻素损害肝细胞结构和功能完整性的作用机制和事件微囊藻素损害肝细胞结构和功能完整性的作用机制和事件胆汁淤积胆汁淤积活性物质富集摄取障碍胆小管伸缩性下降转胞吞作用减低细胞连接泄漏分泌障碍六种致胆汁淤积
4、的潜在机制六种致胆汁淤积的潜在机制线粒体损伤线粒体损伤v代谢失衡和代谢失衡和/或氧化应激反应或氧化应激反应乙醛(大量蓄积)乙醇（酒精）线粒体线粒体乙醇脱氢酶活性氧细胞色素 氧化酶加合反应NAD解毒反应肝血窦细胞活化肝血窦细胞活化枯否细胞枯否细胞内皮细胞内皮细胞毒物毒物Ito细胞细胞 毒物诱发的肝细胞与血窦细胞之间的相互作用及其复杂的级联反应毒物诱发的肝细胞与血窦细胞之间的相互作用及其复杂的级联反应炎症和免疫反应炎症和免疫反应药物药物药物-蛋白质加合物药物-蛋白质加合物P450P450后期接触早期接触生物活化和加合物形成免疫系统抗体形成抗体与质膜蛋白质加合物结合引发抗体介导型细胞毒性细胞损伤和加合物释放药物-蛋白质加合物 作为免疫原（）（）反复暴露毒物产生药物蛋白质加合物，并导致免疫介导型肝损伤反复暴露毒物产生药物蛋白质加合物，并导致免疫介导型肝损伤
