1、利伐沙班Rocket-AF研究介绍uAF 是一种高发疾病16 抗凝剂与房颤风险因素(ATRIA)研究 美国的患病率估计在1左右1u在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7 u在中国，AF患病率在男性中为 1.4%，在女性中为 0.7%8，总共约800万人1.Go et al.JAMA 2001;2.Heeringa et al.Eur Heart J 2006;3.Frost et al.Int J Cardiol 2005;4.DeWilde et al.Heart 2006;5.Miyasaka et al.Circulation 2006;6.Zhou&Hou.J Epid
2、emiol 2008;7.Fuster et al.Circulation 2006,8:Chien et al Int J Cardiol 2008AF的患病率疾病风险率(与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4Wolf et al.1991房颤是卒中强烈的独立危险因素相对危险度下降 95%CIAFASAK ISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAll trials N=6与安慰剂相比，华法林使卒中相对危险下降62%10050050100华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂1.Hart et al.Ann Intern Med 1999.*对照组的患者允许使用
3、安慰剂62%(4872%)ESC 2010指南推荐u重大危险因素:既往脑卒中,TIA 或系统性栓塞史 年龄 75 岁u临床相关非危大风险因素:心衰或中重度LV收缩功能障碍(如 LV EF 75 岁)时间(小时)体重 70-80 kg (n=12)体重 50 kg (n=12)体重 120 kg (n=12)0204060801001201401601800246810 12 14 16 18 20 22 24利伐沙班血浆浓度(g/l)体重对利伐沙班PK/PD无显著影响u对药代动力学(PK)无相关影响 对AUC无影响 体重50 公斤的个体中，Cmax增加24%，但不认为具有临床相关性uPK和药效
4、学(PD)密切相关Data from Kubitza D,et al.J Clin Pharmacol.2007;47:218-226.健康人群中使用利伐沙班 10 mg 利伐沙班具有稳定的药代动力学u生物利用度高u半衰期 711小时u与常用的合并用药(非甾体类抗炎药、乙酰水杨酸、地高辛、阿托伐他汀)之间相互作用小u不建议与CYP3A4和P-gp的强效抑制剂全身用药时合用，包括吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)HIV蛋白酶抑制剂氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药u双通道消除:1/3 以原型从肾脏消除2/3 通过肝脏代谢成无活性的产物多次给药之后无明
5、显蓄积 无主要或活性的循环代谢物u无需监测凝血功能，调整剂量Kubitza et al.,Eur J Clin Pharmacol 2005;Clin Pharmacol Ther 2005;Blood 2006;Weinz et al.,ISSX 2004利伐沙班在特殊人群中的使用u肾功能不全患者：轻度肾功能不全(肌酐清除率5080mL/min)的患者无需剂量调整 中重度肾功能不全(肌酐清除率1549mL/min)的患者需谨慎用药 肾功能衰竭的患者(肌酐清除率15mL/min)不推荐使用利伐沙班u肝功能不全患者：轻度肝损伤(ChildPugh A)的肝硬化患者无需剂量调整 利伐沙班禁用于中重
6、度肝损伤(ChildPugh B&C)的肝硬化患者 利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者利伐沙班药物过量的处理方法u如果发生利伐沙班用药过量，可考虑使用活性炭来减少吸收u如果发生出血，对出血的处理采取以下步骤：推迟下次利伐沙班的给药时间或适时终止治疗。利伐沙班的平均终末半衰期为711小时 适当的对症治疗，例如:机械性地压迫、外科手术、补液 血液动力学的支持，输注血制品或成分输血 如上述措施无法控制危及生命的出血，可以考虑给予凝血酶原复合物(PCC)或重组因子a。但此建议尚缺乏大规模临床数据支持 Rocket AF研究入选病例45 个国家,1178 家中心,14,264例患者加
7、拿大:750美国:1,932墨西哥:168芬兰:16立陶宛:245丹麦:123匈牙利:237荷兰:161乌克兰:1,011保加利亚:678瑞典:28挪威:49罗马尼亚:783U.K.:159比利时:96瑞士:7法国:71西班牙:250德国:530奥地利:32意大利:139希腊:29土耳其:101以色列:189波兰:528捷克:598巴拿马:0智利:287秘鲁:84哥伦比亚:268巴西:483委内瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄罗斯:1,292中国:496印度:269韩国:204台湾:159香港:73泰国:87菲律宾:368马来西亚:51新加坡:44A澳大利亚:242新西兰:116研究背景
8、u全球范围内每年约有1500 万人罹患卒中，15%20%的卒中归因于房颤。房颤可使卒中风险增加5 倍，且房颤患者发生卒中的致死、致残率更高u预防房颤患者发生卒中的最重要的方法是抗凝治疗，而目前临床上可以长期使用的口服抗凝药物只有华法林一种u华法林存在诸多问题：治疗窗窄，疗效不可预测，需要监测，出血发生率高，与许多药物、食物之间存在相互作用；严重阻碍了其在临床上的应用u需要有疗效和安全性都明确的新型口服抗凝药物u研究目的 比较利伐沙班与剂量调整良好的华法林相比，用于房颤患者预防卒中发生的疗效和安全性u研究方法 随机双盲，双模拟试验 利伐沙班组：20 mg，OD，肌酐清除率30-49 ml/min
9、者15mg 华法林组：INR 目标值 2.5(2.0-3.0)u随访周期 依据标准治疗指南，每月进行监测研究设计u主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经性全身栓塞的发生率u主要安全性终点:大出血或临床相关非大出血事件 大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降2 g/dl，或 输入压缩红细胞或全血2个单位，或 关键器官出血：颅内出血，脊柱内出血，眼内出血，心包内出血，关节腔内出血，筋膜间隙综合征的肌内出血，腹膜后出血，或 死亡u次要疗效终点 全因死亡率 心血管死亡率 心梗发生率研究终点入选标准u年龄18岁u持续性房颤或有2次以上阵发性房颤记录(其中1次需在入组前30天内发生，有心电图记录)u有
10、卒中危险因素 脑卒中,TIA 或系统性栓塞病史 或 最少2项以下危险因素 CHF 高血压 年龄75 岁 糖尿病受试者流程7,1337,131意向性治疗(ITT)分析人群所有患者随机分组 N=142647,0467,008符合方案分析人群对方案无重大违背的 ITT人群 N=14,0547,1257,111安全性分析人群所有接受过至少一次研究药物治疗的ITT 患者N=14,236利伐沙班组华法林组由于有违Good Clinical Practice，疗效分析未包括第042012研究中心的数据；主要疗效终点评估：ITT n=14,171;安全性分析人群的安全性报告包括了该中心的数据-8-20-79-
11、103临床观察期 描述治疗期首次用药至末次用药2天内的所有事件中心结束通知从随机分组到中心结束通知期间发生的所有事件(中心结束通知：即预期达到预设的事件发生数的时间点，该中心被通知安排临床试验结束相关事宜)包括中心结束通知之前治疗期内及治疗期外发生的所有事件临床观察期预先设定的监测程序 SAP治疗期间治疗期内及治疗期外 主要终点脑卒中及栓塞主要终点脑卒中及栓塞脑卒中,栓塞及 血管性死亡脑卒中,栓塞,MI,血管性死亡全因死亡全因死亡符合方案分析人群安全性分析人群ITT终点观察期人群注:治疗期是指首次服用双盲药物至末次使用双盲药物后2天内这段时间非劣效性优效性研究情况利伐沙班组华法林组ITT,n失
12、去随访,n提前中断,n(%)撤回知情同意书,n平均(25th,75th)治疗时间(天)平均(25th,75th)随访时间(天)7131181693(23.9%)626589(396,805)706(522,884)7133181589(22.4%)620593(404,810)708(518,886)利伐沙班组(N=7081)华法林组(N=7090)年龄(岁)73(65,78)73(65,78)女性(%)4040种族(%)白人 黑人 亚洲人8311383113地区(%)北美 拉丁美洲 亚太地区 中欧国家 西欧国家19131538151913153815肌酐清除率(ml/分钟)(%)30-802
13、14732214831数值均为均数(IQR)基于意向性治疗人群 人口统计学的基线特征利伐沙班组(N=7081)华法林组(N=7090)CHADS2 评分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往用过 VKA (%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血压(%)9091糖尿病(%)4039既往有脑卒中/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718基于意向性治疗人群ITT人口统计学基线特征32ROCKET AF 主要疗效终点ITT 利伐沙班华法林累积的事件发生率累积的事件发生率(%)0123456自随机分组以来的天数自随机分
14、组以来的天数1204802403606008407200ITT人群HR=0.88(0.75,1.03)p0.001(非劣效性)p=0.12(优效性)处处于于风险风险的受的受试试者数者数利伐沙班 7,0816,8796,6836,4705,2644,1052,9511,785华法林 7,0906,8716,6566,4405,2254,0872,9441,783卒中或全身性栓塞Patel MR et al,2011.33ROCKET AF 完成治疗和停止治疗的主要终点自随机分组以来的天数自随机分组以来的天数840处于风险的受试者数处于风险的受试者数利伐沙班7,081 6,3095,8745,54
15、3 4,394 3,354 2,372 1,3922,0881,270986775543364211101华法林.7,0906,3975,9765,602 4,432 3,401 2,408 1,4071,9621,19388068147032619696ITT人群;完成治疗和停止治疗 ITT人群:事后分析在盲态治疗期间的事件在盲态治疗期间的事件(完成治疗完成治疗)利伐沙班华法林累积事件发生率累积事件发生率(%)01234567012048024036060072089108Cumulative event rate(%)0123456701204802403606007208409自停止治疗
16、以来的天数自停止治疗以来的天数10从前用华法林治疗从前用利伐沙班治疗提前终止后的事件提前终止后的事件(停止治疗停止治疗)HR=0.79(0.660.96)p=0.02(优效性)Patel MR et al,2011.HR=1.10(0.791.52)p=0.58(优效性)ROCKET AF 主要疗效终点利伐沙班组n/N(每年%)华法林组 n/N(每年%)危害比(95%CI)p-值非劣效性优效性符合方案人群，完成治疗者188/6,958(1.7)241/7,004(2.2)0.79(0.66,0.96)0.001安全性人群，完成治疗者189/7,061(1.7)243/7,082(2.2)0.7
17、9(0.65,0.95)0.02ITT269/7,081(2.1)306/7,090(2.4)0.88(0.75,1.03)0.0010.12 ITT完成治疗188(1.7)240(2.2)0.79(0.66,0.96)0.02 ITT停止治疗81(4.7)66(4.3)1.10(0.79,1.52)0.58主要有效性终点:卒中或全身性栓塞完成治疗和停止治疗的ITT：事后分析Patel MR et al,2011.关键的次要疗效终点利伐沙班组事件发生率(%)华法林组事件发生率(%)HR(95%CI)P-value血管性死亡,脑卒中,栓塞3.113.630.86(0.74,0.99)0.034脑
18、卒中类型 出血性 缺血性 未知0.261.340.060.441.420.100.59(0.37,0.93)0.94(0.75,1.17)0.65(0.25,1.67)0.0240.5810.366非CNS栓塞0.040.190.23(0.09,0.61)0.003心梗0.911.120.81(0.63,1.06)0.121全因死亡 血管相关 非血管相关 未知原因1.871.530.190.152.211.710.300.200.85(0.70,1.02)0.89(0.73,1.10)0.63(0.36,1.08)0.75(0.40,1.41)0.0730.2890.0940.370事件发生率
19、为每100患者每年基于治疗人群的安全性在治疗范围的时间(TTR)INR数据INR 范围华法林中位数(25th,75th)1.52.7(0.0 9.0)1.5 to 1.87.9(3.5 14.0)1.8 to 3.0 to 3.24.0(1.9 6.5)3.2 to 5.07.9(3.3 13.8)5.00.0(0.0 0.5)基于 Rosendaal 分析方法，包括所有INR数值 基于安全性分析人群 主要安全性终点利伐沙班组华法林组事件发生率事件发生率 HR(95%CI)P-值大出血及临床相关非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442 大出血事件 3.603.4
20、51.04(0.90,1.20)0.576 临床相关非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345事件发生率为每100病例年基于治疗人群的安全性利伐沙班组华法林组事件发生率 或N(率)事件发生率 或 N(率)HR(95%CI)P-值大出血事件 血红蛋白下降2 g/dL 输血(2 单位)重要器官出血 出血导致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440
21、.0070.003颅内出血 55(0.49)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.019 脑实质37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060 脑室内2(0.02)4(0.04)硬膜下14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051 蛛网膜下腔4(0.04)1(0.01)事件发生率为每100病例每年基于治疗人群的安全性主要安全性终点不良事件及肝酶监测数据数值为 N(%)基于安全性分析人群利伐沙班组(%)N=7111华法林组(%)N=7125所有不良事件所有严重不良事件导致研究药物中断的不良事件82.437.315.782.238.2
22、15.2鼻衄外周水肿眩晕鼻咽炎心衰支气管炎呼吸困难腹泻10.16.16.15.95.65.65.35.38.66.26.36.45.95.95.55.6ALT 升高 3 x ULN 5 x ULN 3 x ULN 及 T Bili 2 x ULN2.91.00.42.91.00.5总结u疗效:在预防脑卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的疗效不劣于华法林 凡是服用研究药物的患者中，利伐沙班的疗效都优于华法林u安全性:两组出血和不良事件发生率相近 利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血更少u结论:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治疗期间疗效更好，且出血情况有所改善，已被证实可作为华法林替代药物试验
23、适应证试验设计给药方案Phase III骨科大手术后VTE预防(获批的第一个适应证)12,500患者全髋或全膝置换Vs 标准治疗(依诺肝素)10 mg od,5 周(全髋置换)或1014 天(全膝置换)Phase III房颤患者脑卒中预防(2010年AHA发表)14,000 患者非劣效性研究 vs 标准治疗(华法林)20 mg od,1224 月Phase III急性VTE治疗及二级预防(2009年12月/2010年8月发表)7,500 患者Vs 标准治疗20 mg od(维持剂量),12个月或更长时间Phase III急性冠脉综合征(ACS)二级预防(2011年AHA发表)16,000 患者在标准治疗的基础上加用2.5&5 mg,bid广泛的临床研究证实利伐沙班卓越的抗凝作用 感谢各位老师的参与
