1、肿瘤抗原肿瘤抗原机体抗肿瘤的免疫机制机体抗肿瘤的免疫机制肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗 Model of sequential genetic alterations leading to metastatic colon cancer.Each of the stages indicated at the bottom is morphologically distinct,allowing researchers to determine the sequence of genetic alterations.多次打击模型多次打击模型(Multihit M
2、odel)一、肿瘤特异性抗原一、肿瘤特异性抗原二、肿瘤二、肿瘤相关性抗原相关性抗原肿瘤抗原肿瘤抗原(Tumor Antigens)1.1.化学化学和物理致癌因素诱发的肿瘤抗原和物理致癌因素诱发的肿瘤抗原2.2.病毒病毒诱发的肿瘤抗原诱发的肿瘤抗原 3.3.癌基因癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原 4.4.正常正常静止基因表达的肿瘤抗原静止基因表达的肿瘤抗原 一、肿瘤特异性抗原一、肿瘤特异性抗原 Mice were induced to produce tumors by the injection of a chemical carcinogen(methyl-
3、cholanthrene).Tumor cells from these mice were then injected subcutaneously into genetically identical mice.Later,the growing tumor were removed surgically.Mice challenged with the same tumor were able to reject it,but those challenged with a different tumor(induced with the same carcinogen)were not
4、.The ability to reject the tumor could be transferred with lymphoid cells.化学和物理化学和物理(理化理化)致癌因素诱发的肿瘤抗原致癌因素诱发的肿瘤抗原 Experimental induction of immunity against tumor cells induced by polyoma virus(PV)病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原 在不同致癌因素和特定条件下，原癌基因可被异常激活，抑癌基在不同致癌因素和特定条件下，原癌基因可被异
5、常激活，抑癌基因发生突变，导致正常细胞癌变，并能检测到异常表达产物或相应的因发生突变，导致正常细胞癌变，并能检测到异常表达产物或相应的编码蛋白。这类蛋白在胞内经处理分解为不同小肽，通过编码蛋白。这类蛋白在胞内经处理分解为不同小肽，通过MHC I类分类分子递呈可作为肿瘤特异性抗原肽被子递呈可作为肿瘤特异性抗原肽被T细胞所识别，激活细胞所识别，激活CTL反应。反应。Wild-type p53 is required to restrain cell growth.Its activity may be lost by deletion of both wild-type alleles or by
6、 a dominant mutation in one allele.突变的抑癌基突变的抑癌基因编码蛋白因编码蛋白 Activation of a growth factor receptor involves ligand binding,dimerization,and autophosphorylation,A truncated oncogenic receptor that lacks the ligand-binding region is constitutively active because it is not repressed by the N-terminal dom
7、ain.癌基因癌基因异常异常激活激活蛋白蛋白Pathways that rely on Ras could function by controlling either GNRF or GAP.Oncogenic Ras mutants are refractory to control,because Ras remains in the active form.Translocations between chromosome 22 and chromosome 9 generate Philadephia chromosomes that synthesize bcl-abl fusio
8、n transcripts that are responsible for two types of leukemia.机体中某些染色机体中某些染色体易位形成新的癌基体易位形成新的癌基因，所编码蛋白由于因，所编码蛋白由于融合点上出现新的氨融合点上出现新的氨基酸顺序和形成新的基酸顺序和形成新的空间构象，仅在恶性空间构象，仅在恶性细胞中表达，并与细细胞中表达，并与细胞的恶性转化密切相胞的恶性转化密切相关关,是是T T细胞识别的细胞识别的特异性肿瘤抗原特异性肿瘤抗原。染色体易位产染色体易位产生的融合蛋白生的融合蛋白Alteration Function of protein Tumor typeP
9、oint mutationERB B2 Growth factor receptor Breast carcinomaFMS CSF-1 receptor AML,myelodysplasiaRas GTP-binding protein Carcinomas and othersp53 Tumor suppressor cell cycle control Many including bladder,colon,lungRB1 Tumor suppressor cell cycle control Retinoblastoma,osteosarcoma Pancreatic carcino
10、maChromosomal translocationBCR-ABL Tyrosine kinase CML,ALLEZA-PRL Transcription factor Pre-B cell ALL H4-RET Growth factor receptor/tyrosine kinase Thyroid carcinomaTPR-MET Growth factor receptor/tyrosine kinase Gastric carcinoma LMYC-RLF Transcription factor Small cell lung carcinomaNPM/ALK Tyrosin
11、e kinase LymphomaDeletion mutations ERB-B Growth factor receptor GlimasGenetic alterations in human tumors producing new protein sequences正常正常静止基因表达的肿瘤抗原静止基因表达的肿瘤抗原 肿瘤肿瘤细胞中某些被细胞中某些被T细胞所识别的抗原往往由正常状态下细胞所识别的抗原往往由正常状态下的的静止静止基因基因(silent genes)所所表达，除人的正常睾丸细胞外，这表达，除人的正常睾丸细胞外，这些基因一般只在恶性细胞中被激活而呈些基因一般只在恶性细胞中被
12、激活而呈异常高表达异常高表达,又被称为又被称为C-T抗原抗原(cancer-testis antigen)；其中；其中,已知已知MAGE家族至少有家族至少有14个个成员成员(MAGE-1MAGE-14)，它们它们之间具有之间具有高度同源性高度同源性(8090)；MAGE家族家族成员成员表达特征表达特征：在：在不同肿瘤中有不不同肿瘤中有不同程度的表达，多个成员也可在同一肿瘤中表达。同一肿瘤同程度的表达，多个成员也可在同一肿瘤中表达。同一肿瘤中可测出多种静止基因的表达。中可测出多种静止基因的表达。这这类基因的编码蛋白经胞质溶胶途径处理成小肽，通过类基因的编码蛋白经胞质溶胶途径处理成小肽，通过MHC
13、 I类分子递呈于肿瘤细胞表面，被类分子递呈于肿瘤细胞表面，被CD8+T细胞所识别。细胞所识别。Tumour antigens recognized by T lymphocytes:at the core of cancer immunotherapy.NATURE REVIEWS|CANCER VOLUME 14|FEBRUARY 2014 Immunogenicity of NY-ESO-1,MAGE-A1,MAGE-A3,and SSX-2CT antigen mRNA Expression frequency Frequency of serum T-cell epitopes ant
14、ibody in cancer patients CD8 CD4NY-ESO-1 34%Melanoma 9%Melanoma A2 DR4 25%Ovarian Cancer 12%Ovarian Cancer A31 16%Lung Cancer 4%Lung Cancer Cw3 24%Breast Cancer 8%Breast Cancer Cw6MAGE-A1 16%Melanoma 1%Melanoma A1 B35 Cw2 DR13 28%Ovarian Cancer 3%Ovarian Cancer A3 B7 Cw3 DR15 49%Lung Cancer 4%Lung C
15、ancer A24 B53 Cw16 18%Breast Cancer 0 Breast Cancer A28MAGE-A3 36%Melanoma 2%Melanoma A1 B35 DR4 17%Ovarian Cancer 0 Ovarian Cancer A2 B37 DR7 47%Lung Cancer 0 Lung Cancer A2 B40 DR11 11%Breast Cancer 0 Breast Cancer A24 B44 DR13 A24 B52SSX-2 35%Melanoma 1%Melanoma A2 Unknown 0 Ovarian Cancer 0 Ovar
16、ian Cancer 17%Lung Cancer 0 Lung Cancer 7%Breast Cancer 0 Breast CancerImmunological Reviews 2002;Vol 188:2232mRNAMAGE-1蛋白309氨基酸HLA-Cw16HLA-A1161 169 EADPTGHSY SAYGEPRKL 开放阅读框 230 238MAGE-1基因X染色体q28区 外显子3 外显子2 外显子1MAGE-1.Cw16肽段 MAGE1基因定位于X染色体q28区，mRNA转录表达的MAGE-1蛋白为309氨基酸，由HLA-A1和HLA-Cw16提呈的抗原肽位于1611
17、69和230238区域氨基酸序列。MAGE-1MAGE-1基因、编码蛋白和抗原肽基因、编码蛋白和抗原肽 肿瘤肿瘤相关性抗原相关性抗原1.1.胚胎胚胎性抗原性抗原2.2.分化抗原分化抗原3.3.癌基因癌基因高表达的抗原高表达的抗原 4.4.异常异常表达的糖脂表达的糖脂/糖蛋白抗原糖蛋白抗原 Elevation of AFP and CEA in serum of patients with various diseases 胚胎性抗原胚胎性抗原 细胞发生恶性转化时，胚胎细胞发生恶性转化时，胚胎抗原编码基因可被激活呈异常表抗原编码基因可被激活呈异常表达，出现在细胞质、膜表面或分达，出现在细胞质、膜
18、表面或分泌在血流中，其蛋白含量与细胞泌在血流中，其蛋白含量与细胞的恶性程度往往呈正相关。的恶性程度往往呈正相关。此类抗原一般难以激发机体此类抗原一般难以激发机体产生抗体，但发现某些抗原可经产生抗体，但发现某些抗原可经胞质溶胶途径处理成抗原肽由胞质溶胶途径处理成抗原肽由MHC I类分子递呈于细胞膜表面，类分子递呈于细胞膜表面，被被T细胞识别。细胞识别。分化抗原分化抗原 分化抗原是细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不分化抗原是细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不同来源、不同分化阶段的细胞可表达不同的分化抗原。这同来源、不同分化阶段的细胞可表达不同的分化抗原。这些抗原在多种黑色素瘤细胞呈异常高表达、
19、结构高度同源，些抗原在多种黑色素瘤细胞呈异常高表达、结构高度同源，即很少显示个体差异。异常表达的分化抗原可经胞内途径即很少显示个体差异。异常表达的分化抗原可经胞内途径处理成为抗原肽，通过处理成为抗原肽，通过MHCIMHCI或或IIII类分子递呈于细胞表面，类分子递呈于细胞表面，被被CD8CD8+或或CD4CD4+T T细胞所识别。细胞所识别。某些肿瘤细胞癌基因表达产物未发现突变特征仅有表某些肿瘤细胞癌基因表达产物未发现突变特征仅有表达量的差别。这些过度表达蛋白中某些肽经达量的差别。这些过度表达蛋白中某些肽经MHCI类分子递类分子递呈于细胞表面可被机体呈于细胞表面可被机体CD8+T细胞所识别，同
20、时在某些患者细胞所识别，同时在某些患者体内可测出相应的抗体。体内可测出相应的抗体。癌基因高表达的抗原癌基因高表达的抗原黑色素瘤特异性黑色素瘤特异性CTLCTL识别的黑色素细胞分化抗原肽识别的黑色素细胞分化抗原肽分化抗原分化抗原抗原肽结构抗原肽结构肽位置肽位置递呈分子递呈分子酪氨酸酶酪氨酸酶MLLAVLYCL1-9HLA-A2 YMNGTMSQV369-377HLA-A2 AFLPWHRLF(L)HLA-A24 SEIWRDIDF192-200HLA-B44Pmel 17/gp100KTWGQYWQV154-162HLA-A2 ITDQVQGSV209-217HLA-A2 YLEPGPVTA28
21、0-288HLA-A2 LLGDTATLRL457-466HLA-A2 VLYRYGSFSV476-485HLA-A2Melan-AMART-1(E)AAGIGILTV26(7)-35HLA-A2 ILTVILGVL32-40HLA-A2gp75TRP1HLA-A31Overexpression of oncogene-encoded proteins in human tumorsProtein Normal function Tumor known to express high levels of the proteinCyclin D1 Regulator of the G1-S Br
22、east cancer(approx.20%),Colon cancer(20%)transition via dependent kinase Thyroid cancer,Liver cancer(11-13%)Cyclin E Regulator of the G1-S transition Breast cancer(90%)via bind to cyclin-dependent kinaseMdm2 Nuclear phosphoprotein.Sarcomas(30-36%),Leukaemia(between 42-73%)Inhibits the function of p5
23、3 breast cancer cell line,Gliomas(10-15%)by interaction with the proteinReceptor tyrosine kinasesEGF receptor Receptor for the epidermal Breast cancer(30-40%),Lung cancer(80%),Gliomas,growth factor Bladder cancer(70%),Renal cancer(73%),Head and neck cancer(50%)or more,dependent on type)Erb B2 Recept
24、or belonging to the same Breast cancer(26%),Ovarian cancer(20-30%),Stomach(Her-2/neu)family as the EGFR receptor.Cancer(4%)Non-small-cell lung cancer(up to 30%).Ligand not clearly identified.Nuclear oncogenesC-myc Transcription factor Breast cancer(6-57%),Small-cell lung(20-30%),Cervical cancer(30%)
25、,Testicular cancer,Colon cancer and Head and neck cancer.Proteins involved in the regulation of apoptosisBcl-2 inhibits apoptosis Non-Hodgkins lymphoma(40-80%)WT p53 Tumor suppressor protein,Gliomas(astrocytomas)(60-80%)transcription factor can induce Head and neck cancer(34%),Sarcoma(17%),apoptosis
26、 in response to DNA damage.Acute myeloid leukaemia(69%)异常表达的糖脂异常表达的糖脂/糖蛋白抗原糖蛋白抗原 某些肿瘤细胞可出现膜结构改变，表达过量或结构异常的糖脂和糖蛋白，其中包括神经节苷脂、血型抗原和粘蛋白等。表面结构改变和异常有助于肿瘤的侵袭和转移。这类异常的糖脂和糖蛋白可诱发B细胞产生抗体和激发CTL反应。应用相应单抗检测其含量，可为肿瘤的诊断和预后判断提供参考。B细胞细胞CD4+T细胞CD8+T细胞MHC I类分子MHC II类分子Th1细胞因子T细胞抗原特异T前体细胞 NKLAK活化M直接裂解Th2细胞因子B细胞肿瘤细胞ADCCC
27、DC激活补体分子肿瘤细胞克隆增殖APCTCRpMHCTCRpMHC激活的CD8+CTL降解成8-10寡肽降解成14-25寡肽CD4+T肿瘤细胞肿瘤细胞 CD8+T肿瘤抗原肿瘤抗原诱导凋亡机体抗肿瘤的免疫机制机体抗肿瘤的免疫机制Mechanism of Immune Response to Tumor一、体液免疫抗肿瘤作用一、体液免疫抗肿瘤作用二、细胞免疫抗肿瘤作用二、细胞免疫抗肿瘤作用免疫系统识别肿瘤免疫系统识别肿瘤细胞表达抗原产生细胞表达抗原产生免疫应答，激活效免疫应答，激活效应细胞和释放一系应细胞和释放一系列效应分子，攻击列效应分子，攻击和清除肿瘤细胞。和清除肿瘤细胞。一、体液免疫抗肿瘤作
28、用一、体液免疫抗肿瘤作用Tumor二、细胞免疫抗肿瘤作用二、细胞免疫抗肿瘤作用1.T1.T细胞细胞CD4CD4+T T细胞与细胞与CD8CD8+T T细胞细胞3.NK3.NK细胞细胞4.4.巨噬细胞巨噬细胞CD4CD4+T T细胞细胞TumorCathepsins(blue)LFA-1(green)Talin(red)CD8CD8+T T细胞细胞 杀伤肿瘤细胞过程分杀伤肿瘤细胞过程分为效靶细胞结合，攻击杀为效靶细胞结合，攻击杀伤和靶细胞裂解。显示对伤和靶细胞裂解。显示对肿瘤细胞效应功能具有高肿瘤细胞效应功能具有高度的度的特异性特异性和和有效性有效性。NKNK细胞细胞特点特点 NKNK细胞是一类
29、对多种靶细胞自发性细胞毒活性的淋巴细胞谱系细胞是一类对多种靶细胞自发性细胞毒活性的淋巴细胞谱系的特殊亚群，不表达的特殊亚群，不表达T T、B B细胞特有表面标志物细胞特有表面标志物(TCR(TCR、BCRBCR、CD4CD4和和CD8CD8等等)，人类人类NKNK细胞表达细胞表达CD16CD16和和CD56CD56等分化抗原，占外周淋巴细胞的等分化抗原，占外周淋巴细胞的10-15%10-15%。杀伤靶细胞的机制杀伤靶细胞的机制 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 受体受体介导杀伤作用介导杀伤作用受体介导受体介导杀伤作用杀伤作用（MHC I类分子）KIR和/或CD94/
30、NKG2活化受体活化受体配体正常细胞NK细胞MHCI类分子肿瘤细胞NK细胞杀伤受体介导的受体介导的NKNK细胞激活及其对肿瘤细胞的杀伤机制细胞激活及其对肿瘤细胞的杀伤机制 MHC I类分子是KIR配体，相互作用产生抑制性信号，可抑制NK细胞激活。当肿瘤细胞I类分子表达下降或缺陷，缺乏炎症信号，抑制NK细胞激活，发挥杀伤效应。抗体依赖的细胞介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用的细胞毒作用(ADCC)(ADCC)巨噬细胞巨噬细胞 巨噬细胞参与非特异性免疫巨噬细胞参与非特异性免疫和特异性免疫，杀伤肿瘤细胞机和特异性免疫，杀伤肿瘤细胞机制主要为：吞噬和杀伤作用；制主要为：吞噬和杀伤作用；介导炎症反应；释
31、放细胞因介导炎症反应；释放细胞因子参与免疫调节；加工递呈抗子参与免疫调节；加工递呈抗原、启动免疫应答；参与原、启动免疫应答；参与ADCCADCC释放效应分子杀伤靶细胞。释放效应分子杀伤靶细胞。一、肿瘤细胞免疫原性低下一、肿瘤细胞免疫原性低下二、免疫增强二、免疫增强三、效应细胞的功能异常三、效应细胞的功能异常四、肿瘤微环境中的免疫抑制四、肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和细胞和相关分子相关分子肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制Mechanism of Tumor Evasion of the Immune System一、肿瘤一、肿瘤细胞免疫原性低下细胞免疫原性低下1 1.抗原表达不稳定性抗原表达不
32、稳定性2.MHC 2.MHC I I类分子表达异常类分子表达异常3 3.肿瘤细胞抗原加工处理缺陷肿瘤细胞抗原加工处理缺陷4 4.缺乏共刺激信号缺乏共刺激信号Low immunogenicity and antigenic modulation遗传不稳定性和抗原表达异质性遗传不稳定性和抗原表达异质性抗原调变抗原调变 抗原表达不稳定性抗原表达不稳定性Nature Rev.Cancer Vol.15,473-483(2015)MHC IMHC I类分子表达异常类分子表达异常肿瘤肿瘤细胞表面细胞表面MHCMHC类分子表达下降或类分子表达下降或丢失丢失 2 2微球蛋白表达微球蛋白表达异常异常A1A33B
33、8B44Cw3Cw4ABCw3A1B8CCw3A1A3Cw4Cw3 B8Cw4B44DCw3A1Cw4B8E肿瘤细胞异常的肿瘤细胞异常的HLAHLA表型表型A.正常细胞HLA I类分子表型(举例)。肿瘤细胞异常HLA I类分子表型：B.全部丢失，包括HLA-A、B、C；C.HLA一条单元型丢失，即HLA-A、B、三位点均丢失一半等位基因；D.某一位点丢失(此处为HLA-B或A位点);E.某一等位基因丢失(此处为HLA-B44)。参见表参见表18-5CD8+CTL内源性抗原蛋白酶体TAPER抑制蛋白酶体活性：EBV，人CMV阻断MHC合成和ER潴留：腺病毒，人CMV阻断TAP转运：HSV从ER中
34、移除MHC I类分子：CMVMHC I类相关抗原加工提呈途径病毒I类样分子干扰CTL的识别：小鼠CMV抗原肽pMHC 某些病毒在肿瘤细胞内可抑制蛋白酶体活性，阻断TAP转运，干扰MHC分子合成及其与抗原肽的结合等，从而影响MHC分子-抗原肽复合物在肿瘤细胞膜上的表达和CD8 CTL对肿瘤细胞的识别。肿瘤细胞抗原加工处理途径的缺陷肿瘤细胞抗原加工处理途径的缺陷多种病毒干扰肿瘤细胞抗原加工处理途径多种病毒干扰肿瘤细胞抗原加工处理途径参见表参见表18-6缺乏共刺激信号缺乏共刺激信号CD8 T细胞细胞肿瘤细胞肿瘤细胞CD28TCRMHCI类分子抗原肽CD28B7TCR MHC I类分子 抗原肽T T细
35、胞增殖细胞增殖细胞毒效应细胞毒效应ABB7 cDNACTL杀伤协同刺激信号（协同刺激信号（B7B7分子）与分子）与T T细胞增殖、活化细胞增殖、活化（A）肿瘤细胞缺乏B7分子，不能有效激活T细胞；（B）转染B7基因的肿瘤细胞表达B7分子后可激活CTL显示对肿瘤细胞的细胞毒活性。二、免疫二、免疫增强增强 在实验中发现，在实验中发现，给荷瘤动物输入抗肿瘤免疫血清可促给荷瘤动物输入抗肿瘤免疫血清可促进肿瘤细胞的生长，称之为免疫增强。进肿瘤细胞的生长，称之为免疫增强。（削弱机体的抗肿（削弱机体的抗肿瘤能力，从而有利于肿瘤细胞逃避效应细胞的识别和攻瘤能力，从而有利于肿瘤细胞逃避效应细胞的识别和攻击）。现
36、认为，免疫增强是由于血清中存在击）。现认为，免疫增强是由于血清中存在封闭因子封闭因子(blocking factor)(blocking factor)，后者遮盖了肿瘤细胞表面的抗原决，后者遮盖了肿瘤细胞表面的抗原决定簇。肿瘤的免疫增强不仅与封闭因子有关，也可能涉及定簇。肿瘤的免疫增强不仅与封闭因子有关，也可能涉及某些淋巴细胞。在过继性免疫治疗中发现，某些致敏淋巴某些淋巴细胞。在过继性免疫治疗中发现，某些致敏淋巴细胞过继性注入带瘤宿主，对肿瘤细胞出现刺激而非抑制细胞过继性注入带瘤宿主，对肿瘤细胞出现刺激而非抑制其生长。这些淋巴细胞有可能属于抑制性细胞。其生长。这些淋巴细胞有可能属于抑制性细胞。
37、三、效应细胞的功能异常三、效应细胞的功能异常1.T1.T细胞信号转导途径缺陷细胞信号转导途径缺陷2.2.细胞因子产生异常引起细胞因子产生异常引起Th1/Th2Th1/Th2细胞漂移细胞漂移Abnormal and deficient of TCR-mediated signal transductionT T细胞信号转导途径缺陷细胞信号转导途径缺陷参见表参见表18-7Two subsets of CD4+T cells each regulation by producing cytokines细胞因子产生异常引起细胞因子产生异常引起Th1/Th2Th1/Th2细胞漂移细胞漂移1.1.髓髓样抑
38、制性细胞样抑制性细胞2.2.M2M2巨噬巨噬细胞细胞3.3.调节调节性性T T细胞细胞4.4.肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子5.5.肿瘤肿瘤微环境中存在多种微环境中存在多种蛋白酶蛋白酶和相关分子和相关分子四、肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和相关分子四、肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和相关分子VEGF,GM-CSF,肿瘤细胞肿瘤肿瘤微环境微环境DC成熟T细胞IL-10IL-12下降NK细胞精氨酸酶ROS 髓髓样样抑制细胞抑制细胞在肿瘤微环境中VEGF等因子诱导作用下，髓样抑制细胞（MSC）通过分泌精氨酸酶、ROS和IL-10，下调效应T细胞的杀伤活性,抑制DC细胞成熟。IL-10也可抑
39、制巨噬细胞分泌IL-12，从而降低NK细胞的活性。髓样抑制细胞发挥免疫抑制作用的可能机制髓样抑制细胞发挥免疫抑制作用的可能机制髓样抑制性细胞髓样抑制性细胞巨噬细胞巨噬细胞TGF-,IL-6,PGE2,COX-2 M2M2巨噬巨噬细胞细胞肿瘤抗原肿瘤细胞PGE2CCL22H铁蛋白肿瘤浸润巨噬细胞Treg耐受型DC效应性T细胞CCR4CCR4CCR7CCR7CD45RA未致敏Treg记忆性Treg诱导诱导耐受耐受诱导诱导Treg扩增扩增吸引吸引Treg肿瘤细胞以及肿瘤浸润的巨噬细胞分泌CCL22及H铁蛋白，招募初始的CCR4+Treg细胞在肿瘤部位积聚，Treg细胞与耐受性DC细胞相互作用下，抑制
40、效应T细胞的功能。TregTreg细胞的诱导和免疫抑制作用细胞的诱导和免疫抑制作用调节性调节性T T细胞细胞IL-10FasLFasIL-6 肿瘤细胞肿瘤细胞阻止阻止凋亡凋亡 mTNFRsTNF-BPsTNF-TGF-凋亡凋亡 效应细胞效应细胞肿瘤细胞产生的免疫抑制因子和表达蛋白对效应细胞的作用肿瘤细胞产生的免疫抑制因子和表达蛋白对效应细胞的作用-肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子FasL and the possible fates of antitumor CTLs ARGARG是是L-L-精氨酸代谢通路中的关键酶之一，能催化精氨酸代谢通路中的关键酶之一，能催化L-L-精精氨
41、酸转化成氨酸转化成L-L-鸟氨酸，从而降低鸟氨酸，从而降低L-L-精氨酸的水平。而精氨酸的水平。而L-L-精精氨酸缺乏可下调氨酸缺乏可下调T T细胞细胞CD3CD3 链的表达；链的表达；L-L-鸟氨酸是体内多鸟氨酸是体内多胺生物合成的关键成分，而多胺是重要的内源性肿瘤刺激胺生物合成的关键成分，而多胺是重要的内源性肿瘤刺激因子，在肿瘤细胞转化和肿瘤增殖中发挥重要作用。因子，在肿瘤细胞转化和肿瘤增殖中发挥重要作用。L-L-精氨酸是精氨酸是NOSNOS的作用底物，的作用底物，NOSNOS能催化能催化L-L-精氨酸产生精氨酸产生NONO和和L-L-瓜瓜氨酸。氨酸。NOS2NOS2及其产物及其产物NON
42、O可以阻断可以阻断IL-2IL-2的信号转导途径，从而抑制的信号转导途径，从而抑制T T细胞增殖活化。细胞增殖活化。ARG1ARG1和和NOSNOS可协同可协同作用导致过氧化亚硝酸盐作用导致过氧化亚硝酸盐ONOOONOO的的产生，抑制产生，抑制T T细胞功能。细胞功能。COX-2COX-2过表达可刺激血管生过表达可刺激血管生成因子如成因子如VEGFVEGF和和bFGFbFGF分泌，促进分泌，促进血管形成；血管形成；COX-2COX-2过表达能够增过表达能够增加加Bcl-2Bcl-2蛋白表达，抑制肿瘤细蛋白表达，抑制肿瘤细胞凋亡胞凋亡;COX-2;COX-2能促进能促进Th2Th2型免疫型免疫应
43、答应答;增强增强 CD4CD4+CD25+Treg CD25+Treg 的的抑制功能，并诱导抑制功能，并诱导CD4+CD25CD4+CD25T T表表达达foxp3foxp3。肿瘤肿瘤微环境中存微环境中存在在多种多种蛋白酶蛋白酶和和相关分子相关分子肿瘤的免疫肿瘤的免疫治疗治疗（Tumor immunotherapy）一、肿瘤的主动免疫治疗一、肿瘤的主动免疫治疗二、肿瘤的被动免疫二、肿瘤的被动免疫治疗治疗 免疫治疗分为主动免疫疗法和被动免疫疗法两大类。前者着重激发机体抗肿瘤免疫应答能力；后者向宿主转移有抗肿瘤活性的治疗因子或细胞，抑制肿瘤生长。1 1.非特异性主动免疫疗法非特异性主动免疫疗法2
44、2.特异性主动免疫疗法特异性主动免疫疗法肿瘤的主动免疫治疗肿瘤的主动免疫治疗非特异性刺激因子非特异性刺激因子 非特异性地激发非特异性地激发机体的免疫系统，增机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫应答能强抗肿瘤免疫应答能力，而达到杀伤肿瘤力，而达到杀伤肿瘤细胞的目的。目前常细胞的目的。目前常用的有卡介苗用的有卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌短小棒状杆菌(PV)、左旋咪唑左旋咪唑(Levamisole，LMS)和和寡聚脱氧核苷寡聚脱氧核苷酸酸(CpG)等。等。非特异性主动免疫疗法非特异性主动免疫疗法细胞因子细胞因子特异性主动免疫疗法特异性主动免疫疗法处理的瘤细胞作为疫苗处理的瘤细胞作为疫苗肿瘤抗原肿瘤抗原(
45、肽肽)和和人工合成肽抗原作为疫苗人工合成肽抗原作为疫苗Enhancement of tumor cell immunogenicity by transfection of costimulator and cytokine genes.Tumor cells that do not adequately stimulate T cells on transplantation into an animal will not be rejected and will therefore grow into tumors.Vaccination with tumor cells transfec
46、ted with genes encoding costimulators or cytokines,such as IL-2,can lead to enhanced activation of T cells.This approach of using transfected tumor cells as vaccines has worked in mouse models,but clinical trials have not yet been successful.Tumor vaccines.Two types of tumor vaccines that have shown
47、 efficacy in clinical trials and animal models are illustrated.Autologous dendritic cells are prepared from patients own peripheral blood cells.The dendritic cells are either pulsed with recombinant protein or transfected with a gene construct that expresses the protein.The construct may also expres
48、s costimulatory molecules(not shown).基因工程基因工程疫苗疫苗Use of DNA vaccines raises both humoral and cellular immunityDNA疫苗疫苗DCDC治疗性疫苗治疗性疫苗 DC是专职抗原提呈细胞，负责对抗原进行加工处理后提呈给T细胞，诱导T细胞的活化和增殖，激发有效的免疫应答。由目前基于DC 的治疗性肿瘤疫苗，主要分为两种，一是DC体外分离培养、扩增鉴定后，荷载特定抗原回输到患者体内，二是诱导DC在体内增殖、成熟，有效摄取特定肿瘤抗原提呈并激活T细胞。二者的共同目的都是最大程度活化肿瘤抗原特异性CD4
49、T和CD8 T细胞，发挥抗肿瘤效应。目前认为，单纯DC疫苗虽有疗效但仍须改进，需要寻找更为合适的肿瘤抗原、更有效地促进DC增殖活化的方法或者与其他方法联合使用。需在整体设计实施合理，以保证在促进DC抗肿瘤效应，同时注意检测负向调节方面的变化。Appropriate utilization and regulation of DCs in vaccine design induce a much more potent CTL antitumor immune response.(a)Tumor antigen-loading techniques activate DCs ex vivo.(b
50、)Targeted drugs facilitate the capture of tumor antigens by DCs and the expression of costimulatory molecules and MHC-II in vivo.(c)Stimulatory adjuvants induce maturation of DCs and enhance the activation of CTLs.An effective vaccine against human papilloma virus(HPV)induces antibodies that protect
