1、细胞死亡细胞死亡北京大学医学部北京大学医学部基础医学院细胞生物学系基础医学院细胞生物学系概述概述 细胞死亡细胞死亡是生命体的重要生命活动之一是生命体的重要生命活动之一；细胞的死亡与细胞的死亡与新生新生之间的之间的动态平衡动态平衡对于维对于维持组织和器官的正常功能、保持机体内环持组织和器官的正常功能、保持机体内环境平衡和稳定具有重要作用境平衡和稳定具有重要作用；细胞死亡调控的异常可导致细胞死亡调控的异常可导致肿瘤、神经退肿瘤、神经退行性疾病和自身免疫性疾病行性疾病和自身免疫性疾病等多种疾病的等多种疾病的发生发生。概述概述根据形态学特征，三种重要的细胞死亡方式：根据形态学特征，三种重要的细胞死亡方
2、式：apoptosis/凋亡凋亡autophagic cell death/自噬性细胞死亡自噬性细胞死亡necrosis/坏死坏死The Nomenclature Committee on Cell Death(NCCD)Cell Death and Differentiation(2009)16,311细胞凋亡细胞凋亡Apoptosis细胞凋亡概念的形成细胞凋亡概念的形成 1972年年Kerr和和Wyllie正式提出正式提出细胞凋亡细胞凋亡（apoptosis）的概念的概念 apoptosis源于希腊语，源于希腊语，apo意为意为from，ptosis意为意为fall，用于用于描述花儿凋谢、
3、树叶落下的自然景色。描述花儿凋谢、树叶落下的自然景色。这里用来描述以染色质凝聚、核固缩、细胞皱缩、细胞膜发这里用来描述以染色质凝聚、核固缩、细胞皱缩、细胞膜发泡等为特征的细胞死亡。泡等为特征的细胞死亡。(Br J Cancer.26:239257,1972)细胞凋亡概念的形成细胞凋亡概念的形成 细胞凋亡深入到基因水平的研究起始于秀丽隐杆线虫细胞凋亡深入到基因水平的研究起始于秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）Sydney Brenner,John E.Sulston系统研究了线虫整个发育过系统研究了线虫整个发育过程中的细胞分裂和分化，于程中的细胞分裂和分化，于1998年
4、完成了线虫的基因组测序年完成了线虫的基因组测序工作。工作。1970-1980年间，美国科学家年间，美国科学家Robert H.Horvitz 研究了线虫细研究了线虫细胞凋亡过程中的基因调控机制。胞凋亡过程中的基因调控机制。三位科学家获得三位科学家获得2002年生理和医学诺贝尔奖。年生理和医学诺贝尔奖。罗伯特罗伯特-霍维茨霍维茨 悉尼悉尼-布雷内布雷内 约翰约翰-苏尔斯顿苏尔斯顿细胞凋亡的概念细胞凋亡的概念 细胞在凋亡因子的刺激下发生的一种由细胞在凋亡因子的刺激下发生的一种由基因基因调控调控的、主动的的、主动的程序性死亡程序性死亡；具有独特的具有独特的形态学形态学和和生物化学生物化学特征特征一、
5、细胞凋亡的形态学特征一、细胞凋亡的形态学特征1.凋亡的起始阶段：凋亡的起始阶段：细胞变圆细胞变圆,伪足收缩；伪足收缩；细胞质、细胞核体积缩小（固缩，细胞质、细胞核体积缩小（固缩，pyknosis）；）；细胞器多无明显变化细胞器多无明显变化 核染色质密度增高核染色质密度增高,凝聚在核膜周边（边缘化），呈凝聚在核膜周边（边缘化），呈新月形。新月形。一、细胞凋亡的形态学特征一、细胞凋亡的形态学特征2.凋亡小体的形成：凋亡小体的形成：核仁裂解，核染色质断裂，细胞膜内陷将细胞进核仁裂解，核染色质断裂，细胞膜内陷将细胞进行分割行分割;细胞表面产生许多细胞表面产生许多泡状或芽状突起泡状或芽状突起（blebb
6、ing）;形成单个的形成单个的凋亡小体凋亡小体（apoptotic body）。）。一、细胞凋亡的形态学特征一、细胞凋亡的形态学特征3.凋亡小体被邻近的细胞吞噬并消化凋亡小体被邻近的细胞吞噬并消化NATURE CELL BIOLOGY|VOL 2|JUNE 2000,E1042 细胞呈现细胞呈现沸腾运动，沸腾运动，细胞膜发泡细胞膜发泡3 凋亡小体凋亡小体 形成形成5 单核巨单核巨噬细胞吞噬细胞吞噬噬1 细胞体细胞体积变小，积变小，染色质凝染色质凝集，周边集，周边化，呈新化，呈新月形月形4 上皮细上皮细胞吞噬胞吞噬 一、细胞凋亡的形态学特征一、细胞凋亡的形态学特征细胞坏死的形态学特征细胞坏死的形
7、态学特征 膜通透性增加；细胞质、细胞器肿胀（线粒体肿膜通透性增加；细胞质、细胞器肿胀（线粒体肿胀）；溶酶体破坏；细胞膜破裂；核染色质不规胀）；溶酶体破坏；细胞膜破裂；核染色质不规则位移；则位移；引起严重的炎症反应；引起严重的炎症反应；成群细胞丢失；成群细胞丢失；最终被巨噬细胞吞噬。最终被巨噬细胞吞噬。细细 胞胞 凋凋 亡亡 细细 胞胞 坏坏 死死1.单个细胞丢失单个细胞丢失 细胞成群丢失细胞成群丢失2.细胞膜发泡但仍完整细胞膜发泡但仍完整 细胞膜不完整细胞膜不完整3.细胞膜内陷将细胞细胞膜内陷将细胞 细胞肿胀、溶解细胞肿胀、溶解 分割成凋亡小体分割成凋亡小体 4.不发生炎症反应不发生炎症反应
8、发生严重炎症反应发生严重炎症反应5.被邻近正常细胞被邻近正常细胞 被巨噬细胞所吞噬被巨噬细胞所吞噬或吞噬细胞所吞噬或吞噬细胞所吞噬6.溶酶体完整溶酶体完整 溶酶体裂解溶酶体裂解7.染色质均一凝集染色质均一凝集 染色质聚集成块、不均一染色质聚集成块、不均一 细胞凋亡与坏死在形态学上的差别细胞凋亡与坏死在形态学上的差别A 坏死细胞坏死细胞B 凋亡细胞凋亡细胞细胞凋亡与细胞坏死在形态学上的区别细胞凋亡与细胞坏死在形态学上的区别3.SEM of a necrotic cell.Numerous lesions appear on the cell surface.4.SEM of an apoptot
9、ic cell.Surface blebbing is evident.细胞凋亡与细胞坏死在形态学上的区别细胞凋亡与细胞坏死在形态学上的区别二、细胞凋亡的二、细胞凋亡的生物化学特征生物化学特征 胞膜胞膜:磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸（PS）由膜内侧翻到膜外表面由膜内侧翻到膜外表面 胞质：胞质：蛋白酶（蛋白酶（caspase）活化）活化，发生级联反应（，发生级联反应（cascade），并伴随有能量消耗并伴随有能量消耗、新基因转录或蛋白质合成新基因转录或蛋白质合成 胞核：胞核：细胞核内染色质细胞核内染色质DNA被核酸内切酶降解；被核酸内切酶降解；从凋亡细从凋亡细胞中提取的胞中提取的DNA在琼脂糖凝胶电
10、泳中在琼脂糖凝胶电泳中呈梯状呈梯状（DNA ladder）三、三、细胞凋亡的关键调控分子细胞凋亡的关键调控分子 caspase家族家族Bcl-2 家族家族三、三、细胞凋亡的关键调控分子细胞凋亡的关键调控分子 线虫线虫(Caenorhabditis elegans)为细胞凋亡的研究为细胞凋亡的研究作出了巨大贡献。作出了巨大贡献。线虫在发育过程中，共产生线虫在发育过程中，共产生1090个细胞，其中个细胞，其中131个细胞发生凋亡。个细胞发生凋亡。三、三、细胞凋亡的关键调控分子细胞凋亡的关键调控分子 线虫中有线虫中有11个基因与细胞凋亡相关，其中个基因与细胞凋亡相关，其中ced3（cell deat
11、h abnormal）和）和ced4基因是促基因是促进细胞凋亡，进细胞凋亡，ced9基因抑制细胞凋亡。基因抑制细胞凋亡。突变体突变体 ced3:所有的所有的 131 个细胞存活个细胞存活 ced4:所有的所有的 131 个细胞存活个细胞存活 ced9:在胚胎发生过程中所有的细胞死亡在胚胎发生过程中所有的细胞死亡 哺乳动物中哺乳动物中 ICE（interleukin-1 converting enzyme,即即caspase-1），），为为ced3的同源蛋白的同源蛋白caspase家族家族 半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（cysteinyl aspartate-spec
12、ific proteinase，caspase），），其活性其活性部位均含有半胱氨酸残基，其切割位点部位均含有半胱氨酸残基，其切割位点为底物的为底物的天门冬氨酸残基天门冬氨酸残基后的肽键。后的肽键。哺乳动物中哺乳动物中15种同源分子，其中种同源分子，其中7种参与细种参与细胞凋亡过程。胞凋亡过程。根据其激活根据其激活 方式及在细胞凋方式及在细胞凋亡信号传递中的作用亡信号传递中的作用，分为分为：凋亡起始酶凋亡起始酶（initiator caspase）：caspase2，8，9，10 凋亡效应酶凋亡效应酶（effector caspase）：caspase3，6，7caspase家族家族caspa
13、se家家族族体内的存在形式：体内的存在形式：以以胱天蛋白酶原胱天蛋白酶原（zymogen）的形式合成，的形式合成，呈低水平组成性表达。呈低水平组成性表达。酶原主要由酶原主要由原结构域原结构域(prodomain)、大亚单、大亚单位位(p20)和小亚单位和小亚单位(p10)组成组成。caspase家家族族DED,death effector domain;CARD,caspase recruitment domain caspase的活化的活化 同源活化（同源活化（homo-activation）/自身活化自身活化（self-activation）：起始酶（：起始酶（initiators）的）的
14、活化活化 起始酶含有较长的原结构域，对其活性有起始酶含有较长的原结构域，对其活性有抑制作用抑制作用 通过通过DED、CARD结构域与其它蛋白质相结构域与其它蛋白质相互作用形成二聚体互作用形成二聚体/寡聚体而恢复酶活性寡聚体而恢复酶活性caspase的活的活化化caspase的活化的活化 异源活化（异源活化（hetero-activation）：活化：活化的起始酶催化水解效应酶的起始酶催化水解效应酶 将凋亡信号级联放大将凋亡信号级联放大 caspase cascadecaspase的活化的活化caspase的效应机制的效应机制效应性效应性caspase可裂可裂解多种底物蛋白：解多种底物蛋白：多种
15、多种蛋白激酶蛋白激酶，如，如FAK(focal adhesion kinase)等。等。FAK的降解可使细胞丧失粘附能力，形成的降解可使细胞丧失粘附能力，形成游离细胞游离细胞 核纤层蛋白核纤层蛋白，导致，导致核纤层的解组装和核的皱缩核纤层的解组装和核的皱缩 细胞骨架结构蛋白细胞骨架结构蛋白，如微丝、中等纤维等，使，如微丝、中等纤维等，使细胞变形细胞变形caspase的效应机制的效应机制 效应性效应性caspase可裂解多种底物蛋白：可裂解多种底物蛋白：激活核酸酶，激活核酸酶，caspase激活的脱氧核糖核酸酶激活的脱氧核糖核酸酶（caspase-activated deoxyribonulea
16、se，CAD）正常活细胞核酸酶正常活细胞核酸酶CAD与其与其抑制物抑制物ICAD结合在一结合在一起处于无活性状态起处于无活性状态 caspase可以裂解其抑制物可以裂解其抑制物ICAD而激活核酸酶而激活核酸酶CADcaspase的效的效应机制应机制caspase的的效应机制效应机制效应性效应性caspase可裂解多种底物蛋白：可裂解多种底物蛋白：DNA修复酶修复酶，如多聚（，如多聚（ADP-核糖）聚合酶核糖）聚合酶（poly(ADP-ribose)polymerase,PARP）钙不依赖的磷脂酶钙不依赖的磷脂酶A2（iPLA2），生成溶血磷生成溶血磷脂酰胆碱脂酰胆碱（LPC），招募单核细胞招募
17、单核细胞Bcl-2（B cell leukemia 2）是一种原癌基因；是一种原癌基因；定位于定位于线粒体外膜线粒体外膜，可与胞质蛋白或同时锚定可与胞质蛋白或同时锚定在线粒体外膜的该家族的其它蛋白相互作用在线粒体外膜的该家族的其它蛋白相互作用；促进细胞促进细胞存活（存活（survival），抑制细胞凋亡，抑制细胞凋亡，而不是促进而不是促进细胞增殖（细胞增殖（proliferation）。）。Bcl-2家族家族所有所有Bcl-2家族成员均含有家族成员均含有14个保守的个保守的BCL-2同源结构域同源结构域（BCL-2 homologue,BH），称为，称为BH1 BH4。根据对细胞凋亡调节功能的
18、不同，将根据对细胞凋亡调节功能的不同，将Bcl-2家族成员分为两类：家族成员分为两类：抗凋亡抗凋亡的负调节因子；的负调节因子；促进细胞凋亡促进细胞凋亡的正调节因子的正调节因子Bcl-2家族家族Bcl-2家族的分类家族的分类，Tait and Green,2010Bcl-2亚家族：亚家族：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1、A1，定位定位于线粒体外膜，于线粒体外膜，抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡Bax亚家族亚家族：Bax、Bak、Bok，促进细胞凋亡的效应分子。需促进细胞凋亡的效应分子。需转位到线粒体外膜转位到线粒体外膜BH3亚家族亚家族：Bad、Bid、Bik、Blk、Hrk、BNIP
19、3、Biml，仅，仅有有BH3结构域，通过与抗凋亡的核心分结构域，通过与抗凋亡的核心分子结合，而释放子结合，而释放BAX、BAK等，从而等，从而促进细胞促进细胞凋亡凋亡Bcl-2家族家族 BAX、BAK的活化是的活化是线粒体外膜通透化线粒体外膜通透化（MOMP）的关键的关键，BH3亚家族亚家族蛋白被诱导表达或激活后蛋白被诱导表达或激活后，可与可与BCL-2家族的抗凋亡核心蛋白质结合，从而解家族的抗凋亡核心蛋白质结合，从而解放出放出BAX、BAK，或者通过直接作用于，或者通过直接作用于BAX、BAK，调控调控其活化，使其其活化，使其寡聚化，形成蛋白寡聚化，形成蛋白质孔道质孔道，引起，引起MOMP
20、，促进细胞色素促进细胞色素（CytC）的释放的释放，激活，激活caspase cascade，促，促进凋亡。进凋亡。Bcl-2家族家族四、细胞凋亡的信号通路四、细胞凋亡的信号通路1.细胞凋亡的细胞凋亡的外在途径外在途径（extrinsic pathway）/死亡受体通路死亡受体通路 由细胞膜上的由细胞膜上的死亡受体死亡受体接受接受外环境中的死亡信号外环境中的死亡信号并迅速激活胞内胱天蛋白酶级联反应，使凋亡信并迅速激活胞内胱天蛋白酶级联反应，使凋亡信号放大并传遍整个细胞，引起凋亡效应号放大并传遍整个细胞，引起凋亡效应。死亡受体死亡受体（Death Receptor）属于属于肿瘤坏死因子受体肿瘤坏
21、死因子受体（TNFR）超家族）超家族 其中研究最充分的是其中研究最充分的是FasL/FasR和和 TNF-/TNFR-1系统。系统。死亡受体（死亡受体（Death Receptor）一种跨膜蛋白，包含一个富含半胱氨酸残基的一种跨膜蛋白，包含一个富含半胱氨酸残基的胞外配体结合结构域胞外配体结合结构域、一个、一个跨膜结构域跨膜结构域以及一以及一个胞内的由约个胞内的由约80个氨基酸残基组成的个氨基酸残基组成的死亡结构死亡结构域域（death domain,DD）；）；死亡结构域可与具有死亡结构域同源序列的蛋死亡结构域可与具有死亡结构域同源序列的蛋白质结合，在细胞凋亡信号的传递中起至关重白质结合，在细
22、胞凋亡信号的传递中起至关重要的作用。要的作用。Fas介导的细胞凋亡信号传递途径介导的细胞凋亡信号传递途径DED,death effector domain 死亡效应结构域死亡效应结构域FADD,Fas-associated death domain,Fas相关死亡结构域蛋白相关死亡结构域蛋白DD,death domain,死亡结构域死亡结构域死亡诱导信号复合体死亡诱导信号复合体（DISC）FasR招募招募的的FADD一方面通过其一方面通过其C端的端的DD结构域结构域与与死亡受体死亡受体相互作用，另一方面又可通过其相互作用，另一方面又可通过其N端的端的DED结构域与结构域与procaspase-
23、8/procaspase-10分子分子N端端的的DED结构域结合，形成结构域结合，形成死亡受体死亡受体-接头蛋白接头蛋白-procaspase-8/10组成的复合物，即组成的复合物，即死亡诱导信号复死亡诱导信号复合体合体(death-inducing signal complex,DISC)，引发引发procaspase-8/procaspase-10的的二聚化二聚化，发生，发生自我剪自我剪切而活化切而活化。HIV 介导的细胞凋亡介导的细胞凋亡TNFTNFR细胞膜细胞膜DD死亡结构域死亡结构域FADDTRADD,TNF receptor associated death domain prot
24、ein,TNF受体受体相关死亡结构域蛋白相关死亡结构域蛋白天冬蛋白酶原天冬蛋白酶原-8 细胞死亡细胞死亡2.细胞凋亡的内在途径（细胞凋亡的内在途径（线粒体通路线粒体通路/应激通路应激通路 射线、化学物质等造成射线、化学物质等造成DNA损伤，损伤，氧化应激、内氧化应激、内质网未折叠蛋白累积等应激因素质网未折叠蛋白累积等应激因素，通过活化凋亡，通过活化凋亡调节蛋白直接或间接地调节蛋白直接或间接地影响线粒体膜的通透性影响线粒体膜的通透性，而使线粒体释放一些细胞凋亡相关分子，并启动而使线粒体释放一些细胞凋亡相关分子，并启动细胞凋亡的级联反应，引起细胞凋亡的过程。细胞凋亡的级联反应，引起细胞凋亡的过程。
25、四、细胞凋亡的信号通路四、细胞凋亡的信号通路细胞凋亡的内在途径细胞凋亡的内在途径凋亡信号刺激细胞引起：凋亡信号刺激细胞引起：跨膜电位跨膜电位（）下降；下降；线粒体膜通透性线粒体膜通透性（mitochondrial membrane permeability,MMP）增加；增加；膜孔变大，导致线粒体膜间隙内的凋亡介膜孔变大，导致线粒体膜间隙内的凋亡介导因子（如：导因子（如：细胞色素细胞色素C）释放。）释放。细胞凋亡的内在途径细胞凋亡的内在途径 CytC 胞质中的胞质中的Apaf-1因子因子（细胞凋细胞凋亡蛋白酶激活因子亡蛋白酶激活因子1，apoptotic protease activating
26、 factor 1）脱氧三磷酸腺苷脱氧三磷酸腺苷 多个多个Procaspase-9 形成一个活化的形成一个活化的凋亡体凋亡体（apoptosome)。细胞凋亡的内在途径细胞凋亡的内在途径 凋亡体凋亡体使使procaspase-9被水解形成有被水解形成有活性的活性的caspase-9，再进一步活化下游再进一步活化下游的的效应性效应性caspase的级联反应，并水的级联反应，并水解相应的底物，引解相应的底物，引发发细胞凋亡细胞凋亡。细胞凋亡的内在途径细胞凋亡的内在途径p53是肿瘤抑制基因，其产物主要存在于细胞核内；是肿瘤抑制基因，其产物主要存在于细胞核内；在依赖在依赖p53蛋白的细胞凋亡中，蛋白的
27、细胞凋亡中，p53通过特异性抑制通过特异性抑制Bc1-2的表达，促进的表达，促进Bax的表达，使的表达，使Bc1-2/Bax 蛋白蛋白比例失调，促进细胞凋亡。比例失调，促进细胞凋亡。p53对内在途径的调节对内在途径的调节Death Receptor pathway五、凋亡细胞的检测五、凋亡细胞的检测1.细胞形态学检测细胞形态学检测2.DNA片段化片段化3.细胞膜的改变细胞膜的改变4.线粒体分析线粒体分析5.caspase活性及其底物的生化分析活性及其底物的生化分析五、凋亡细胞的检测五、凋亡细胞的检测1.细胞形态学检测细胞形态学检测 电镜：电镜：荧光荧光染色染色：常用的常用的DNA特异性染料：特
28、异性染料：Hoechst 33342，DAPI 五、凋亡细胞的检测五、凋亡细胞的检测2.DNA片段化：片段化：细胞核内染色质细胞核内染色质DNA被核酸被核酸内切酶降解内切酶降解;从凋亡细胞中提取的从凋亡细胞中提取的DNA在琼在琼脂糖凝胶电泳中呈梯状（脂糖凝胶电泳中呈梯状（DNA ladder）。五、凋亡细胞的检测五、凋亡细胞的检测2.DNA片段化片段化 TUNEL（TdT-mediated dUTP Nick End Labeling）：基因组基因组DNA断裂时，暴露的断裂时，暴露的3末端可以在末端可以在末端脱氧核苷酸转移酶末端脱氧核苷酸转移酶（Terminal Deoxynucleotidy
29、l Transferase,TdT）的催化下加上的催化下加上荧光素荧光素（FITC）标记的）标记的dUTP（FITC-dUTP），从而可以通过），从而可以通过荧光显微镜荧光显微镜或或流式细胞仪流式细胞仪进行检测。进行检测。原位原位TUNEL染色染色（Terminal-deoxynucleotidyl transferase mediated dUTP Nick End Labeling）末端脱氧核苷酸转移酶介导的缺口末端标记法末端脱氧核苷酸转移酶介导的缺口末端标记法对照组对照组 实验组实验组Ca+apoptosisExternalization of PS Ca+Ca+Ca+PSFACS an
30、alysis磷脂酰丝氨酸（磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine,PS）正常位于细胞膜的内侧，凋亡时，正常位于细胞膜的内侧，凋亡时，可从细胞膜内侧翻转到细胞膜表面，暴露在细胞外环境中。可从细胞膜内侧翻转到细胞膜表面，暴露在细胞外环境中。Annexin-V是一种分子量为是一种分子量为35 36KD的的Ca2+依赖性磷脂结合蛋白，能与依赖性磷脂结合蛋白，能与PS高高亲和力特异性结合。亲和力特异性结合。五五、凋亡细胞的检测、凋亡细胞的检测3.细胞膜的改变细胞膜的改变FITC-Annexin-V-Fluorescence流式细胞术检测流式细胞术检测PS外翻外翻PI Fluorescence
31、五、凋亡细胞的检测五、凋亡细胞的检测4.线粒体分析线粒体分析 正常细胞：线粒体跨膜电位存在，正常细胞：线粒体跨膜电位存在，亲脂性阳离子荧光染料：亲脂性阳离子荧光染料：Rhodamine 123等结等结合到线粒体，染料聚集，表现出特有的荧光；合到线粒体，染料聚集，表现出特有的荧光；凋亡细胞：染料弥散在细胞质中凋亡细胞：染料弥散在细胞质中五、凋亡细胞的检测五、凋亡细胞的检测5.caspase活性及其底物的生化分析：活性及其底物的生化分析：Western blot 免疫沉淀免疫沉淀 免疫组化免疫组化 对对PARP底物的剪切底物的剪切 利用荧光标记的底物检测利用荧光标记的底物检测caspase的活性的
32、活性caspase活性的检测活性的检测正常：正常：caspase-3以酶原（以酶原（32KD）形式存在于胞浆，）形式存在于胞浆，凋亡早期：被激活，其活性形式由两个大亚单位和两个小亚单位组成。凋亡早期：被激活，其活性形式由两个大亚单位和两个小亚单位组成。六、六、细胞凋亡的生物学意义细胞凋亡的生物学意义 确保正常确保正常个体发育个体发育 维持组织维持组织、器官器官功能功能 保持内环境保持内环境稳定稳定 个体发育过程中，清除机体内不需要的结构个体发育过程中，清除机体内不需要的结构六、细胞凋亡的生物学意义六、细胞凋亡的生物学意义蝌蚪变成青蛙的过程中尾巴的消失蝌蚪变成青蛙的过程中尾巴的消失六、细胞凋亡的
33、生物学意义六、细胞凋亡的生物学意义 人手的发育过程伴随着细胞的凋亡人手的发育过程伴随着细胞的凋亡 个体发育过程中，组织结构的塑造个体发育过程中，组织结构的塑造六、细胞凋亡的生物学意义六、细胞凋亡的生物学意义调控细胞的数目调控细胞的数目 ：大鼠视觉系统的发育过程大鼠视觉系统的发育过程中，清除神经轴突出现错误连接的细胞中，清除神经轴突出现错误连接的细胞 六、细胞凋亡的生物学意义六、细胞凋亡的生物学意义 清除机体不再需要的细胞清除机体不再需要的细胞：月经期子宫内膜上皮细胞的清除月经期子宫内膜上皮细胞的清除 清除清除对机体对机体有害的有害的细胞细胞：消除识别并可攻击自身组织的表达不成消除识别并可攻击自
34、身组织的表达不成熟的熟的T淋巴细胞抗原受体的胸腺细胞淋巴细胞抗原受体的胸腺细胞六、细胞凋亡的生物学意义六、细胞凋亡的生物学意义 成年人体内细胞的增殖和死亡处于成年人体内细胞的增殖和死亡处于动态平衡动态平衡,维持机体组织器官中细胞数量的稳定维持机体组织器官中细胞数量的稳定六、细胞凋亡的生物学意义六、细胞凋亡的生物学意义肿瘤肿瘤自身免疫性疾病自身免疫性疾病神经系统退行性疾病神经系统退行性疾病病毒感染性疾病，如艾滋病病毒感染性疾病，如艾滋病（AIDS）心血管系统的疾病等心血管系统的疾病等细胞自噬与死亡细胞自噬与死亡Autophagy&Autophagic cell deathAutophagy 自噬
35、自噬 泛指胞质中一些需泛指胞质中一些需降解降解的蛋白质和细胞器等成的蛋白质和细胞器等成分被运送到分被运送到溶酶体溶酶体被消化降解的细胞代谢被消化降解的细胞代谢过程过程；及时及时清除清除细胞中多余的、损伤的或衰老的细胞中多余的、损伤的或衰老的细胞细胞器器以及变性蛋白质与核酸等生物以及变性蛋白质与核酸等生物大分子大分子；Nature Cell Biology 12,2010:817Autophagy 自噬自噬 真核细胞真核细胞维持稳态、实现更新的一种重要的维持稳态、实现更新的一种重要的进化保守机制进化保守机制；一一种重要的防御和保护机制，在个体生长、种重要的防御和保护机制，在个体生长、发育、人类疾
36、病的发生中发挥重要作用发育、人类疾病的发生中发挥重要作用。Nature Cell Biology 12,2010:817Autophagy 自噬自噬 分类：分类：巨巨自噬自噬（macroautophagy）分子伴侣介导的分子伴侣介导的自噬自噬（chaperone-mediated autophagy）微微自噬自噬（microautophagy）Chaperone-mediated autophagyAutophagy 自噬自噬Nature Cell Biology 12,2010:823a Nucleation/Assembly成核成核/组装组装 b Membrane elongation膜延
37、长膜延长d Fusion 融合融合自噬性溶酶体自噬性溶酶体e Degradation 降解降解Nature Cell Biology 9,2007.1102-1109c Autophagosome自噬体自噬体Schematic depiction of autophagy.Nature，2007,8:742自噬相关基因，自噬相关基因，AuTophaGy-related，AtgLC3-ILC3-II自噬性细胞死亡自噬性细胞死亡 Autophagic cell deathCell Death and Differentiation(2009)16,311 由由自噬介导自噬介导的、因细胞中自噬流增强
38、而的、因细胞中自噬流增强而导致的细胞死亡导致的细胞死亡；细胞质中包含许多细胞质中包含许多自噬性溶酶体自噬性溶酶体和一些和一些自噬体自噬体；可以被作用在自噬通路的可以被作用在自噬通路的抑制剂所阻抑抑制剂所阻抑。重点掌握内容重点掌握内容 细胞凋亡的形态学、生物化学特征细胞凋亡的形态学、生物化学特征 细胞凋亡的关键调控分子细胞凋亡的关键调控分子 caspase家族家族 Bcl-2 家族家族 细胞凋亡的信号通路细胞凋亡的信号通路 extrinsic pathway intrinsic pathway考试安排考试安排 时间时间 2015年年1月月15日日,星期四，上午星期四，上午8：30-10：30 教室教室 3教教 基础基础1、2班、班、4教教 临床临床1、2、3班；班；12教教 临临床床4、5班班 答疑答疑 2015年年1月月13日星期二，上午日星期二，上午10:00-11：00，地点细胞楼三层实验室地点细胞楼三层实验室 补考补考 2015年年2月月28日星期六，上午日星期六，上午8：30-10：30，108教室教室
