1、第九章核苷酸代谢核苷酸代谢本章重点本章重点重点重点：熟悉嘌呤环和嘧啶环上各个原子的来源。了熟悉嘌呤环和嘧啶环上各个原子的来源。了解嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成的过程以及最初解嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成的过程以及最初产物，二者合成途径的差异。了解核苷酸补救合成途产物，二者合成途径的差异。了解核苷酸补救合成途径的重要意义。径的重要意义。了解核苷酸降解的过程和终产物，尿酸堆积引起的疾了解核苷酸降解的过程和终产物，尿酸堆积引起的疾病和治疗方法。病和治疗方法。核酸核酸核苷酸核苷酸磷酸（磷酸（P P）核苷核苷戊糖（戊糖（R R）碱基（碱基（B B）复习：复习：核核 糖糖 脱氧核糖脱氧核糖254321
2、HOHHHHOCHHOHOOH2OOHHHOCHHOHH12345HH戊糖：戊糖：2NHNNNN1NNHNNOH N22NHONNH1HNNOHOHNNOHOCH3嘌呤：嘌呤：嘧啶：嘧啶：腺嘌呤（腺嘌呤（A A）鸟嘌呤（鸟嘌呤（G G）胞嘧啶（胞嘧啶（C C）尿嘧啶（尿嘧啶（U U）胸腺嘧啶（胸腺嘧啶（T T）核苷酸：核苷酸：ONNNH2OOCH2POOHHOOHH11磷酸脱氧胞苷（磷酸脱氧胞苷（dCMPdCMP）由磷酸、戊糖和碱基三种成分构成的化合物由磷酸、戊糖和碱基三种成分构成的化合物第一节第一节 概概 述述一、核酸的消化与吸收一、核酸的消化与吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸（核酸
3、（RNARNA及及DNADNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶吸收及吸收后的去向吸收及吸收后的去向 吸收吸收 单核苷酸、核苷、单核苷酸、核苷、P P、R R、B B均可在小肠吸收。均可在小肠吸收。单核苷酸、核苷吸收进入肠粘膜细胞后可再单核苷酸、核苷吸收进入肠粘膜细胞后可再 继续水解。继续水解。吸收后的去向吸收后的去向 P P、R R可被机体利用可被机体利用 B B很少利用、分解后排出。很少利用、分解后排出。1 1、核酸酶的定义及分类、核酸酶的定义及分类 指所有可以水解核酸的酶。指所有可以水解核酸的酶。依据底物不同分类
4、依据底物不同分类 DNADNA酶酶(deoxyribonuclease,DNase)(deoxyribonuclease,DNase)：专一降解专一降解DNADNA的酶。的酶。RNARNA酶酶 (ribonuclease,RNase)(ribonuclease,RNase)：专一降解专一降解RNARNA的酶。的酶。依据切割部位不同依据切割部位不同 核酸内切酶：核酸内切酶：限制性核酸内切酶限制性核酸内切酶 非限制性核酸内切酶非限制性核酸内切酶核酸外切酶：核酸外切酶：5 5 33 或或3 3 55 核酸外切酶核酸外切酶二、二、核核 酸酸 酶酶（Nuclease）什么是核酸内切酶什么是核酸内切酶(e
5、ndonuclease)(endonuclease)？凡能水解核酸分子内磷酸二酯键的酶叫核酸内切酶；凡能水解核酸分子内磷酸二酯键的酶叫核酸内切酶；什么是核酸外切酶什么是核酸外切酶(exonuclease)(exonuclease)？凡能从核酸链的一端逐个水解下核苷酸的酶称为核酸外切酶；凡能从核酸链的一端逐个水解下核苷酸的酶称为核酸外切酶；什么是限制性核酸内切酶？什么是限制性核酸内切酶？在细菌内存在一类能识别并水解外源双链在细菌内存在一类能识别并水解外源双链DNADNA的核酸内切酶，的核酸内切酶，称为限制性核酸内切酶。称为限制性核酸内切酶。u参与参与DNADNA的合成与修复及的合成与修复及RNA
6、RNA合成后的剪接等合成后的剪接等重要基因复制和基因表达过程重要基因复制和基因表达过程 u负责清除多余的、结构和功能异常的核酸，负责清除多余的、结构和功能异常的核酸，同时也可以清除侵入细胞的外源性核酸同时也可以清除侵入细胞的外源性核酸 u在消化液中降解食物中的核酸以利吸收在消化液中降解食物中的核酸以利吸收 u体外重组体外重组DNADNA技术中的重要工具酶技术中的重要工具酶 生物体内的核酸酶负责细胞内外催化核酸的降解生物体内的核酸酶负责细胞内外催化核酸的降解2 2、核酸酶的功能、核酸酶的功能 三、三、核苷酸的生物功用核苷酸的生物功用p作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料p体内能量的利用形式体内能
7、量的利用形式p参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节p组成辅酶组成辅酶p活化中间代谢物活化中间代谢物 核苷酸是一类代谢上极为重要的物质。它几乎参与了核苷酸是一类代谢上极为重要的物质。它几乎参与了细胞所有的生化过程：细胞所有的生化过程：1 1、核苷酸是核酸生物合成的前体、核苷酸是核酸生物合成的前体;2 2、ATPATP、GTPGTP是机体的主要能源物质；是机体的主要能源物质；3 3、核苷酸衍生物是许多生物合成的活性中间体。如：尿苷二磷酸、核苷酸衍生物是许多生物合成的活性中间体。如：尿苷二磷酸葡萄糖（葡萄糖（UDPGUDPG）是糖原合成中糖基的供体；）是糖原合成中糖基的供体；4 4、ATPATP是生
8、物能量代谢中通用的高能化合物；是生物能量代谢中通用的高能化合物；5 5、腺苷酸参与、腺苷酸参与NADNAD、NADPNADP、FADFAD和辅酶和辅酶A A等的合成；等的合成；6 6、某些核苷酸是代谢的调节物质。如：、某些核苷酸是代谢的调节物质。如：33，5-5-环式腺苷酸环式腺苷酸（cAMPcAMP）是第二信使物质，参与代谢调节；）是第二信使物质，参与代谢调节；7 7、一些核苷酸的类似物是重要的药物。在治疗癌症、病毒感染、一些核苷酸的类似物是重要的药物。在治疗癌症、病毒感染、自身免疫疾病和遗传性疾病等方面都有其独特的作用。自身免疫疾病和遗传性疾病等方面都有其独特的作用。核苷酸的重要性核苷酸的
9、重要性 单核苷酸库单核苷酸库 氨基酸氨基酸 葡萄糖葡萄糖 磷酸磷酸 核苷酸的从头合成核苷酸的从头合成 核酸的降解核酸的降解 核苷酸的降解核苷酸的降解 产物的再利用产物的再利用 核苷酸的降解核苷酸的降解 核酸的合成核酸的合成第二节第二节 嘌呤和嘧啶的分解嘌呤和嘧啶的分解嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPAMPGMPGMPI I（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）G GX X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶一、嘌呤碱的分解代谢一、嘌呤碱的分解代谢（醇式）（醇式）主要在肝、小肠、肾进行主要在肝、小肠、肾进行不同生物体内存在的酶不同，嘌呤分解的终产物不同不同生物体内
10、存在的酶不同，嘌呤分解的终产物不同 排尿酸动物：灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类排尿酸动物：灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类排尿囊素动物：哺乳动物（灵长类除外）、腹足类排尿囊素动物：哺乳动物（灵长类除外）、腹足类排尿囊酸动物：硬骨鱼类排尿囊酸动物：硬骨鱼类排尿素动物：大多数鱼类、两栖类排尿素动物：大多数鱼类、两栖类某些低等动物能将尿素进一步分解成某些低等动物能将尿素进一步分解成NH3NH3和和CO2CO2排出。排出。植物分解嘌呤的途径与动物相似，产生各种中间产物植物分解嘌呤的途径与动物相似，产生各种中间产物（尿囊素、尿囊酸、尿素、（尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3NH3）。）。微生物分解嘌呤类物质
11、，生成微生物分解嘌呤类物质，生成NH3NH3、CO2CO2及有机酸（甲酸、及有机酸（甲酸、乙酸、乳酸、等）。乙酸、乳酸、等）。痛风症痛风症 痛风症痛风症一词来源于拉丁语一词来源于拉丁语“GUTTAGUTTA”，痛风症患者由于体，痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾脏，临床上表尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾脏，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。现为皮下结节，关节疼痛等。（尿酸盐沉积于关节腔内（尿酸盐沉积于关节腔内引起关节炎，尿酸沉积于肾脏成为肾结石）。引起关节炎，尿酸沉积
12、于肾脏成为肾结石）。引起痛风有几个原因，其中包括次黄嘌呤引起痛风有几个原因，其中包括次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖鸟嘌呤磷酸核糖转移酶活性的部分缺陷，导致嘌呤回收下降，使嘌呤分解转移酶活性的部分缺陷，导致嘌呤回收下降，使嘌呤分解生成更多的尿酸。痛风也可能是由于嘌呤生物合成调控的生成更多的尿酸。痛风也可能是由于嘌呤生物合成调控的缺陷引起的。治疗痛风的最有效药物是与次黄嘌呤结构非缺陷引起的。治疗痛风的最有效药物是与次黄嘌呤结构非常类似的别嘌呤醇（下图）。常类似的别嘌呤醇（下图）。痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化
13、酶次黄嘌呤次黄嘌呤别嘌呤醇别嘌呤醇痛痛风风症的治症的治疗疗机制机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤次黄嘌呤别嘌呤醇别嘌呤醇 在细胞内别嘌呤醇被转换为羟嘌呤醇，羟嘌呤醇是在细胞内别嘌呤醇被转换为羟嘌呤醇，羟嘌呤醇是黄嘌呤脱氢酶的一个很强的抑制剂，黄嘌呤脱氢酶的一个很强的抑制剂，服用别嘌呤醇服用别嘌呤醇可以防止非正常的高水平的尿酸的形成，因此可以可以防止非正常的高水平的尿酸的形成，因此可以防止尿酸的沉积和肾结石的形成。在用别嘌呤醇治防止尿酸的沉积和肾结石的形成。在用别嘌呤醇治疗期间，次黄嘌呤和黄嘌呤都不会堆积，
14、它们经次疗期间，次黄嘌呤和黄嘌呤都不会堆积，它们经次黄嘌呤黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶催化转换为鸟嘌呤磷酸核糖转移酶催化转换为IMPIMP和黄和黄嘌呤核苷酸，然后形成嘌呤核苷酸，然后形成AMPAMP和和GMPGMP。次黄嘌呤和黄嘌。次黄嘌呤和黄嘌呤的溶解度比尿酸钠和尿酸大得多，如果它们不能呤的溶解度比尿酸钠和尿酸大得多，如果它们不能通过补救途径被重新利用也可经肾脏排泄掉。通过补救途径被重新利用也可经肾脏排泄掉。二、嘧啶核苷酸的分解二、嘧啶核苷酸的分解嘧啶碱嘧啶碱1-1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 HCNCNHHCCNH2OH2O
15、NH3脱 氨 酶HCNHNHHCCOON AD(P)H +H+N AD(P)+H2CNHCNHH2CCOO二 氢 尿 嘧 啶H2OH2NCONHCH2CH2COOH-脲 基 丙 酸H2ON H3+C O2+H2N C H2C H2C O O H-丙 氨 酸H3CNHCNHHCCCOO胸 腺 嘧 啶N AD(P)H +H+N AD(P)+H3CNHCNHH2CHCCOO二 氢 胸 腺 嘧 啶H2OH2NCONHCH2CHCOOH-脲 基 异 丁 酸H2OCH3N H3+C O2+H2N C H2C H C O O HCH3-氨 基 异 丁 酸尿 嘧 啶胞 嘧 啶嘧啶的降解 嘧啶降解将生成容易代谢
16、的产物，嘧啶可以降解为氨、碳酸、-丙氨酸或-氨基异丁酸。进一步降解还可生成乙酰CoA或琥珀酰CoA。胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoACoA乙酰乙酰CoACoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoACoA琥珀酰琥珀酰CoACoATAC糖异生糖异生第三节第三节 核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成一、核苷酸合成的基本途径一、核苷酸合成的基本途径l从头合成途径从头合成途径利用磷酸核糖、氨基酸、利用磷酸核糖、氨基酸、COCO2 2和和NHNH3 3
17、等简单物质为原料，经过一系等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成核苷酸，此途径不经过碱基、核苷的中间阶段，列酶促反应合成核苷酸，此途径不经过碱基、核苷的中间阶段，从无到有的途径。从无到有的途径。l补救合成途径补救合成途径利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸的途径，补救合成途径中利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸的途径，补救合成途径中所需的碱基和核苷来自于细胞内核酸的降解。所需的碱基和核苷来自于细胞内核酸的降解。嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，
18、合成嘌呤核苷酸的原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。途径。肝肝是体内是体内从头合成嘌呤从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，核苷酸的主要器官，其次是其次是小肠小肠和和胸腺胸腺，而，而脑、骨髓脑、骨髓则无法进行此合则无法进行此合成途径。成途径。二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成定义定义合成部位合成部位（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）合成原料：合成原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨天冬氨酸、谷
19、氨酰胺、甘氨酸、一碳基团、酸、一碳基团、COCO2 2、磷酸核糖。、磷酸核糖。合成特点：合成特点：磷酸核糖磷酸核糖为起始物，逐步加为起始物，逐步加原料合成嘌呤环，形成重要中间产物原料合成嘌呤环，形成重要中间产物 IMPIMP（次黄嘌呤核苷酸），再由它转变为（次黄嘌呤核苷酸），再由它转变为AMPAMP和和GMPGMP。R-5-P（5-5-磷酸核糖磷酸核糖）ATPAMPPRPPPRPP合成酶合成酶PRPP（磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下天冬氨酸的逐步参与下IMPIMPH2N-1-R-5-P（5-5-
20、磷酸核糖胺磷酸核糖胺PRAPRA）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶IMPIMP的合成的合成过程复杂，同一类型反应多次出现。过程复杂，同一类型反应多次出现。IMPIMP的合成过程的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GARGAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAMFGAM合成酶合成酶 AIRAIR合成酶合成酶IMP生成总反应过程生成总反应过程 IMPIMP生成反应过程要点生成反应过程要点嘌呤核苷酸的合成并不是先形成游离的嘌呤，然后生成核苷嘌呤核苷酸的合成并不是先形成游离的嘌呤，然后生成核苷酸，而是直接形成次黄嘌呤核苷酸酸，而是直接形成次黄嘌呤核苷酸(IMP(I
21、MP，也叫肌苷酸，也叫肌苷酸)，以后，以后才转变为其他嘌呤核苷酸。才转变为其他嘌呤核苷酸。IMPIMP的合成是从的合成是从5-5-磷酸核糖开始的。由磷酸核糖开始的。由5-5-磷酸核糖与磷酸核糖与ATPATP反应，反应，生成生成5-5-磷酸核糖磷酸核糖-1-1-焦磷酸焦磷酸(PRPP)(PRPP)。嘌呤的各个原子是在嘌呤的各个原子是在PRPPPRPP的的C1C1位置上逐渐加上去的。先由谷位置上逐渐加上去的。先由谷氨酰胺提供氨酰胺提供N N元素，生成元素，生成5-5-磷酸核糖胺。注意在此反应中，核磷酸核糖胺。注意在此反应中，核糖的糖的C1C1发生构型变化，由发生构型变化，由PRPPPRPP的的-构
22、型变为构型变为5-5-磷酸核糖胺的磷酸核糖胺的-构型构型 以后，由甘氨酸和甲酰四氢叶酸先后提供以后，由甘氨酸和甲酰四氢叶酸先后提供C C和和N N原子，原子，并闭合成咪唑环。并闭合成咪唑环。再后，由再后，由COCO2 2、天冬氨酸、甲酰四氢叶酸先后提供其、天冬氨酸、甲酰四氢叶酸先后提供其他原子，最后形成次黄嘌呤核苷酸。他原子，最后形成次黄嘌呤核苷酸。上述一系列反应的总反应式如下：上述一系列反应的总反应式如下：2NH2NH3 3+2+2甲酸甲酸+CO+CO2 2+甘氨酸甘氨酸+天冬氨酸天冬氨酸+5-+5-磷酸核糖磷酸核糖 IMP+IMP+延胡索酸延胡索酸+9H+9H2 2O O IMPIMP生成
23、反应过程要点生成反应过程要点腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMPIMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMPGMP合成酶合成酶AMP和和GMP的生成的生成AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。先合成先合成IMPIMP再转化生成再转化生成AMPAMP、GMPGMP。IMPIMP的合成需的合成需5 5个个ATPATP，6 6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMPAMP或或GMPGMP的合成又需的合成又需1 1个个
24、ATPATP。嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成特点特点从头合成的调节从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_ _IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节交叉调节意义交叉调节意义交叉调节意义交叉调节意义1 1、即满足机体需要，又不至于浪费。、即满足机体需要，又不至于浪费。2 2、维持、维持ATPATP与与GTPGTP浓度的平衡。浓度的平衡。利用体内游离的嘌呤或
25、嘌呤核苷，经过简单的利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义：定义：腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-(hypoxanthine-guanine phospho
26、ribosyl transferase,HGPRT)guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)(adenosine kinase)参与补救合成的酶参与补救合成的酶腺嘌呤腺嘌呤 +PRPP+PRPP AMP+PPiAMP+PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤+PRPP+PRPPIMP+PPiIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPP+PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMPAMP补救合成的生理意义补救合成的生理意义p补救合成节省从头合成时的能量和
27、一些氨基酸的补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。消耗。p体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。合成。自毁容貌症自毁容貌症Lesch-NyhanLesch-Nyhan综合症综合症 一种一种X-X-连锁隐性遗传缺陷疾病，见于男性。由连锁隐性遗传缺陷疾病，见于男性。由于遗传缺陷导致次黄嘌呤于遗传缺陷导致次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRTHGPRT）缺失所致。患者表现为尿酸增高及神经）缺失所致。患者表现为尿酸增高及神经异常。如脑发育不全、智力低下、攻击和破坏性行异常。如脑发育不全、智力低下、攻击和破坏性行为、常
28、咬伤自己的嘴唇、手和足趾，故称自毁容貌为、常咬伤自己的嘴唇、手和足趾，故称自毁容貌症。症。（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）（四）脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成在二磷酸核苷水平上进行在二磷酸核苷水平上进行（N N代表代表A A、G G、U U、C C等碱基）等碱基）dNDP+ATP 激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPNDPdNDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NAD
29、PH+H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，MgMg2+2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)-(SH)2 2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FADFAD）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成（五）（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。酸或叶酸等的类似物。次黄嘌呤次黄嘌呤(H(H或或I)I)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤的结构的结构l能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代
30、谢药物，通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用，物，主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。抗肿瘤治疗作用。l在临床上应用较多的嘌呤核苷酸类似物主在临床上应用较多的嘌呤核苷酸类似物主要是要是6-6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-MP6-MP）。6-MP6-MP的化学结构的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以抑制与次黄嘌呤类似，因而可以抑制IMPIMP转变为转变为AMPAMP或或GMPGMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成，从而干扰嘌呤核苷酸的合成氨基嘌呤（
31、叶酸拮抗物）和氨甲喋呤在癌症治氨基嘌呤（叶酸拮抗物）和氨甲喋呤在癌症治疗中的应用原理（如何影响核酸合成）？疗中的应用原理（如何影响核酸合成）？二者是叶酸类似物，竞争性抑制由叶酸转化为二氢二者是叶酸类似物，竞争性抑制由叶酸转化为二氢叶酸时的二氢叶酸还原酶的活性，使叶酸无法有效叶酸时的二氢叶酸还原酶的活性，使叶酸无法有效地转变为二氢叶酸和四氢叶酸；地转变为二氢叶酸和四氢叶酸；影响嘌呤和嘧啶核苷酸的合成中一碳单位的转移，影响嘌呤和嘧啶核苷酸的合成中一碳单位的转移，减少核苷酸合成速度，进而严重影响核酸的合成。减少核苷酸合成速度，进而严重影响核酸的合成。甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）P
32、RPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTXl从头合成途径从头合成途径l补救合成途径补救合成途径三、嘧啶核苷酸的合成代谢三、嘧啶
33、核苷酸的合成代谢（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。途径。定义定义合成部位合成部位嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸合成过程合成过程1.1.尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 +HCO+HCO3 3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2
34、ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 +氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸CPS-ICPS-II肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有细细胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺无无分分布布氮氮源源变变构构激激活活剂剂功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶合合成成CPS-ICPS-II肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有细细胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺无无分分布布氮氮源源变变构构激激活活剂剂功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶I、II 的的区区别别其活性可作为肝细胞其活性可作为肝细胞分化程度的指标之一分化程度的指标之一其活性可作为细
35、胞其活性可作为细胞增殖程度指标之一增殖程度指标之一2.2.胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi3.dTMP或或TMP的生成的生成TMP合酶合酶N5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP 嘧啶核苷酸从头合成嘧啶核苷酸从头合成特点特点先合成嘧啶环，后与先合成嘧啶环，后与R-5-PR-5-P结合。
36、结合。先合成先合成UMPUMP、再转化生成、再转化生成CTPCTP、dTMPdTMP等等从头合成的调节从头合成的调节-ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-（二）（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 +PRPP+PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 +PPi+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATP+ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADPUMP+ADP脱氧胸腺嘧啶核苷脱氧胸腺嘧啶核苷+ATP+
37、ATP胸苷激酶胸苷激酶dTMP+ADPdTMP+ADP核苷酸生物合成与核酸生物合成的关系核苷酸生物合成与核酸生物合成的关系 PRPP+谷 氨 酰 胺+甘 氨 酸+谷 氨 酰 胺+天 冬 氨 酸IMPAMPGMPADPGDPdADPdGDPdATPdGTPDNA天 冬 氨 酸 +氨 甲 酰 磷 酸UMPUDPdUDPUTPCTPCDPdCDPdCMPdTMPdUMPdCTPdUTPdTTPRNAGTPATPUTPCTP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)(T)5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)(5-FU)l能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢
38、药物也是能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些嘧啶核苷酸的类似物，通过对酶的竞争性一些嘧啶核苷酸的类似物，通过对酶的竞争性抑制而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。抑制而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。l主要的抗代谢药物是主要的抗代谢药物是5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU）。）。5-FU5-FU在体内可转变为在体内可转变为F-dUMPF-dUMP，其结构与，其结构与dUMPdUMP相相似，可竞争性抑制胸苷酸合成酶的活性，从而似，可竞争性抑制胸苷酸合成酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。抑制胸苷酸的合成。5-F-5-F-尿嘧啶的抗癌原理尿嘧啶的抗癌原理 5-F-5-F-尿嘧啶是胸腺嘧啶核苷酸合成
39、酶的抑制尿嘧啶是胸腺嘧啶核苷酸合成酶的抑制剂，在体内转化为相应的核苷一磷酸和三磷酸后，剂，在体内转化为相应的核苷一磷酸和三磷酸后，它可以与酶上的它可以与酶上的SHSH基结合，再与四氢叶酸形成三基结合，再与四氢叶酸形成三元复合物，酶不能去除元复合物，酶不能去除F F，而干扰了尿嘧啶甲基化，而干扰了尿嘧啶甲基化，进而不能合成进而不能合成TMPTMP，也就使快速分化的细胞由于缺，也就使快速分化的细胞由于缺乏乏dTMPdTMP而不能合成而不能合成DNADNA死亡。死亡。某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮
40、杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤5FU5FU小结 嘌呤核苷酸的从头合成开始合成的嘌呤核苷酸是嘌呤核苷酸的从头合成开始合成的嘌呤核苷酸是IMPIMP。同位素标记实验表明，嘌呤环的碳和氮原子分别来自同位素标记实验表明，嘌呤环的碳和氮原子分别来自简单的化合物例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、简单的化合物例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、CO2CO2和和10-10-甲酰四氢叶酸。而且嘌呤环的组装是在甲酰四氢叶酸。而且嘌呤环的组装是在PRPPPRPP提供提供的核糖的核糖-5-5-磷酸的基础上逐步连接上这些前体单位提供磷酸的基础上逐步连接上这些前体单位提供的碳和氮原子的。的碳和氮原子的。IMPIMP是
41、嘌呤核苷酸合成的一个分支点，是嘌呤核苷酸合成的一个分支点，它可以转换为它可以转换为AMPAMP或或GMPGMP。嘌呤合成的调控步骤是。嘌呤合成的调控步骤是PRPPPRPP转酰胺酶催化形成磷酸核糖胺的反应。该酶受到转酰胺酶催化形成磷酸核糖胺的反应。该酶受到AMPAMP或或GMPGMP的部分抑制，但受到的部分抑制，但受到AMPAMP和和GMPGMP联合在一起的强烈抑联合在一起的强烈抑制。制。小结 在核苷酸合成的补救途径中，在核苷酸合成的补救途径中，PRPPPRPP可以直接与腺嘌呤、鸟可以直接与腺嘌呤、鸟嘌呤或次黄嘌呤反应分别生成嘌呤或次黄嘌呤反应分别生成AMPAMP，GMPGMP或或IMPIMP。
42、但当次黄。但当次黄嘌呤嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏时，会引起鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏时，会引起Lesch-NyhanLesch-Nyhan综合症，这是一种导致痉挛和智力障碍的疾病。综合症，这是一种导致痉挛和智力障碍的疾病。在在 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸UMPUMP的合成中，是先合成嘧啶环，然后再与的合成中，是先合成嘧啶环，然后再与PRPPPRPP反应连接上核糖反应连接上核糖-5-5-磷酸的。嘧啶环是由天冬氨酸、磷酸的。嘧啶环是由天冬氨酸、CO2CO2和谷氨酰胺组装的。在原核生物中，催化嘧啶合成的和谷氨酰胺组装的。在原核生物中，催化嘧啶合成的第二步反应的天冬氨酸转氨甲酰酶受到终产物第二步反应的天冬
43、氨酸转氨甲酰酶受到终产物CTPCTP和和UTPUTP的的别构抑制。别构抑制。小结 脱氧核苷酸是通过核苷酸中核糖部分的脱氧核苷酸是通过核苷酸中核糖部分的C-2C-2还原后合成的。还原后合成的。反应是由核苷酸还原酶催化的，反应需要反应是由核苷酸还原酶催化的，反应需要NADPHNADPH。在大多数生。在大多数生物体中，脱氧核糖的形成是发生在核苷二磷酸水平。但在某些物体中，脱氧核糖的形成是发生在核苷二磷酸水平。但在某些微生物中，是发生在核苷三磷酸水平。微生物中，是发生在核苷三磷酸水平。胸腺嘧啶核苷酸（胸腺嘧啶核苷酸（dTMPdTMP）是由）是由dUMPdUMP通过甲基化反应形成的通过甲基化反应形成的5
44、,10-5,10-亚甲基四氢叶酸提供一碳单位。在鸟类和爬行类动物中，亚甲基四氢叶酸提供一碳单位。在鸟类和爬行类动物中，来自氨基酸和嘌呤分解代谢的氮可以整合到来自氨基酸和嘌呤分解代谢的氮可以整合到IMPIMP中，并最终以中，并最终以尿酸排泄。灵长类也可以将过量的嘌呤降解为尿酸。大多数生尿酸排泄。灵长类也可以将过量的嘌呤降解为尿酸。大多数生物可以将尿酸进一步分解为尿囊素、尿囊酸、尿素，甚至氨。物可以将尿酸进一步分解为尿囊素、尿囊酸、尿素，甚至氨。对于人，尿酸的过量生成将导致痛风病。对于人，尿酸的过量生成将导致痛风病。嘧啶可以降解为氨、碳酸、嘧啶可以降解为氨、碳酸、b-b-丙氨酸或丙氨酸或b-b-氨
45、基异丁酸。进一氨基异丁酸。进一步降解还可生成乙酰步降解还可生成乙酰CoACoA或琥珀酰或琥珀酰CoACoA。嘌啉核苷酸的合成（嘌啉核苷酸的合成（AMPAMP、GMPGMP）：过程很复杂，）：过程很复杂，重要掌握重要掌握2 2点：点：PRPPPRPP是合成的直接起始物，在是合成的直接起始物，在PRPPPRPP上添加原料合成上添加原料合成碱基，核苷酸也合成了。碱基，核苷酸也合成了。嘌啉环上的原子来源。嘌啉环上的原子来源。嘧啶核苷酸的合成（嘧啶核苷酸的合成（CMPCMP、UMPUMP）：过程很复杂，）：过程很复杂，重要掌握重要掌握2 2点：点：PRPPPRPP是合成的间接起始物，先合成嘧啶环再加到是合成的间接起始物，先合成嘧啶环再加到PRPPPRPP上。上。嘧啶环的原子来源。嘧啶环的原子来源。一、选择题1、嘌呤环中第4位和第5位碳原子来自下列哪种化合物？（）A、甘氨酸 B、天冬氨酸 C、丙氨酸 D、谷氨酸2、嘌呤核苷酸的嘌呤核上第1位N原子来自（）A、Gly B、Gln C、ASP D、甲酸3、dTMP合成的直接前体是：（）A dUMP B、TMP C、TDP D、dUDP二、名词解释 限制性内切酶 核苷酸的从头合成和补救途径 三、问答题：1、降解核酸的酶有哪几类？举例说明它们的作用方式和特异性。2、什么是限制性内切酶？有何特点？它的发现有何特殊意义？
