1、 口腔生物学口腔生物学 Oral Biology武汉大学口腔医院李成章 基础学科 新兴学科 80年代始于一些发达国家 90年代初国内开展 前言口腔生物学解剖学解剖学生理学生理学生化学生化学免疫学免疫学微生物学微生物学 分子生物学 分子生物学 组织病理学 组织病理学 其他 其他学科涵盖口腔生物学学科意义学科意义 桥梁课程 上下追朔 开拓视野 融会贯通 产生思想 促进发展 口腔生物学口腔免疫学口腔免疫学 Oral Immunology非特异性免疫非特异性免疫 生来具有，作用无针对性 生物性屏障结构*吞噬细胞*抗微生物物质*天然免疫系统中存在着独特的特异性口腔免疫体系口腔免疫体系特异性免疫特异性免疫
2、 后天获得，作用具有抗原针对性 体液免疫-B细胞介导 细胞免疫-T细胞介导 口腔免疫体系口腔免疫体系人体粘膜免疫系统器官性粘膜相关淋巴组织 （Organized mucosa-associated lymphoid tissue O-MALT）弥散性粘膜相关淋巴组织 （Diffuse mucosa-associated lymphoid tissue D-MALT）口腔免疫学口腔免疫学口腔免疫学口腔免疫学 口腔免疫体系 菌斑免疫 口腔常见病免疫口腔生物学口腔免疫体系(免疫角度)v 非特异性免疫非特异性免疫v 特异性免疫疫口腔免疫体系口腔免疫体系(组织学角度)口外淋巴结 口咽淋巴组织环 固有口腔
3、屏障口外淋巴结口外淋巴结耳后淋巴结枕淋巴结颈前淋巴结锁骨上淋巴结腮腺淋巴结颊淋巴结下颌下淋巴结骸下淋巴结口腔免疫体系口腔免疫体系TB定居增殖场所产生Ab致敏LC部位免疫应答场所外周免疫器官*口咽淋巴组织环口咽淋巴组织环 腭扁桃体 palatine tonsils 舌扁桃体 lingual tonsils 咽扁桃体 pharyngeal tonsils 黏膜下淋巴样组织 scattered submucosal lymphoid cell 唾液腺淋巴样组织 salivary gland lymphoid tissue 牙龈淋巴样组织 gingival lymphoid tissue口腔免疫体系口
4、腔免疫体系口咽淋巴组织环口咽淋巴组织环口腔免疫体系口腔免疫体系扁桃体 tonsils复层鳞状上皮 隐窝淋巴小结粘液腺口咽淋巴组织环固有口腔屏障固有口腔屏障唾液屏障唾液屏障粘膜物粘膜物理屏障理屏障免疫球蛋免疫球蛋白屏障白屏障免疫细胞免疫细胞屏障屏障口腔免疫体系口腔免疫体系固有口腔屏障口腔免疫体系口腔免疫体系 唾液腺唾液 1000-1500ml/d pH6-7.9大唾液腺小唾液腺唾液屏障龈沟液 非特异性免疫成分 粘蛋白 乳铁蛋白 过氧化物酶 溶菌酶 细胞因子 特异性免疫成分 SIgA IgG IgM IgD固有口腔屏障唾液屏障龈沟液gingival crevicular fluid GCF 唾液结
5、合上皮上皮组织毛细血管 龈沟液 细胞成分 中性粒细胞 单核吞噬细胞 淋巴细胞 可溶性成分 IgG IgA IgM 补体 细胞因子 白蛋白 溶菌酶 前列腺素 纤维蛋白原 转铁蛋白唾液非特异性免疫成分 粘蛋白（mucin）产生：颌下腺 小唾液腺 舌下腺 粘液细胞作用：抗干燥 防损伤 抵御微生物唾液屏障导管分泌部唾液屏障乳铁蛋白(Lactoferrin)产生：浆液细胞 中性粒细胞 作用：抗菌 coccuslactoferrinFeFe羧基阴离子唾液屏障溶菌酶(Lysozyme)溶菌酶IgA H2O2过氧化物 促溶离子 补体抗菌乙酰氨基葡萄糖乙酰胞壁酸溶菌唾液屏障 富组蛋白 富脯蛋白 Histidim
6、-rich proteins HRPS Proline-rich proteins PRPS 抑制钙磷在过饱和下形成晶体抑制变形链球菌、白色念珠菌 改变微生物粘附性 唾液屏障 健康牙周 C3 C4 炎症牙周 C3a C3b C5a 炎症控制 C3a C3b C5a补体 Complement 唾液屏障补体激活与活性免疫复合物C142C3C3a、C5aC3bC3bIgG附着吞噬杀伤菌斑抗原+抗体经典途径C3bB细菌脂多糖、凝聚的IgG、IgA旁路途径组胺 SRS-A血管渗透性增加C5b6789细胞膜溶解细胞因子（细胞因子（cytokinecytokine）：是指由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的
7、、介导和调节免疫、炎症反应的小分子多肽，是除Ig和补体外的另一类非特异性免疫效应物质。唾液特异性免疫成分 免疫球蛋白大唾液腺龈沟液小唾液腺粘膜下淋巴细胞粘膜物理屏障 机械阻挡屏障膜被颗粒通透屏障 基底膜滤过屏障正常菌群拮抗作用淋巴细胞多形核白细胞浆细胞（和淋巴细胞）早期病损 病损确立期初期病损 免疫细胞屏障不成熟的树突状细胞位于上皮，成熟的树突状细胞位于结缔组织不成熟的树突状细胞可因暴露于牙龈卟啉菌而导致其活化/成熟并进入结缔组织中，激活的树突状细胞能刺激T细胞以剂量依赖式的方式增殖。TLRsTLRs新发现的受体 TLRs（toll-like receptors,TLRs）根据果蝇基因组中已知
8、的Toll基因命名 TLR4是TLRs家族中的脂多糖传感器 TLR2识别脂磷壁酸、脂蛋白、纤毛和肽聚糖 TLR3识别双链RNA TLR9识别DNA 牙龈组织细胞可表达TLRs，而且在某些情况下，其表达受到细菌因子的调节 天然免天然免疫系统中细胞内信号疫系统中细胞内信号脂多糖结合到血清蛋白脂多糖结合蛋白上，然后被传递给可溶性CD14(sCD14)或膜结合CD14(mCD14)与CD14结合的脂多糖和包括TLR4和辅助蛋白MD-2的细胞表面受体复合体相互作用，并始动了一条或多条导致炎症介质表达的细胞内通路 M中性粒胶原酶溶酶体酶天然免疫系统中存在着独特的特异性不同Toll样受体识别不同分子成分，从
9、而激活不同天然免疫途径受体结构差别是脂肪酸酰化和磷酸化，这些结构特异性是决定宿主细胞对细菌反应的关键成分趋化因子细胞因子树突状唾液屏障细胞因子（cytokinecytokine）免疫球蛋白屏障sIgA的合成、组装、分泌4231567浆细胞1 IgA的合成和J链2 形成二聚体3 分泌分泌性上皮细胞4 合成分泌片段5 穿膜分泌成分 6 转运转运唾液导管7 分泌分泌到唾液到唾液导管导管免疫球蛋白屏障 阻抑粘附 控制菌斑 溶解细菌 中和病毒 中和毒素 免疫排除SIgA功能功能免疫球蛋白屏障 IgM 含量1/50 代偿作用 溶菌作用 调理作用 IgG 含量1/20 龈沟液中多 炎症时可高于血清细胞因子（
10、细胞因子（cytokinecytokine）是指由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的、介导和调节免疫、炎症反应的小分子多肽，是除Ig和补体外的另一类非特异性免疫效应物质。一、一、CK命名命名 1968年Dumonde首次提出LF概念 1979年第2届LF国际会议命名IL-1,2 淋巴细胞产生的淋巴因子 单核巨噬细胞产生的单核因子 目前，上述所有因子，统称细胞因子。二、二、CK来源来源三类：活化的免疫细胞 基质细胞类 某些肿瘤细胞三、细胞因子分类三、细胞因子分类1、传统分类法（按作用靶C分类）M:MIF MC MAF PMN:LIF LCF 组胺释放因子 LC:TF IL MF 其它：TL CS
11、F2.按在免疫应用的主要作用分类：非特异性效应作用：MIF MAF LIF LT 非特异性调节作用：刺激作用 IL-16 IFN-抑制作用 免疫应答抑制物等 抗原特异性细胞因子：T辅助因子 T抑制因子3.3.按主要功能分类按主要功能分类 介导天然免疫 IL-1.6.8 IFN-.TNF-激发抗感染的炎性反应 调节LC反应 IL-2.4 TGF-激活炎C IL-5 IFN-LT 激活NK等非特异效应细胞 刺激生血 IL-3.7 CSF EPO 刺激血细胞成熟，形成集落四、细胞因子的共同特点四、细胞因子的共同特点1、理化特性：理化特性：低分子量（80KD）的分泌型糖蛋白 多数以单体形式存在 少数为
12、双体形式：IL-5、12 M-CSF TGF-4 4、细胞因子受体（、细胞因子受体（CKRCKR）造血生成素受体超家族Ig超家族成员干扰素受体超家族5 5、CKCK生物学作用特点生物学作用特点作用：促靶C增殖分化 增强对感染抵抗力 调节免疫应答、炎症反应 影响反应强度、持续时间 细胞代谢作用强弱取决于：作用强弱取决于：CK局部浓度 靶C敏感性 其他CK的影响作用的双向性：作用的双向性：适量增强免疫 过度抑制作用6 6、CKCK网络性：网络性：形成：一种细胞因子可由多种细胞产生一种细胞可产生多种CK单核巨噬 B NK 内皮 成纤维 表皮IL-1活化TIL-1.6.9.10.13 IFN-TGF-
13、GM-CSFIL-1诱生 IL-1.2.4.5.6.8 IFN-.IL-2 IFN-TNF LT IL-2IL-1.5.6.7 TNF 促进 IL-2R表达IL-1 降低TNF R密度 TNF细胞毒作用细胞因子间可相互诱生细胞因子调节其受体表达CK生物活性间相互影响IL-1 曾用名 来源 分子生物学淋巴细胞激活因子(LAF)活化的单核/巨噬细胞 15-17KDB细胞活化因子(BAF)树突状 朗罕 上皮 IL-PI:5.0 IL-PI:7.0胸腺细胞增生因子(TPF)内皮 结织 成纤维 IL-1R 80K Ig超 家族成员 神经胶质 B 分布 T.成纤维.成骨 CD4CD8IL-2 曾用名曾用名
14、 来源来源 分子生物学分子生物学 T细胞生长因子活化 CD4+T 1417KD(TCGF)CD8+T IL-R由.二链组成 分泌峰见活化后4h 半衰期6.9分钟G1SIL-2IL-3 曾用名 来源 分子生物学多集落刺激因子 主活化CD4+26KD(multi-CSF)IL-3R 140KD属促红细胞生成系家族生物学活性生物学活性 淋巴C 单核/巨噬造血干细胞 粒C 分化成熟 红细胞 并形成集落 巨核CIL-3IL-4 曾用名 来源 分子生物学B细胞刺激因子1 活化CD4+T 30KD (BSF-1)IL-4R 6075KDB细胞生长因子1 CD8+T 肥大C 属ERS成员，可表达 (BCGF-
15、1)于T.B.胸腺.骨髓T细胞生长因子2 M.肥大 (TCGF-2)许多细胞可编码可溶 性IL-4R的mRNAIL-5曾用名 来源 分子生物学T细胞替代因子 活化的CD4+T 18KD,以4560KD(TRF)形式存在B细胞生长因子2(BCGF-2)IgA增强因子 活化的肥大C(IgA EF)嗜酸粒C分化因子(EDF)生物学活性生物学活性诱导IL-2R表达 协同刺激B增殖分化诱导嗜酸粒活化 诱导IgA合成及IgM增强分化 IgE(协同IL-4)诱导造血细胞分化 诱导Tc分化IL-5IL-6曾用名 来源 分子生物学B细胞刺激因子 T.B.单核-巨噬 226KD(BSF-2)IL-6R属促红B细胞
16、分化因子 成纤维.内皮.角质 细胞生产素(BCDF)超家族杂交瘤 浆细胞瘤 小胶质 表达于活化B.生长因子(HPGF)静止T.NKIFN-2.26KD蛋白 肝C等肝细胞刺激因子(HSF)生物学活性生物学活性增强造血祖C分化 B增殖分化,诱生IgM.G.A集落形成 诱导肝C急性期反应 EB病毒转化的B生长Pr合成增强NK.Tc杀瘤活性 促CD4+CD8+T增殖生长参与炎症引起发热IL-6IL-7曾用名 淋巴细胞生成素1产生细胞 骨髓及胸腺基质细胞分子量 17.4KDIL-7生物学活性生物学活性促进前T、前B细胞增殖促进成熟T细胞生长促进血小板生成CD(cluster of differentia
17、tion)分化抗原是LC在分化过程中产生的抗原。细胞发育不同阶段，表达不同。干细胞CD2+7+IL-7CD2+7+3+CD4823+CD4823+CD423+CD823+限制限制IL-7胸腺皮质胸腺皮质髓质髓质IL-8曾用名 来源 分子生物学中性粒C趋化 Tc 8-10KD因子(NCF)PI 88.5粒C活化因子 单核-巨噬.内皮 依结构分两个亚(NAF)家族 中粒.T.单核TC趋化因子 血小板.中粒.瘤C株 碱粒有受体IL-8活性活性IL-1IL-8趋化中粒酸粒碱粒T细胞炎症反应IL-9曾用名 来 源 受体分布 P40 活化CD4+T TH2 M促TH在无抗原条件下长期存活与IL-2协同促进
18、胚胎胸腺C的增殖促进肥大生长，增强肥大对IL-3的反应性促进IL-6产生对体液免疫正调节IL-10 曾 用 名 来源细胞因子结合抑制 TH2 18.7KD PI 8.9因子(CBIF)与IL-17.9生物学效应相应抑TH1产生CK 如IFN-IL-2.3 IFN-GM-CSF促TH2增殖促肥大，胸腺细胞增殖抑制LPS诱导的 B cell增殖.IL-10 多克隆B cell活性IL-11(新的造血细胞因子）新的造血细胞因子）来源：骨髓基质细胞活性：介导多系祖细胞扩增分化 单独或与IL-3协同，提高巨核细胞，血小板数 是一种有效的红细胞生成刺激因子 体外与IL-6有类似作用多能定向干C单能定向干C
19、成熟子代细胞多能干C髓系干C淋巴系干C粒/单核系干C巨核干C红系干C前驱BC前驱TC粒C/单核C血小板红细胞BCTCIL-11IL-12曾 用 名 来 源 分子生物学自然杀伤细胞 BC 70KD刺激因子(NKSF)EBV转化BC 受体分布于细胞毒淋巴C成熟 M 激活的T、NK因子(CLMF)LPS诱导TH1 天然免疫弱,IL-12产生少,Th1反应低IL-131993年新命名年新命名 由活化由活化T产生产生 促单核促单核C MHC-表达，增强抗原提呈作用表达，增强抗原提呈作用 诱导诱导B增殖增殖 Ab 促促Ig类型转换类型转换 促促NK产生产生IFN-抑制炎性因子抑制炎性因子 IL-1.6.8
20、 TNF-TNFMT NKTNF-TNFR存在几乎所有C类型TaTNF-TNF-.竞争同一受体(淋巴毒素LT)TNF生物学活性生物学活性介导白介导白C粘附内皮粘附内皮C 白白C炎症积聚炎症积聚激活白激活白C刺激单核刺激单核C产生细胞因子产生细胞因子 IL-1.6.8 TNF激活激活T 刺激刺激B Ab诱导内皮诱导内皮C和和Fb合成合成CSF促进促进Tc表达表达MHC-类类Ag，促进，促进Tc杀伤作用杀伤作用大量大量TNF入血入血 内源性致热内源性致热 心血管和代谢紊乱心血管和代谢紊乱IFNIFN 产生细胞产生细胞 诱诱 生生 剂剂 靶靶C 白白C 病毒病毒 双股双股RNA 所有所有C 成纤维成
21、纤维C 病毒病毒 双股双股RNA WK T.NK 抗原抗原 有丝分裂原有丝分裂原 单核单核/巨噬巨噬 NK 内皮内皮C等等生物学活性生物学活性抗病毒抗病毒IFN C表面受体 C合成抗V蛋白 抑制V复制 抗肿瘤抑制肿瘤增殖，促进单核巨噬C、NK对肿瘤杀伤免疫调节免疫调节促进MHC-、类抗原的表达，增强C毒作用CSF 集落刺激因子集落刺激因子 是一组在体内外能强烈刺激是一组在体内外能强烈刺激造血祖造血祖C增殖、分化，并形成细胞增殖、分化，并形成细胞集落的低分子细胞因子集落的低分子细胞因子集落刺激因子的特性集落刺激因子的特性 CSF 产生细胞 靶细胞 Multi-CSF Ta 造血干 肥大 嗜酸 嗜
22、碱G-CSF M Fb 粒细胞M-CSF M M GM-CSF Ta M Fb 粒细胞 M Epo 肾 红系造血祖细胞TGF-(转化生长因子转化生长因子)来源肿瘤细胞活化的T.B活化的单核血小板SSSS活性形式25KDTGF-V转化转化C和肿瘤和肿瘤C 单链单链 5.6KD生物学活性：生物学活性：以免疫负调节为主 抑制CSF诱导的白细胞集落形成抑制细胞表型抑制淋巴C增殖、分化、成熟表达（如IL-2R、MHC-表达）抑制M、NK活性拮抗炎性因子作用 细胞因子对Th的诱导黏附分子adhesion molecule 是一类介导细胞与细胞,细胞与细胞外基质间黏附作用的膜表面糖蛋白 黏附分子包括:选择素
23、(selection)家族 整合素(integin)家族 免疫球蛋白超家族 (immunoglobulin superfamily)钙依赖黏附素(cadherin)家族黏附分子生物学作用 参与免疫细胞的发育和分化 参与炎症反应促进吞噬细胞聚集 参与免疫应答和免疫调节促进淋巴细胞活化 参与淋巴细胞再循环 在胚胎发育组织修复和血液凝固中起作用 参与细胞迁移促进肿瘤转移IL-1与牙周炎与牙周炎牙龈(周)炎龈沟液中IL-1炎性牙龈组织固有层IL-1阳性CA.a P.g M IL-IL-1的含量与袋深、骨丧失程度正相关牙周治疗第一阶段后 IL-1参与牙周炎的疾病过程IL-1抑制物抑制物1987 wals
24、h从牙龈角质C培养中分出 97.4KD特点：特点：与IL-1R可逆结合 粘抗作用呈剂量反应性 健康龈沟液 牙周炎龈沟液IL-1 INH 菌斑的免疫Immunobiology of Dental Bacterial Plaque胚胎期 婴儿期乳牙期替牙期恒牙期恒牙期免疫状况与细菌定植Step.sanguisStrep.mutansActinomycesLactobacillus Veillonella补体:出生时成人一半6个月成人水平婴儿对菌斑抗原细胞免疫似母体 出生时T细胞达成人100%菌斑的佐剂作用Adjuvant effect of dental plaqueT细胞B细胞牙龈炎症刺激指数刺
25、激指数牙龈指数天混合淋巴细胞培养淋巴细胞转化口腔常见疾病的免疫龋病的免疫 致龋菌的表面结构细胞壁细胞膜细胞浆ProteinPolysaccharide c Lipoteichoic acid Glucosyl transferase GlucanAmylopectin granulesPeptidoglycan变形链球菌与免疫反应牙龈炎症淋巴细胞转化血清抗体唾液抗体链球菌抗原与免疫反应HLA-DRw6阳性淋巴细胞对链球菌抗原抑制或增强效应 1ng抗原刺激下起辅助作用,10-1000ng抑制作用HLA-DR4阴性淋巴细胞的对链球菌抗原抑制或增强效应龋病引起的牙髓及根尖周组织免疫反应根尖周组织免疫
26、反应 牙髓组织免疫反应 龋齿 龋齿发生的主要因素龋病预防的免疫途径唾液腺淋巴组织小唾液腺经口腔消化道免疫系统免疫被动免疫经牙龈粘膜免疫白细胞单克隆抗体防龋的免疫机制单抗的附着变链的结合细胞吞噬和杀伤牙齿表面生态平衡改变婴幼儿防龋途径BLOOD IgG，Lymphocytes and Phagocytes牙周病的免疫淋巴细胞多形核白细胞浆细胞（和淋巴细胞）胶原和骨的吸收早期病损 病损确立期 病损晚期初期病损 牙周炎与免疫反应牙周病的免疫活化淋巴细胞多形核白细胞 早期病损 初期病损 牙龈炎强的天然免疫反应Th1 细 保 胞 护 介 性 导 抗 免 体 疫 稳定性损害牙周病的免疫浆细胞（和淋巴细胞）
27、胶原和骨的吸收 病损确立期 病损晚期牙周炎弱的天然免疫反应牙周病原性细菌多克隆 B 细胞活性Th2非保护性抗体进展性损害MBTh1ThaTDTcIL-1作用LCBm浆浆Ab细菌黏附中和毒素吞噬IL-2.4.5.6IL-2TmTcTc靶TDTD淋巴因子作用MMCFMIFMAFLT作用其他CMBTh2ThaIL-1作用LCBm浆浆非保护性AbIL-2.4.5.6IL-2成人牙周炎免疫病理机制TYPE TYPE IgEMast cellVasoactive aminesLymphocytesLymphokines：Mitogenic factor Migration inhibition factor Lymphotoxin Osteoclast activating factor TYPE Immune complexComplement activationPlatelet aggregationHistamine，Chemotaxis of polymorphisMicrathrombi，Vasoactive aminesTYPE AntibodiesCell lysis：C5-9Opsonic adherencePhagocytosisKillingAntibody dependent cellularcytotoxicity
