1、 群体遗传群体遗传对于医学而言，群体遗传是要探讨遗对于医学而言，群体遗传是要探讨遗传病的发病频率、遗传方式、致病基传病的发病频率、遗传方式、致病基因频率及其变化的规律，以了解遗传因频率及其变化的规律，以了解遗传病在群体中的发生和散布的规律，为病在群体中的发生和散布的规律，为预防、监测和治疗遗传病提供重要的预防、监测和治疗遗传病提供重要的信息和措施。因此有人又称之为信息和措施。因此有人又称之为遗传遗传流行病学流行病学（genetic epidemiology）。）。Genetic constitute of Population群体的遗传组成群体的遗传组成8Genetic variations
2、among different populations in the same species are built on difference in allele frequencies./由于由于同一物种内不同同一物种内不同群体间的遗传变异主要在于基因频群体间的遗传变异主要在于基因频率的差异率的差异,所以所以基因频率是群体遗基因频率是群体遗传组成的基本标志传组成的基本标志。Alleles Genotypes A a AA Aa aa Freqs p q D H RFreq(A)：p=D+1/2HFreq(a)：q=R+1/2HCalculating Allele Frequencies fr
3、om Genotype Frequencies Freq(LM)：0.03+1/2 0.296=0.178Freq(LN)：0.674+1/2 0.296=0.822EXAMPLE:Hardy-Weinberg Equilibrium14Consider a single autosomal locus with two alleles,A and a,whose population frequencies in both sperm and eggs are the same.p=frequency of allele A(dominant)q=.a(recessive)p+q=1.And
4、 the genotypes frequencies are:Genotype:AA Aa aaFrequency:D H RAssume If：D=0.5,H=0.4 and R=0.1Then，p=D+H=0.5+0.2=0.7 q=H+R=0.2+0.1=0.3p2 AAaFemale gametesMale gametesAAqpapqpq Aa q2 aapq Aa(p+q)2=p2+2pq+q2=1So，p1=D1+H1=p2+pq=p(p+q)=p.By the same token,q1=qp2 AAaFemale gametesMale gametesAAap=.7q=.3p
5、q Aa q2 aapq Aa(p+q)2=p2+2pq+q2=1.49.21.09.21p=.7q=.3AAAaaaSo,p1=D1+H1 =0.49+0.21=0.7=pq1=R1+H1 =0.09+0.21=0.3=q D1 H1 R1p2=p12+p1q1=p1(p1+q1)=p1=pD2=p12=p2=D1 Dp12 AAp1q1 Aa q12 aap1q1 Aa.49.21.09.21p2=.49+.21=0.7q2=.0 9+.21=0.3A p1 a q1A p1a q1By the Same Token,pn=pn-1=p1=pqn=qn-1=q1=q.And Dn=Dn-1
6、=D1Hn=Hn-1=H1Rn=Rn-1=R1ExampleOne out of every 20 men has red-green colorblindnessWhat is the incidence of red-green colorblindness among women?24Answer:u q=Rm=1/20(given)u Rf=q2=1/400=incidence in femalesu Hf=2pq 1/10=female carrier freq.25Hardy Weinberg Lawcan be used to find the freqency of reces
7、sive disease alleles in a population and carrier frequencyApplication:28 设某常染色体隐性遗传病受一等位基因设某常染色体隐性遗传病受一等位基因A A和和a a控制，基因型为控制，基因型为aaaa的个体发病的个体发病,其发病其发病率为率为R R。由由Hardy-Weinberg定律定律：AA Aa aa AA Aa aa p p2 2 2pq q2pq q2 2隐性基因纯合体发病：隐性基因纯合体发病：q q2 2=R R 隐性基因频率：隐性基因频率：q=Rq=R1/21/2显性基因频率：显性基因频率：p=1p=1-q=1q=
8、1-R R1/21/2杂合子的频率：杂合子的频率：H=2pqExample：尿黑酸尿症为常染色体隐性遗传尿黑酸尿症为常染色体隐性遗传病，约病，约1,000,000 1,000,000 儿童中有儿童中有1 1个患儿，其发病个患儿，其发病率率 =0.000 0010.000 001。尿黑酸尿隐性基因频率：尿黑酸尿隐性基因频率：q=R1/2=（0.000 001）1/2=0.001正常显性基因频率：正常显性基因频率：p=1-q=1-0.001=0.999杂合子频率：杂合子频率：2pq=2 0.999 0.001=0.002Allele freqs Genotype freqsGene poolHar
9、dy Weinberg Law:A aAAAaaaFactors that Alter Gene Frequencies 影响影响基因频率基因频率的因素的因素32是群体发生变异的根源。基因突变是群体发生变异的根源。基因突变对于群体遗传组成的改变有两个重对于群体遗传组成的改变有两个重要的作用：要的作用：首先首先，突变本身改变了突变本身改变了基因频率基因频率；其次其次，突变又，突变又为选择提为选择提供了材料供了材料。AAAaaGenerationIAAaaaIIp=0.6;q=0.4p=0.4;q=0.6在某一世代，基因的一个等位基因突在某一世代，基因的一个等位基因突变为另一个等位基因的频率称为变
10、为另一个等位基因的频率称为突变突变率率(mutation rate)。以一对常染色体等位基因以一对常染色体等位基因A A、a a为例。为例。A A每代以频率每代以频率突变为突变为a a，而，而a a以频率以频率v v反向突变为反向突变为A A，最终达到平衡。，最终达到平衡。Consider freq(A)(p):A fraction(1-)of the A alleles do not mutate,while a fraction v of the a alleles mutate to A.Hence,freq(A)at n+1 generation is:P(n+1)=(1-)pn+vq
11、n =(1-)pn+v(1-pn)=(1-v)pn+vSo,p(n+1)=P(n+1)pn=v-(+v)pnWhen p(n+1）=0;freq(A)reaches an equilibrium value:p=v/(+v)自然选择自然选择（natural selection）和和人工选择（人工选择（artificial selection）都都是导致基因频率变化的重要因素，是导致基因频率变化的重要因素，就人而言，导致基因频率变化的主就人而言，导致基因频率变化的主要选择因素是自然选择。要选择因素是自然选择。适合度适合度(fitness，f)是指一个个体能够生存并把他的是指一个个体能够生存并把他
12、的基因传给下一代的能力，用基因传给下一代的能力，用相对生育相对生育率率来表示。来表示。选择主要是通过增加和减少个体选择主要是通过增加和减少个体的适合度来影响基因平衡。的适合度来影响基因平衡。或者说，或者说，当一个群体的不同个体的当一个群体的不同个体的适合度不同适合度不同时，选择就会发生作用。时，选择就会发生作用。Example：据调查，据调查，108108个软骨发育个软骨发育不全的侏儒，共有小孩不全的侏儒，共有小孩2727人；而他们人；而他们457457个正常的同胞个正常的同胞 ，共生育，共生育582582个小孩。个小孩。如果软骨发育不全患者生育能力与正如果软骨发育不全患者生育能力与正常同胞相
13、同，常同胞相同，108108人中应有多少孩子？人中应有多少孩子？582 582 (108/457)=137.5 (108/457)=137.5 而现在实际只有而现在实际只有2727个孩子，此症的个孩子，此症的生殖生殖适合度适合度为：为：f=27/137.5=0.1963f=27/137.5=0.1963 选择作用的大小用选择作用的大小用选择系数选择系数(selective coefficient,S)来代表，是来代表，是指某一基因型在群体中不利于生存的程指某一基因型在群体中不利于生存的程度，用生育率降低的程度来表示度，用生育率降低的程度来表示:S1-f例如例如，软骨发育不全症患者的选择系数软骨
14、发育不全症患者的选择系数是是:S=1-0.1963=0.8037选择对遗传平衡的影响与选择作用选择对遗传平衡的影响与选择作用的强度有关，遗传学中称之为的强度有关，遗传学中称之为选择选择压力（压力（selective pressure）。选选择压力越大，选择系数越高，引起择压力越大，选择系数越高，引起的基因频率的变化越明显。的基因频率的变化越明显。反之，如果选择压力降低则会反之，如果选择压力降低则会使群使群体中的有害基因增加，即增加了群体中的有害基因增加，即增加了群体的体的遗传负荷遗传负荷。所谓所谓遗传负荷遗传负荷(genetic load)是指一个群体由于有是指一个群体由于有害基因的存在而使其
15、适合度降低的害基因的存在而使其适合度降低的现象。现象。alleles in affected 2q2alleles in carriers 2pq=qp=q(1-q)=q1=1/10,000;q=1/100,q2 Carrier/Affected Ratio for an autosomal recessive diseaseq22pqDisease IncidenceCarrier FrequencyRatioCarrier/Affected0.10.434.30.010.1818.00.0010.0661.20.00010.02198.047Is modern medical scienc
16、e ruining our gene pool?Does saving the life of people with recessive genetic diseases decrease the fitness of our population?homework48 小群体中或隔离人群中，基因频率小群体中或隔离人群中，基因频率的随机波动称为的随机波动称为遗传漂变遗传漂变(genetic drift)。由于群体较小，所以等位基因由于群体较小，所以等位基因在传递过程中会使有的基因固定下来而在传递过程中会使有的基因固定下来而传给子代，有的基因则丢失，最终使此传给子代，有的基因则丢失，最终使此基
17、因在群体中消失。基因在群体中消失。AAAaaGenerationIp=0.6;q=0.4p=0.5;q=0.5Why me?AAaaIIp=0;q=1aaIIIq=1aaaaIVaaaaaaNq=1aaa遗传漂变的速率取决于群体的大小。群体遗传漂变的速率取决于群体的大小。群体越小，漂变的速率越快，常常在几代甚至越小，漂变的速率越快，常常在几代甚至一代后即可出现基因的固定和丢失。一代后即可出现基因的固定和丢失。遗传漂变的方向无法肯定，但遗传漂变的方向无法肯定，但是范围却可以估计。假设有一个容是范围却可以估计。假设有一个容量为量为N的群体，考虑常染色体的某一的群体，考虑常染色体的某一基因座位，基因
18、座位，A和和a，其基因频率分别，其基因频率分别为为p和和q，则下一世代基因频率改变，则下一世代基因频率改变的方差为：的方差为：Var p=pq/2N 迁移又称迁移又称移居移居，迁移的结果使，迁移的结果使不同人群通婚，彼此渗入外来基因，不同人群通婚，彼此渗入外来基因，导致基因流动，可改变原来群体的导致基因流动，可改变原来群体的基因频率，这种影响也称为基因频率，这种影响也称为迁移压迁移压力力。迁移压力的大小一般取决于：迁移压力的大小一般取决于：1.1.迁出和接受群体间基因频率的差迁出和接受群体间基因频率的差异。异。2.2.每代移入个体（基因）的数量。每代移入个体（基因）的数量。迁移压力的增强可使某
19、些基因迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地散布到另一个群从一个群体有效地散布到另一个群体，称为体，称为基因流基因流(gene flow)(gene flow)。AAAaaGenerationIAAAaaIIp=0.6;q=0.4p=0.5;q=0.5AaaExample:Example:对味盲对味盲(苯硫脲的尝味能力缺乏苯硫脲的尝味能力缺乏,tt),tt)的调查发现，在欧洲和西亚的调查发现，在欧洲和西亚白人白人中，味盲基中，味盲基因频率因频率(t)=0.60(t)=0.60。在我国。在我国汉族汉族人群中，味盲人群中，味盲基因频率基因频率(t)=0.30(t)=0.30。而在我国宁夏一带聚
20、居。而在我国宁夏一带聚居的的回族回族人群中，人群中，味盲基因频率味盲基因频率(t)=0.45(t)=0.45。可能原因：可能原因：在唐代，欧洲和西亚的人，尤其在唐代，欧洲和西亚的人，尤其是波斯人沿丝绸之路到长安进行贸易，以后是波斯人沿丝绸之路到长安进行贸易，以后又在宁夏附近定居，与汉族人婚后形成的基又在宁夏附近定居，与汉族人婚后形成的基因流所致。因流所致。近亲婚配近亲婚配consanguineous marriage59在在4 4代之内有共同的祖先者均代之内有共同的祖先者均属属近亲近亲，如果他们之间进行，如果他们之间进行婚配就称为婚配就称为近亲婚配近亲婚配 (consanguineous ma
21、rriage)。有亲缘关系的配偶，从他们共同的有亲缘关系的配偶，从他们共同的祖先得到同一基因，又将该基因同祖先得到同一基因，又将该基因同时传递给他们子女而使之成为纯合时传递给他们子女而使之成为纯合子的概率称为子的概率称为近婚系数近婚系数(inbreeding coefficient,F)。有亲缘关系的两个人携带相同基有亲缘关系的两个人携带相同基因的概率，称之为因的概率，称之为亲缘系数亲缘系数(coefficient of relationship)。CDEFHow many alleles dobrother and sister share?DAEDEB1/21/21/21/21/2 x 1
22、/2=1/4=fraction of allelesD&E share from dad1/2 x 1/2=1/4=fraction of alleles D&E share from mom1/4+1/4=1/2=fraction of alleles D&E shareCDEFDGAEHDGEHB1/21/21/21/21/21/21/21/21/2 x 1/2 x 1/2 x 1/2=1/16=fraction of allelesG&H share from commongrandfather1/2 x 1/2 x 1/2 x 1/2=1/16=fraction of allelesG
23、&H share from commongrandmother1/16+1/16=1/8=fraction of alleles G&H share近亲系数的计算近亲系数的计算1.常染色体基因常染色体基因2.2.X X连锁基因连锁基因对一个群体而言，用对一个群体而言，用平均近婚系数平均近婚系数（average inbreeding coefficient,aaverage inbreeding coefficient,a）来衡量群体近交的程度。来衡量群体近交的程度。Example：有一群体共有一群体共100100人，其中人，其中5 5人来自表兄妹婚配（人来自表兄妹婚配（F=1/16F=1/16），），7 7人来人来自二级表兄妹婚配（自二级表兄妹婚配（F=1/64F=1/64），其余），其余8888人父母无亲缘关系（人父母无亲缘关系（F=0F=0）。这一）。这一群体的平均近婚系数是：群体的平均近婚系数是：116a=5+7 164100=0.0042See You then!
