1、2022-11-22高中生物奥赛辅导第十高中生物奥赛辅导第十章章T淋巴细胞淋巴细胞T细胞的发育细胞的发育第一节第一节 T细胞的分化发育细胞的分化发育一、一、T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育T淋巴细胞淋巴细胞T细胞（细胞（9599%）适应性免疫应答适应性免疫应答T细胞（细胞（15%）固有免疫应答固有免疫应答依据依据CD4和和CD8的表达的表达 双阴性阶段双阴性阶段DN细胞（细胞（double negative cell，CD3lowCD4-CD8-）双阳性阶段双阳性阶段 DP细胞（细胞（double positive cell，CD3+CD4+CD8+）单阳性阶段单阳性阶段 SP细胞（细胞
2、（single positive cell，CD3+CD4+CD8-CD3+CD4-CD8+）T细胞在胸腺内的发育过程细胞在胸腺内的发育过程v过程过程三个阶段三个阶段TCR基因重排基因重排阳性选择阳性选择阴性选择阴性选择v结果结果三种特性三种特性多样性多样性TCR的表达的表达自身自身MHC限制性限制性自身免疫耐受自身免疫耐受部位：部位：胸腺皮质胸腺皮质过程：过程：DN阶段：阶段：祖祖T细胞细胞(pro-T)链基因开始重排，链基因开始重排，表达的表达的 链与前链与前T细胞细胞 链链(pT)形形 成前成前TCR(pT:)，表达于前，表达于前T细胞细胞 (pre-T)表面，细胞增殖活跃；表面，细胞增
3、殖活跃；DP阶段阶段：细胞停止增殖，细胞停止增殖，链基因重排，链基因重排，表达表达 多样性多样性:TCR，成为未成熟，成为未成熟T细胞。细胞。TCR基因重排（基因重排（TCR ）前前TCR（pT:）TCRCD3+CD4+CD8-SP SP细胞细胞 部位：部位：胸腺皮质胸腺皮质过程：过程：DP细胞细胞 胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞 (TCR、CD4+CD8+)(抗原肽抗原肽-自身自身MHC分子分子复合物复合物)适当亲和力发生适当亲和力发生结合结合不能发生有效结合不能发生有效结合或结合亲和力过高或结合亲和力过高结合结合MHC-类分子类分子CD3+CD4-CD8+SP 凋亡凋亡结合结合MHC-类分子类分
4、子结果：结果：获得自身获得自身MHC限制性限制性阳性选择（阳性选择（positive selection）阳性选择阳性选择 在胸腺皮质中，同胸腺上皮细胞表面抗原肽在胸腺皮质中，同胸腺上皮细胞表面抗原肽-自身自身MHC类或类或类分子复合物以适当亲和力发生结合类分子复合物以适当亲和力发生结合的的DP细胞可继续分化为细胞可继续分化为SP细胞，其中与细胞，其中与类分子结类分子结合的合的DP细胞细胞CD8表达水平升高，表达水平升高，CD4表达水平下降直表达水平下降直至丢失，而与至丢失，而与类分子结合的类分子结合的DP细胞，细胞，CD4表达水平表达水平升高，升高，CD8表达水平下降最后丢失；不能与抗原肽表
5、达水平下降最后丢失；不能与抗原肽-MHC/类分子结合或结合亲和力过高的类分子结合或结合亲和力过高的DP细胞发细胞发生凋亡。通过阳性选择，生凋亡。通过阳性选择，T细胞获得了对抗原识别的细胞获得了对抗原识别的MHC限制性。限制性。部位：部位：胸腺皮髓质交界处及髓质区胸腺皮髓质交界处及髓质区过程：过程：SP细胞细胞 胸腺树突状细胞、巨噬细胞胸腺树突状细胞、巨噬细胞（TCR、CD4+/CD8+）（自身抗原肽自身抗原肽-MHC分子）分子）高亲和力结合高亲和力结合不能结合不能结合凋亡删除凋亡删除（少数成为少数成为Treg）存活存活结果：结果：获得获得自身（中枢）免疫耐受自身（中枢）免疫耐受阴性选择（阴性选
6、择（negative selection）阴性选择阴性选择 SP细胞在皮髓质交界处及髓质区，与胸腺树突细胞在皮髓质交界处及髓质区，与胸腺树突状细胞、巨噬细胞表面自身抗原肽状细胞、巨噬细胞表面自身抗原肽-MHC类或类或类分子复合物发生高亲和力结合者发生凋亡类分子复合物发生高亲和力结合者发生凋亡（少部分分化为调节性（少部分分化为调节性T细胞），而不能结合的细胞），而不能结合的SP细胞存活成为成熟细胞存活成为成熟T细胞并进入外周免疫器官。细胞并进入外周免疫器官。通过阴性选择，清除自身反应性通过阴性选择，清除自身反应性T细胞，使细胞，使T细胞细胞对自身抗原形成中枢免疫耐受。对自身抗原形成中枢免疫耐受。
7、T T细胞获得中枢性免疫耐受的主要机制细胞获得中枢性免疫耐受的主要机制第二节第二节 T淋巴细胞的表面分子及其作用淋巴细胞的表面分子及其作用一、一、TCR-CD3复合物复合物TCRCD3v结构结构TCR是由两条不同肽链构成的异是由两条不同肽链构成的异二聚体，分别为二聚体，分别为、链（链（9599%）或）或、链（链（15%）;含含V区和区和C区。区。v功能功能所有所有T细胞表面的特征性标志，细胞表面的特征性标志，识别抗原肽识别抗原肽-MHC分子复合物分子复合物（pMHC），），双重特异性双重特异性。V区区C区区TCR作用特点v结构结构CD3分子有五种肽链，分子有五种肽链，、和和链，由三种二聚体（链
8、，由三种二聚体（、或或二二聚体）组合而成；聚体）组合而成；通过盐桥与通过盐桥与TCR形成稳定的形成稳定的TCR-CD3复合物复合物。其胞浆区有其胞浆区有ITAM。v功能功能转导转导TCR识别抗原产生的活化信号。识别抗原产生的活化信号。二、二、CD4和和CD8（TCR共受体）共受体）v结构与分布结构与分布单链跨膜蛋白；表达于单链跨膜蛋白；表达于6065%T细胞及部分细胞及部分NKT细胞。细胞。v功能功能可与可与MHC-类分子类分子2结构域结合，增强结构域结合，增强T细胞与细胞与APC之间的相互作用，并辅助之间的相互作用，并辅助TCR识别外源性抗原肽，促识别外源性抗原肽，促进进T细胞活化第一信号的
9、产生。细胞活化第一信号的产生。胞质区连接酪氨酸蛋白激酶胞质区连接酪氨酸蛋白激酶p56Lck,参与第一信号转导。参与第一信号转导。是是HIV的的gp120的受体。的受体。p56Lckv结构与分布结构与分布和和肽链组成的异二聚体；表达于肽链组成的异二聚体；表达于3035%T细胞和部分细胞和部分 T细胞；细胞；v功能功能可与可与MHC-类分子类分子3结构域结合，增强结构域结合，增强T细胞细胞与靶细胞之间的相互作用，并辅助与靶细胞之间的相互作用，并辅助T细胞识别内细胞识别内源性抗原肽，促进源性抗原肽，促进T细胞活化第一信号的产生。细胞活化第一信号的产生。胞质区连接酪氨酸蛋白激酶胞质区连接酪氨酸蛋白激酶
10、p56Lck,参与第一信号参与第一信号转导。转导。p56LckR抗原信号足以激活抗原信号足以激活T细胞吗？细胞吗？T细胞活化需要双信号细胞活化需要双信号vT细胞活化的第一信号（抗原刺激信号）细胞活化的第一信号（抗原刺激信号）由由TCR识别识别APC提呈的抗原肽提呈的抗原肽-MHC分子复合物产分子复合物产生，经由生，经由CD3转导信号，转导信号，CD4或或CD8起辅助作用；起辅助作用；vT细胞活化的第二信号（共刺激信号）细胞活化的第二信号（共刺激信号）由由T细胞和细胞和APC表面的共刺激分子间相互作用产生，表面的共刺激分子间相互作用产生，最重要是（最重要是（T）CD28-CD80/CD86（AP
11、C）。）。三、共刺激分子三、共刺激分子T细胞与细胞与APC之间之间的共刺激分子的共刺激分子ICOSICOSLv结构与分布结构与分布 两条相同肽链组成的同源二聚体，表两条相同肽链组成的同源二聚体，表达于达于90%CD4+T细胞、细胞、50%CD8+T细细胞表面。胞表面。v功能功能 是最重要的协同刺激分子，与专职性是最重要的协同刺激分子，与专职性APC表面的表面的CD80/CD86（B7-1/B7-2）分子结合，诱导产生分子结合，诱导产生T细胞活化的第细胞活化的第二信号。二信号。v分布分布 活化的活化的CD4+T和和CD8+T细胞表面。细胞表面。v功能功能 与与APC表面的表面的CD80/CD86
12、（B7-1/B7-2）分子）分子结合，亲和力显著高于结合，亲和力显著高于CD28，胞质区有，胞质区有ITIM，下调或终止下调或终止T细胞的活化细胞的活化。ITIMv免疫受体酪氨酸抑制基序（免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM），是由），是由氨基酸残基组成的保守序列，该保守序列中的酪氨基酸残基组成的保守序列，该保守序列中的酪氨酸残基一旦被磷酸化，可招募蛋白酪氨酸磷酸氨酸残基一旦被磷酸化，可招募蛋白酪氨酸磷酸酶，抑制激活信号的转导。酶，抑制激活信号的转导。RCD28和和CTLA-4如何调控如何调控T细胞的活化
13、？细胞的活化？v分布分布 活化的活化的T细胞。细胞。v功能功能 配体为配体为ICOSL，调节活化，调节活化T细胞多种细胞因细胞多种细胞因子的产生，并促进子的产生，并促进T细胞的增殖。细胞的增殖。v分布分布 活化的活化的T细胞。细胞。v功能功能 配体为配体为PD-L1和和PD-L2，抑制，抑制T细胞的增殖细胞的增殖以及以及IL-2和和IFN-等细胞因子的产生。等细胞因子的产生。v分布分布 95%成熟成熟T细胞、细胞、50%-70%胸腺细胞、部胸腺细胞、部分分NK细胞。细胞。v功能功能配体为配体为CD58（LFA-3），介导），介导T细胞与细胞与APC或靶细胞之间的黏附；或靶细胞之间的黏附；为为T
14、细胞提供活化信号（第二信号）；细胞提供活化信号（第二信号）；绵羊红细胞受体。绵羊红细胞受体。E花环花环v分布分布 活化的活化的CD4+T细胞。细胞。v功能功能与与APC表面的表面的CD40结合，促进结合，促进APC活化；活化；APC活化后活化后B7分子表达和细胞因子分泌增加，分子表达和细胞因子分泌增加，反过来再促进反过来再促进T细胞的活化；细胞的活化；与与B细胞表面的细胞表面的CD40结合，诱导产生结合，诱导产生B细胞活细胞活化的第二信号，促进化的第二信号，促进B细胞增殖、分化、抗体细胞增殖、分化、抗体生成和抗体类别转换，诱导记忆生成和抗体类别转换，诱导记忆B细胞产生细胞产生v分布分布 T细胞
15、和细胞和APC表面。表面。v功能功能 介导介导T细胞与细胞与APC或靶细胞之间的粘附，促进或靶细胞之间的粘附，促进T细胞对抗原的识别及诱导产生细胞对抗原的识别及诱导产生T细胞活化的细胞活化的第二信号。第二信号。T细胞细胞 APC/B细胞细胞 功能功能CD28 B7-1/B7-2（CD80/CD86）T细胞活化细胞活化CTLA-4 B7-1/B7-2（CD80/CD86）抑制活化抑制活化ICOS ICOSL（B7-H2）T细胞增殖细胞增殖PD-1 PD-L1/PD-L2 抑制抑制T细胞增殖细胞增殖CD2(LFA-2)CD58(LFA-3)T细胞黏附、活化细胞黏附、活化LFA-1 ICAM-1 T
16、细胞黏附、活化细胞黏附、活化ICAM-1 LFA-1 T细胞黏附、活化细胞黏附、活化CD40L CD40 B、T细胞及细胞及APC活化活化四、四、丝裂原受体及其他表面分子丝裂原受体及其他表面分子 v丝裂原受体，能导致丝裂原受体，能导致T细胞非特异性活化的丝裂细胞非特异性活化的丝裂原有：植物血凝素（原有：植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白）、刀豆蛋白A（ConA）、商陆丝裂原（）、商陆丝裂原（PWM）；）；v细胞因子受体（细胞因子受体（IL-1R、IL-2R、IFN-R等）；等）；vFasL（CD95L）vFc受体和补体受体（受体和补体受体（CR1）第三节第三节 T细胞的分类和功能细胞的分类和功能一
17、、根据所处的活化阶段分类一、根据所处的活化阶段分类v初始初始T细胞细胞v效应效应T细胞细胞v记忆记忆T细胞细胞初始初始T细胞（细胞（nave T cell）是指从未接受过抗原刺激的成熟是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞；细胞；CD45RA+，CD62Lhigh；存活期短；存活期短；参与淋巴细胞再循环，主要功能是识别抗原。参与淋巴细胞再循环，主要功能是识别抗原。效应效应T细胞（细胞（effector T cell）是指受抗原刺激后活化、增殖、分化，能发挥是指受抗原刺激后活化、增殖、分化，能发挥免疫效应的免疫效应的T细胞；细胞；CD45RO+，表达高水平高亲和力，表达高水平高亲和力IL-2R；存活
18、期短；存活期短；向外周炎症部位或某些器官组织迁移，不再循向外周炎症部位或某些器官组织迁移，不再循环至淋巴结。环至淋巴结。记忆记忆T细胞（细胞（memory T cell,Tm）由效应由效应T细胞分化而来，或由初始细胞分化而来，或由初始T细胞接受细胞接受抗原刺激后直接分化而来；抗原刺激后直接分化而来；CD45RO+；长期存活（数年）；长期存活（数年）；参与淋巴细胞再循环，介导再次免疫应答。参与淋巴细胞再循环，介导再次免疫应答。记忆细胞记忆细胞二、根据二、根据TCR类型分类类型分类v T细胞细胞v T细胞细胞T细胞细胞v大多数为大多数为CD4-CD8-，少数为，少数为CD8+。v主要分布于皮肤和黏
19、膜组织。主要分布于皮肤和黏膜组织。vTCR缺乏多样性，只能识别多种病原体表达的共同抗原缺乏多样性，只能识别多种病原体表达的共同抗原成分：感染细胞表面成分：感染细胞表面CD1分子提呈的糖脂或磷脂类抗分子提呈的糖脂或磷脂类抗原；原；某些病毒蛋白或表达于感染细胞表面的病毒蛋白；某些病毒蛋白或表达于感染细胞表面的病毒蛋白；某些肿瘤细胞表面的某些肿瘤细胞表面的MICA和和MICB分子；感染细胞分子；感染细胞表达的热休克蛋白。识别抗原无表达的热休克蛋白。识别抗原无MHC限制性。限制性。v抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用和介导炎症反应。抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用和介导炎症反应。无无 无无皮肤表皮和粘膜上皮皮肤
20、表皮和粘膜上皮 CTL T杀伤活性杀伤活性三、根据三、根据CD分子分亚群分子分亚群vCD4+T细胞细胞 CD3+CD4+CD8-，6065%，识别外源性抗原，识别外源性抗原肽，受自身肽，受自身MHC类分子限制，活化后分化的类分子限制，活化后分化的效应细胞主要为效应细胞主要为Th细胞。细胞。vCD8+T细胞细胞 CD3+CD4-CD8+，3035%，识别内源性抗原，识别内源性抗原肽，受自身肽，受自身MHC类分子限制，活化后分化的类分子限制，活化后分化的效应细胞为细胞毒性效应细胞为细胞毒性T细胞（细胞（CTL）。）。四、根据功能特征分亚群四、根据功能特征分亚群v辅助辅助T细胞（细胞（Th）v细胞毒
21、性细胞毒性T细胞（细胞（CTL）v调节性调节性T细胞（细胞（Treg）（一）辅助（一）辅助T细胞（细胞（helper T cell,Th）Th1Th2初始初始CD4+TTh0细胞细胞Th3IL-2 IFN-TNFIL-4 IL-5 IL-10 IL-13TGF-IL-3 GM-CSFTh17IL-17IL-21IL-22TfhIL-21Th细胞亚群形成及其产生细胞亚群形成及其产生的细胞因子和主要功能的细胞因子和主要功能IFN-IL-23TGF-IL-4IL-10TGF-免疫抑制免疫抑制Th3IL-21IL-6IFN-IFN-Th1功能功能 分泌分泌Th1型细胞因子（型细胞因子（IFN-、TNF
22、、IL-2等），等），增强细胞增强细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体的感染。介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体的感染。vIFN-活化巨活化巨噬细胞，增强杀伤能力，促进噬细胞，增强杀伤能力，促进IgG的生成，通的生成，通过调理作用和激活补体进一步促进吞噬；过调理作用和激活补体进一步促进吞噬；vIL-2、IFN-和和IL-12增强增强NK细胞的杀伤能力；细胞的杀伤能力；vIL-2、IFN-刺激刺激CTL细胞的增殖和分化；细胞的增殖和分化；vTNF诱导靶细胞凋亡，促进炎症反应；诱导靶细胞凋亡，促进炎症反应；v参与迟发型超敏反应和某些自身免疫性疾病。参与迟发型超敏反应和某些自身免疫性疾病。促进
23、细胞免疫促进细胞免疫 Th2功能功能 分泌分泌Th2型细胞因子（型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及及IL-13等）等）v辅助体液免疫应答：辅助体液免疫应答：分泌分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子促进等细胞因子促进B细胞的增殖、分化和抗细胞的增殖、分化和抗体的生成；体的生成；v参与超敏反应性炎症：参与超敏反应性炎症：分泌分泌IL-4、IL-5诱导诱导IgE的生成和嗜酸性粒细胞的活化，在变态反应和的生成和嗜酸性粒细胞的活化，在变态反应和抗寄生虫感染中发挥重要作用。抗寄生虫感染中发挥重要作用。Th3功能功能v主要分泌大量主要分泌大量TGF-，发挥免疫抑制作用，
24、也，发挥免疫抑制作用，也属于调节性属于调节性T细胞。细胞。Th17功能功能 分泌分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-26、TNF-等多等多种细胞因子。种细胞因子。v参与固有免疫和某些炎症的发生；参与固有免疫和某些炎症的发生；v在免疫病理损伤，特别是自身免疫病的发生和在免疫病理损伤，特别是自身免疫病的发生和发展中起重要作用。发展中起重要作用。Tfh功能功能v滤泡辅助滤泡辅助T细胞（细胞（follicular helper T cell,Tfh），），存在于外周免疫器官淋巴滤泡，分泌存在于外周免疫器官淋巴滤泡，分泌IL-21，并，并通过表达的通过表达的CD40L和和ICOS，辅助，辅助B
25、细胞在生发中细胞在生发中心的存活、增殖、分化为浆细胞、产生抗体以及心的存活、增殖、分化为浆细胞、产生抗体以及抗体类别转换和抗体亲和力成熟。抗体类别转换和抗体亲和力成熟。（二）细胞毒性（二）细胞毒性T细胞（细胞（cytotoxic T lymphoctyte,CTL）v功能：功能：特异性识别抗原肽特异性识别抗原肽-MHC类分子复合物，直接类分子复合物，直接杀伤胞内病原体（病毒和某些胞内寄生菌）感染细胞杀伤胞内病原体（病毒和某些胞内寄生菌）感染细胞及肿瘤细胞等靶细胞；及肿瘤细胞等靶细胞；v特点：特点：有有Ag特异性、有特异性、有MHC限制性、可连续杀伤；限制性、可连续杀伤；v杀伤机制：杀伤机制：分
26、泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素及淋巴毒素等物质分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素及淋巴毒素等物质直接杀伤靶细胞；直接杀伤靶细胞；通过通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡。途径诱导靶细胞凋亡。CTL杀伤靶细胞的电镜照片杀伤靶细胞的电镜照片（三）调节性（三）调节性T细胞（细胞（regulatory T cell,Treg）v分类：分类：自然调节性自然调节性T细胞（细胞（nTreg）CD4+CD25+Foxp3+nTreg诱导性（适应性）调节性诱导性（适应性）调节性T细胞（细胞（iTreg）CD4+CD25+Foxp3+iTreg CD4+CD25-Foxp3+Th3 CD4+CD25-Foxp3-Tr1其
27、他调节性其他调节性T细胞细胞v功能：功能：在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要 的作用。的作用。特点特点 自然调节性自然调节性T细胞细胞（natural Treg,nTreg）诱导性（适应性）调节性诱导性（适应性）调节性T细胞细胞（inducible Treg,iTreg）产生部位产生部位 胸腺胸腺 外周外周类别类别CD4+CD25+Foxp3+nTreg CD4+CD25+Foxp3+iTreg Th3 Tr1诱导因子诱导因子直接分化直接分化 TGF-+IL-2 TGF-IL-10表型表型 CD4+CD25+Foxp3+CD4+CD25+Foxp3+CD4+CD25-Foxp3+CD4+CD25-Foxp3-抗原特异性抗原特异性自身抗原（胸腺中）自身抗原（胸腺中）组织特异性抗原和外来抗原组织特异性抗原和外来抗原发挥效应作用发挥效应作用的方式的方式以细胞接触为主，分泌细胞以细胞接触为主，分泌细胞因子因子IL-10、TGF-等等主要依赖细胞因子，主要依赖细胞因子，IL-10，TGF-和和IL-35 TGF-IL-10和和TGF-功能功能抑制自身反应性抑制自身反应性T细胞介导细胞介导的病理性应答的病理性应答抑制自身损伤性炎症反应和移植抑制自身损伤性炎症反应和移植排斥反应，有利于肿瘤生长排斥反应，有利于肿瘤生长
