1、系统性淀粉样变性读书报告淀粉样变性是指一组均匀无结构呈特殊染色反应的淀粉样变性是指一组均匀无结构呈特殊染色反应的淀粉样蛋白质淀粉样蛋白质(amyloid)(amyloid)沉积于组织或器官，导致沉积于组织或器官，导致相应组织器官发生不同程度的形态改变和功能障碍相应组织器官发生不同程度的形态改变和功能障碍的疾患的疾患。在组成和生化性质上完全不同的一组蛋白质在组成和生化性质上完全不同的一组蛋白质 蛋白质生化代谢障碍性疾病。蛋白质生化代谢障碍性疾病。淀粉样变性的临床类型有多种，分类方法不尽淀粉样变性的临床类型有多种，分类方法不尽一致。一致。简单地可以根据其病因分为原发性和继发性，简单地可以根据其病因
2、分为原发性和继发性，而各自又按发生部位和范围的差异分为限局性而各自又按发生部位和范围的差异分为限局性和系统性。和系统性。根据淀粉样纤维蛋白质的不同，可分为以下几种根据淀粉样纤维蛋白质的不同，可分为以下几种蛋白前体成分简写临床疾病或综合症免疫球蛋白轻链AL原发性系统性淀粉样变性（PSA）骨髓瘤、巨球蛋白血症血清淀粉样血清淀粉样A蛋白蛋白AA继发于慢性炎症、肾细胞癌、家族性地中海热转甲状腺素(transthyretin)ATTR野生型TTR与老年系统性淀粉样变相关；突变型TTR与家族性淀粉样变相关2微球蛋白A2-MG透析相关性淀粉样变纤维蛋白原纤维蛋白原AAFib遗传性肾淀粉样变载脂蛋白AA Ap
3、o心肌病、神经病变原发性系统性淀粉样变性原发性系统性淀粉样变性primary systemic primary systemic amyloidosisamyloidosis，PSAPSA美国美国PSAPSA年发病率为年发病率为5.15.112.8/10012.8/100万；英国万；英国 PSA PSA 每每年新发病例数约年新发病例数约600600例，因例，因PSAPSA死亡的病例占所有死亡死亡的病例占所有死亡病例的病例的1/15001/1500。本病男女发病率相似，老年患者多见本病男女发病率相似，老年患者多见 Mayo Mayo中心报道中心报道474474例患者，例患者，6060的患者确诊时
4、年龄的患者确诊时年龄50507070岁，岁，1010的患者小于的患者小于5050岁。岁。英国国立淀粉样变研究中心报道英国国立淀粉样变研究中心报道 800 800例例PSAPSA患者，患者，6666的患者年龄的患者年龄 50 507070岁，岁，1717的患者年龄小的患者年龄小 于于5050岁，仅岁，仅4 4小于小于4040岁。岁。国内尚无有关国内尚无有关PSA PSA 发病情况的统计学资料。发病情况的统计学资料。PSAPSA是蛋白质生化代谢障碍性疾病。是蛋白质生化代谢障碍性疾病。体内产生的过量的单克隆免疫球蛋白轻链经过吞体内产生的过量的单克隆免疫球蛋白轻链经过吞噬细胞溶酶体不完全消化后，与黏多
5、糖结合，以噬细胞溶酶体不完全消化后，与黏多糖结合，以不溶性淀粉样蛋白沉积于细胞外而引发本病。不溶性淀粉样蛋白沉积于细胞外而引发本病。免疫球蛋白轻链的分子量在免疫球蛋白轻链的分子量在8 830KD30KD之间，来源之间，来源于轻链的于轻链的N N末端区域，包含部分或全部的可变区。末端区域，包含部分或全部的可变区。用放射性核素标记的SAP可检测淀粉样物质约20PSA患者在确诊时有心脏淀粉样变primary systemic确定是否存在淀粉样变性原发性系统性淀粉样变性自主神经受累时可出现体位性低血压、无汗、胃肠道功能紊乱、膀胱排空能力减弱、阳痿等。用放射性核素标记的SAP可检测淀粉样物质开始化疗数月
6、后起效；心肌回声呈毛玻璃样改变，散在颗粒样强回声血清淀粉样P成份（Serum amyloid P component，SAP）闪烁显像心肌淀粉样变难以被SAP闪烁显像发现。眶周紫癜是特征性表现。primary systemic约1/3的患者在确诊时有肾脏淀粉样变血清尿素氮、肌酐水平升高；腹部皮下脂肪:阳性率90%肾脏因病变广泛阳性率高:85.Mayo中心报道474例患者，60的患者确诊时年龄5070岁，10的患者小于50岁。PSAPSA可能与可能与MMMM或其它或其它B B淋巴细胞肿瘤有关。淋巴细胞肿瘤有关。在在PSAPSA患者也有常见于患者也有常见于MMMM和和 MGUSMGUS 的细传异常
7、，如的细传异常，如14q14q异位和异位和13q13q缺失。缺失。10 101515的的MMMM患者在疾病进程中发生淀粉样轻患者在疾病进程中发生淀粉样轻链蛋白（链蛋白（ALAL）沉积。）沉积。但原发性系统性淀粉样变性进展为但原发性系统性淀粉样变性进展为MMMM者罕见。者罕见。1.肾淀粉样变 2.心脏淀粉样变4.胃肠道和肝脾受累3.周围神经病变和自主神经系统病变 5.凝血功能障碍 6.其他 如巨舌等早期有乏力、体重下降等非特异性表现。早期有乏力、体重下降等非特异性表现。多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官功多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭为突出表现能衰竭为突出表现。确诊时最常
8、见的临床表现有确诊时最常见的临床表现有 肾病综合症，伴或不伴肾功能不全肾病综合症，伴或不伴肾功能不全;充血性心肌病充血性心肌病;周围神经病变和肝肿大。周围神经病变和肝肿大。约约1/31/3的患者在确诊时有肾脏淀粉样变的患者在确诊时有肾脏淀粉样变 多累及肾小球而出现大量蛋白尿，常表多累及肾小球而出现大量蛋白尿，常表 现为肾病综合症，现为肾病综合症，可有轻度肾功能损害，但很少出现严重可有轻度肾功能损害，但很少出现严重 肾功能衰竭。肾功能衰竭。踝关节肿胀甚至全身浮肿、多浆膜腔积液踝关节肿胀甚至全身浮肿、多浆膜腔积液 、乏、乏力、精神疲惫。力、精神疲惫。冀医二院 血液科13约约2020PSAPSA患者
9、在确诊时有心脏淀粉样变患者在确诊时有心脏淀粉样变部分患者出现心房颤动，心肌梗塞。充血性心力衰竭部分患者出现心房颤动，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。是致死原因之一。PSAPSA患者对洋地黄敏感可致骤死。患者对洋地黄敏感可致骤死。心电图显示肢体导联低电压，常先于充血性心力衰竭心电图显示肢体导联低电压，常先于充血性心力衰竭出现。出现。由于多为限制性心肌病，所以在由于多为限制性心肌病，所以在X X线上心影多不增大。线上心影多不增大。15心肌回声呈毛玻璃样改变，散在颗粒样强回声心电图：肢体导联电压均较低充血性心力衰竭是致死原因之一。体内产生的过量的单克隆免疫球蛋白轻链经过吞噬细胞溶酶体不完全消
10、化后，与黏多糖结合，以不溶性淀粉样蛋白沉积于细胞外而引发本病。偶有消化道穿孔和直肠出血；约20PSA患者在确诊时有心脏淀粉样变确定淀粉样变是否为AL型累及皮肤可出现皮肤增厚、简单地可以根据其病因分为原发性和继发性，而各自又按发生部位和范围的差异分为限局性和系统性。自主神经受累时可出现体位性低血压、无汗、胃肠道功能紊乱、膀胱排空能力减弱、阳痿等。最常见的有疼痛、麻木感和肌无力等。多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭为突出表现。尚未见大脑受累的报道。糖尿病肾病、自身免疫性疾病等腹部皮下脂肪:阳性率90%淀粉样变性的临床类型有多种，分类方法不尽一致。电镜下：特征性淀粉样纤维，直径约812
11、nm，杂乱无序排列。primary systemic约1/3的PSA患者有出血倾向但原发性系统性淀粉样变性进展为MM者罕见。1617约约2020PSAPSA患者有周围神经病变患者有周围神经病变感觉神经受累常见，较少累及运动感觉神经受累常见，较少累及运动神经。神经。最常见的有疼痛、麻木感和肌无力最常见的有疼痛、麻木感和肌无力等。等。下肢周围神经受累为主，下肢周围神经受累为主，病变多为对称性。病变多为对称性。腕管综合征常见，可早于其他症状腕管综合征常见，可早于其他症状发生。发生。自主神经受累时可出现体位性低血压、无汗、自主神经受累时可出现体位性低血压、无汗、胃肠道功能紊乱、膀胱排空能力减弱、阳痿等
12、。胃肠道功能紊乱、膀胱排空能力减弱、阳痿等。任何原因损伤自主神经时都可出现上述临床表任何原因损伤自主神经时都可出现上述临床表现，应仔细寻找病因，避免漏诊或误诊。现，应仔细寻找病因，避免漏诊或误诊。消化系统受累时可出现饱胀感、吸收不良、腹泻、消化系统受累时可出现饱胀感、吸收不良、腹泻、恶心、呕吐和体重减轻；恶心、呕吐和体重减轻；偶有消化道穿孔和直肠出血；偶有消化道穿孔和直肠出血；由于淀粉样变性或充血，肝脾常肿大。由于淀粉样变性或充血，肝脾常肿大。约约1/31/3的的PSAPSA患者有出血倾向患者有出血倾向 常表现为皮肤紫癜；常表现为皮肤紫癜；眶周紫癜是特征性表现。眶周紫癜是特征性表现。个别患者可
13、发生致命性大出血，特个别患者可发生致命性大出血，特别是肝肾穿刺活检后。别是肝肾穿刺活检后。1010的患者有特征性的巨舌，影响进食和吞咽，的患者有特征性的巨舌，影响进食和吞咽，甚至出现睡眠呼吸暂停综合症。甚至出现睡眠呼吸暂停综合症。累及声带可出现声嘶；累及声带可出现声嘶；累及肾上腺和甲状腺可出现功能减退；累及肾上腺和甲状腺可出现功能减退；尚未见大脑受累的报道。尚未见大脑受累的报道。累及皮肤可出现皮肤增厚、累及皮肤可出现皮肤增厚、苔藓样变；苔藓样变；累及关节可出现血清阴性累及关节可出现血清阴性 关节病关节病血常规血常规 血红蛋白多正常，血红蛋白多正常，继发于继发于MMMM或伴出血和或伴出血和/或慢
14、性肾功或慢性肾功 能不者可出现贫血。能不者可出现贫血。尿常规尿常规 约约9090的病人可出现蛋白尿，的病人可出现蛋白尿，24 24小时尿蛋白定量多超过小时尿蛋白定量多超过0.5g/l0.5g/l。生化检查生化检查 血清尿素氮、肌酐水平升高；血清尿素氮、肌酐水平升高；肝脏淀粉样变严重时肝脏淀粉样变严重时ALPALP升高，多超升高，多超 过正常值的过正常值的1.51.5倍；倍；凝血功能异常常见，主要为凝血酶时间延长。凝血功能异常常见，主要为凝血酶时间延长。血、尿蛋白电泳血、尿蛋白电泳 约约50%的患者可发现的患者可发现M蛋白蛋白 如果敏感性较低的血清蛋白电泳不能检测出如果敏感性较低的血清蛋白电泳不
15、能检测出M蛋白蛋白峰，对疑有峰，对疑有PSA的患者需行免疫固定电泳检测，以的患者需行免疫固定电泳检测，以免漏诊，约免漏诊，约80病人免疫固定电泳阳性。病人免疫固定电泳阳性。骨髓象骨髓象 正常或浆细胞轻度增多。正常或浆细胞轻度增多。血清淀粉样血清淀粉样P P成份（成份（Serum amyloid P componentSerum amyloid P component，SAPSAP）闪烁显像）闪烁显像 用放射性核素标记的用放射性核素标记的SAPSAP可检测淀粉样物质可检测淀粉样物质 的分布情况，有助于评估病情和预后；的分布情况，有助于评估病情和预后；心肌淀粉样变难以被心肌淀粉样变难以被SAPSA
16、P闪烁显像发现。闪烁显像发现。SAP SAP闪烁显像可作为组织活检的互补检测手闪烁显像可作为组织活检的互补检测手 段，对难以进行组织活检的部位，若段，对难以进行组织活检的部位，若SAPSAP闪闪 烁显像阳性，也有助于诊断。烁显像阳性，也有助于诊断。1.1.首先确诊是否存在淀粉样变首先确诊是否存在淀粉样变 2.确定淀粉样变为确定淀粉样变为ALAL型型3.3.确定器官受累的范围确定器官受累的范围 1 12 23 3于50岁，仅4小于40岁。野生型TTR与老年系统性淀粉样变相关；约20PSA患者在确诊时有心脏淀粉样变任何原因损伤自主神经时都可出现上述临床表现，应仔细寻找病因，避免漏诊或误诊。体内产生
17、的过量的单克隆免疫球蛋白轻链经过吞噬细胞溶酶体不完全消化后，与黏多糖结合，以不溶性淀粉样蛋白沉积于细胞外而引发本病。约90的病人可出现蛋白尿，心肌回声呈毛玻璃样改变，散在颗粒样强回声心肌淀粉样变难以被SAP闪烁显像发现。原发性系统性淀粉样变性根据淀粉样纤维蛋白质的不同，可分为以下几种原发性系统性淀粉样变性（PSA）于50岁，仅4小于40岁。多累及肾小球而出现大量蛋白尿，常表约90的病人可出现蛋白尿，约20PSA患者有周围神经病变PSA可能与MM或其它B淋巴细胞肿瘤有关。累及关节可出现血清阴性继发于慢性炎症、肾细胞癌、烁显像阳性，也有助于诊断。primary systemic约1/3的PSA患者
18、有出血倾向主要依赖组织病理学检查主要依赖组织病理学检查淀粉样蛋白质刚果红染色阳性；淀粉样蛋白质刚果红染色阳性；普通光学显微镜下呈无定形的均普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜匀的嗜 伊红着色伊红着色 偏振显微镜下呈特异的苹果绿色偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射；荧光双折射；组织活检组织活检 腹部皮下脂肪腹部皮下脂肪:阳性率阳性率90%90%直肠粘膜直肠粘膜:应包括粘膜固有层应包括粘膜固有层:阳性率阳性率84%84%牙龈牙龈,舌舌,口腔粘膜口腔粘膜,皮肤活检皮肤活检:90%:90%肾脏因病变广泛阳性率高肾脏因病变广泛阳性率高:85.7%:85.7%肝活检阳性率低肝活检阳性率低,仅为仅为50%
19、,50%,易出血。易出血。电镜下：特征性淀粉样纤维，直径约812nm，杂乱无序排列。应用抗应用抗、抗、抗轻链抗体检测轻链的沉积。轻链抗体检测轻链的沉积。血或尿中发现单克隆轻链有助于诊断血或尿中发现单克隆轻链有助于诊断PSAPSA，但不，但不能作为充分的证据。能作为充分的证据。（一）继发性淀粉样变性（一）继发性淀粉样变性 MM，慢性感染、结核、RA或恶性肿瘤。（二）脏器受累（二）脏器受累 1心脏淀粉样变性与肥厚型心肌病心脏淀粉样变性与肥厚型心肌病p心电图：肢体导联电压均较低p后二者随着室壁厚度增加，心电图肢体导联电压亦相应增加 2蛋白尿、肾损害、周围神经病变蛋白尿、肾损害、周围神经病变 糖尿病肾
20、病、自身免疫性疾病等35野生型TTR与老年系统性淀粉样变相关；primary systemic淀粉样变性是指一组均匀无结构呈特殊染色反应的淀粉样蛋白质(amyloid)沉积于组织或器官，导致相应组织器官发生不同程度的形态改变和功能障碍的疾患。偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射；普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜血清尿素氮、肌酐水平升高；用放射性核素标记的SAP可检测淀粉样物质用放射性核素标记的SAP可检测淀粉样物质体内产生的过量的单克隆免疫球蛋白轻链经过吞噬细胞溶酶体不完全消化后，与黏多糖结合，以不溶性淀粉样蛋白沉积于细胞外而引发本病。primary systemic电镜下：特征性淀粉样纤
21、维，直径约812nm，杂乱无序排列。在组成和生化性质上完全不同的一组蛋白质于50岁，仅4小于40岁。约20PSA患者在确诊时有心脏淀粉样变主要依赖组织病理学检查突变型TTR与家族性淀粉样变相关血或尿中发现单克隆轻链有助于诊断PSA，但不能作为充分的证据。偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射；适当的支持治疗，尽可能保护器官功能；适当的支持治疗，尽可能保护器官功能；采用对采用对MM有效的方案进行个体化化疗，以抑制浆有效的方案进行个体化化疗，以抑制浆细胞增殖、减少淀粉样物质沉积细胞增殖、减少淀粉样物质沉积 开始化疗数月后起效；开始化疗数月后起效；强化疗可能带来严重的治疗相关副作用。强化疗可能带来严重的治疗相关副作用。PSAPSA的治疗的治疗
