1、神经-免疫-内分泌网络 neuro-immune-endocrine network 第一节第一节 神经神经-免疫调节免疫调节 第二节第二节 神经神经-内分泌调节内分泌调节 第三节 免疫-内分泌调节 一、神经系统对免疫系统的调节二、免疫系统对神经系统的作用（一）免疫器官的神经支配（二）神经组织合成免疫调质（三）神经活性物质对免疫功能的影响（一）免疫系统对神经系统的调节途径（二）免疫系统对神经系统的作用（一）免疫器官的神经支配 近年研究表明，淋巴器官接受交感神经、副交感神经和肽能神经支配。脾接受NA、ACh和NPY神经支配，脾的NPY神经纤维分布至血管周围和淋巴细胞附近。在脾内还可见到酪氨酸羟化
2、酶（TH）免疫反应阳性神经末梢与淋巴细胞形成突触样连接。所有的淋巴器官和组织都接受含多巴胺羟化酶（DH）和/（或）酪氨酸羟化酶（TH）及各种肽类神经纤维的支配。在胸腺上皮细胞上有Ach受体，在白细胞上有神经肽的受体。切除脾神经或用6-OHDA损毁交感神经后，动物对绵羊红细胞的免疫反应增强，血中抗体浓度升高。切除支配淋巴结的自颈上神经节发出的NA神经纤维，导致下颌下腺内的淋巴细胞变性。含VIP的神经纤维存在于初级和次级淋巴器官。Bulloch提出（1988），胸腺的神经支配在胚胎期已经形成，来自中枢的内脏神经核团（如迷走神经核簇和舌咽神经核簇的疑核）及颈段脊髓前角。从而为免疫系统的神经支配提供了
3、重要的形态学基础。这些肽包括速激肽SP、神经激肽（neurokinin）A、降钙素相关基因肽（CGRP）、血管活性肠肽（VIP）和生长抑素（SOM），它们在皮肤细胞上的受体和特异性肽酶（如中性内肽酶、血管紧张素转换酶）决定对靶细胞的最终生物效应，实现在生理和病理情况下对皮肤和免疫细胞的增殖、细胞因子的产生、抗原递呈等功能的调节。下丘脑是免疫反应的神经体液调节中枢。电损毁下丘脑前部，脾、胸腺和淋巴结中的淋巴细胞数目减少，血清抗体浓度降低。一般认为，下丘脑前部为免疫促进区，后部为免疫抑制区。（二）神经组织合成免疫调质 脑室内给予内毒素引起脑脊液内IL-1的出现，但若静脉给予内毒素则无此现象，说明I
4、L-1是在内毒素的刺激下由脑组织产生和释放的。同理，在患有变性疾病的病人和慢性脑脊髓炎的豚鼠的脑脊液内均可检测到IL-1活性。这对传统观念是一种挑战。传统观念认为，神经细胞只能产生神经递质，现在的研究表明，神经细胞和胶质细胞都能合成和释放免疫调质。脑内的神经细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、巨噬细胞甚至脑血管内皮细胞都能在对刺激发生反应时合成IL-1。IL-1免疫反应神经元胞体见于人下丘脑弓状核、室旁核、腹内侧核、视上核、下丘脑外侧区和后区、穹窿下器和正中隆起，还见于中央杏仁核、终纹床核、丘脑中线核、中脑水管周围灰质、蓝斑、臂旁核和孤束核。IL-1样免疫反应也见于周围神经。上述事实提示，神经递质
5、与免疫调质共存于同一神经细胞，它意味着神经递质与免疫调质之间的相互作用和影响，其具体机制尚待进一步研究。此外，神经细胞还能合成TNF-、IFN-、PAF、TGF等免疫调质。星形细胞能合成TNF、IFN和胸腺素（thymosin），小胶质细胞能产生IL-1和NGF，巨噬细胞也能产生胸腺素。（三）神经活性物质对免疫功能的影响 许多神经活性物质被证明具有调节免疫功能的作用。它们的作用都是通过免疫系统细胞上的特异性受体实现的。已经证实具有上述作用的物质有：经典递质：肾上腺素、NA、DA、5-HT、ACh、组胺；肽类物质：后叶加压素（VP）、催产素（OT）、内啡肽、脑啡肽、生长抑素（SOM）、P物质（S
6、P）、胆囊收缩素（CCK）、血管活性肠多肽（VIP）、神经紧张肽（NT）、ACTH、促甲状腺激素、促性腺激素、黑色素细胞刺激素（MSH）、降钙素基因相关肽、血管紧张素、胰岛素、神经生长因子、蛙皮素等。它们的具体作用举例如下：肾上腺素、NA和5-HT抑制免疫，DA和ACh刺激免疫反应。ACTH可调节B细胞增殖和抗体产生以及T细胞和巨噬细胞的功能。VIP激活淋巴细胞内的cAlVIP，促进其生理效应。神经紧张素增强单核细胞的吞噬能力并促进肥大细胞释放组胺。P物质能促进T细胞增殖，并刺激单核细胞的趋化性和其他白细胞的功能，还可促进单核细胞释放IL-1、TNF和IL-6。-MSH抑制IL-1和TNF-引
7、起的生物效应（如发热），也可抑制IL-1引起的中性粒细胞增加。值得注意的是，上述神经活性物质有一部分是由免疫系统的细胞产生的（如ACTH、蛙皮素、MSH在巨噬细胞和淋巴细胞内合成，VP在肥大细胞内合成，内啡肽在淋巴细胞内合成）。因此，神经系统对免疫功能的影响是多方面的。（一）免疫系统对神经系统的调节途径 1.通过产生免疫调质（immunoregulator），如淋巴细胞产生淋巴因子，单核巨噬细胞系统释放单核因子，均属于肽类物质。这些物质自免疫系统的细胞产生，然后以自分泌（autocrine）、旁分泌（paracrine）或内分泌（endocrine）的方式发挥调节作用。其中，自分泌作用于产生它
8、的自身细胞；旁分泌作用于其邻近的细胞；内分泌作用于远距离靶点，包括神经细胞。例如，白细胞介素（IL）-1可通过血脑屏障进入中枢神经系统。免疫器官的神经支配不仅表现在神经调节或控制免疫器官的活动，而且表现在免疫系统的信息依靠神经系统来传导。文献报道，腹腔内注射IL-1或细菌脂多糖可诱导下丘脑室旁核小细胞合成PACAP（pituitary-adenylate-cyclase-activating polypeptide，垂体腺苷酸环化酶激活的多肽），但若切除迷走神经腹腔段，则这种作用消失。作者认为这是由于免疫物质的刺激不能经迷走神经传向中枢所致。Scholzen等报道（1998），支配皮肤并与表皮
9、和真皮接触的感觉神经释放的神经肽可直接调节角化细胞、Langerhans细胞、肥大细胞、真皮微血管的内皮细胞和浸润的免疫细胞。2.免疫系统的细胞可产生神经活性物质，如淋巴细胞可合成ACTH和生长抑素，巨噬细胞可产生蛙皮素，肥大细胞可释放血管活性肠多肽（VIP）。3.神经细胞上存在免疫调质的受体，如白细胞介素（interleukin）-1受体密集分布于大脑皮质、海马、小脑和下丘脑，IL-2受体存在于大脑皮质、海马、小脑和下丘脑，IL-2受体存在于交感神经元等。4.淋巴细胞可通过血脑屏障，在中枢神经系统内起免疫监视作用。其机制是激活的T细胞首先通过粘附分子附着在血管内皮上，然后通过内皮糖苷酶降解基
10、膜，使紧密连接开放，内皮细胞被动地被T细胞穿过。5.免疫的细胞因子还可以通过脑室周围器进入脑。（二）免疫系统对神经系统的作用 在中枢神经系，包括运动和感觉神经元、星形细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞都可对T细胞和巨噬细胞产生的细胞因子发生反应。1.影响神经细胞的活动状态 将IL-2注入第三脑室，510min可导致睡眠，但若注入纹状体，由于抑制了单侧黑质-纹状体DA径路，引起姿势改变。将微量IL-2注入大鼠第三脑室引起下丘脑腹内侧核神经元发放频率减少，视上核和室旁核神经元的生物电活动增强，抗利尿素分泌增多，借此可解释用IL-2治疗癌症时的水钠贮留。将大剂量IL-2注入第三脑室可引起癫痫样表现。IF
11、N-可增加大多数海马和皮质神经元的活动。2.调节神经细胞合成和释放神经活性物质 如IL-1可特异性地刺激下丘脑去甲肾上腺素（NA）的释放和代谢。IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素（IFN）都能刺激下丘脑合成和释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）。IL-2抑制乙酰胆碱（ACh）的释放，而IFN-则刺激神经元胆碱乙酰化酶（ChAT）的表达。3.影响内脏功能 IL-1和TNF由于特异性地抑制下丘脑的葡萄糖敏感神经元而抑制摄食，其机制可能是通过抑制下丘脑内侧区的葡萄糖敏感神经元实现的。IL-1和TNF还可通过激活下丘脑的前列腺素引起发热。4.影响神经细胞生长和分化 IL-6能使P12
12、（preochromocytoma嗜铬细胞瘤）细胞分化为神经细胞，还可使星形细胞分泌神经生长因子（NGF）。IL-1直接参与脑的胶质增生。TNF和TGF（转化生长因子）通过促进胶质细胞的生长和增殖，影响神经细胞的发育和分化。5.神经毒和神经保护作用 TNF-可引起少突胶质细胞死亡和脱髓鞘。IFN可防止因去NGF和创伤时神经细胞死亡。IL-6能抑制NMDA的毒性。6.参与镇痛和痛觉过敏 IFN通过影响中枢的阿片类物质的功能而参与镇痛和吗啡的抑制作用。局部注射IL-1导致痛觉过敏并伴有SP和CGRP的释放增加。7.诱导和媒介基因表达 血小板激活因子（PAF）能诱导神经元的基因表达。转化生长因子（T
13、GF）抑制胶质细胞内髓磷脂碱性蛋白的表达。正常时中枢神经系只能表达很低水平的主要组织相容性复合物（MHC）抗原，MHCI类和类分子只存在于小胶质细胞。但在IFN-和TNF-存在的情况下，神经元和少突胶质细胞可表达MHCI类抗原，星形细胞和脉络丛细胞可表达MHCI类和类抗原而成为抗原递呈细胞（APC），参与免疫反应。因此，中枢神经系并不像传统观念所认为的是“免疫学特免器官”（immunologically privileged organ）。8.参与高级神经活动的调节 IL-1增强GABA的抑制作用是通过增加Cl-电导和减少Ca2+的内流实现的（例如在海马），而以上两者均导致长时程增强（LTP）
14、的抑制，海马神经元LTP的抑制可导致记忆缺失。抑制LTP的还有TNF-,和IFN-，它们的作用机制各有不同。Zhang等报道（1998），切除胸腺后动物的学习和记忆能力降低。第二节第二节 神经神经-内分泌调节内分泌调节 神经系统和内分泌系统是动物和人体内较早发现的两大系统，它们共同担负着神经-体液调节的功能。这两个系统既可独立地发挥调节作用，又存在着密切的相互关系，下丘脑就是一个典型的例证，该处神经元合成的某些物质既是神经递质又是内分泌激素（故称神经激素），说明神经递质和内分泌激素可共存于同一细胞。Terrier等（1991）用原位杂交方法发现大鼠垂体前叶细胞（仅除促生长激素细胞外）中有VPm
15、RNA。Devaskar等（1994）用兔胰腺的胰岛素cDNA确定在兔脑的儿茶酚胺能神经元内含有胰岛素mRNA，进一步说明了神经与内分泌之间的密切关系。此外，少突胶质细胞可合成类固醇激素，为神经与内分泌之间的密切关系提供了新的例证。一、神经系统对内分泌系统的调节二、内分泌系统对神经系统的影响一、神经系统对内分泌系统的调节 一般说来，神经系统控制内分泌系统的活动，这除了交感神经支配肾上腺髓质、下丘脑通过正中隆起的垂体门脉控制垂体前叶等人所熟知的情况外，近年来还发现神经纤维可与内分泌腺细胞密切接触甚至建立突触关系。例如，Westlund等报道在大鼠垂体前叶内5-HT和SOM免疫反应阳性的神经纤维呈
16、串珠状分布至一定区域，并位于GH和TSH细胞（用免疫双标法显示）的近旁，说明垂体前叶接受肽能和胺能神经支配，Ju等证明垂体前叶接受肽能神经的突触调控。还有报道在肾上腺观察到NPY神经纤维与皮质和髓质细胞形成突触。Plotky等证明，儿茶酚胺能神经能调控下丘脑室旁核神经元释放CRF和使垂体前叶细胞分泌ACTH，前者是通过肾上腺素1受体媒介的，后者是通过肾上腺素受体实现的。Chang等报道用1100nmol/L NA培养金鱼的垂体细胞，可通过肾上腺素1受体刺激促性腺激素的释放。二、内分泌系统对神经系统的影响 长期以来，人们在神经控制内分泌方面做了许多工作，但在内分泌调节神经活动方面却知之甚少。直至
17、1979年，Oppenheimer等才报道，甲状腺素通过其核受体激发神经细胞的基因转录，影响神经细胞的蛋白质合成和功能，如促进细胞增殖、合成微管相关蛋白和微管素、促进突起生长、髓鞘形成和突触发生等。早在1941年，Selye就指出某些类固醇激素有麻醉作用。半个世纪以来，对类固醇激素的研究有了很大的进展，许多事实表明，类固醇对脑功能有重要的调整作用。在HPA（下丘脑-垂体-肾上腺）轴中，类固醇（如糖皮质激素）是一种反馈调节剂，抑制下丘脑CRF和垂体前叶ACTH的分泌。类固醇激素的受体广泛分布于脑的神经细胞内，类固醇弥散地通过细胞膜与细胞内的特异性受体相结合，然后进入核内作用于DNA上的位点，调节
18、基因的转录和表达。海马是糖皮质激素作用的主要靶区，糖皮质激素就是通过海马抑制HPA轴的。给予新生大鼠糖皮质激素可抑制神经元和神经胶质细胞的增生，使细胞分化延迟（尤其是树突的生长、髓鞘形成和突触发生），糖皮质激素还可以诱导儿茶酚胺合成酶系（如酪氨酸羟化酶、多巴胺-羟化酶、和苯乙醇胺氮位甲基移位酶）在神经元和胶质细胞内的表达；诱导谷氨酰胺合成酶在星形细胞的表达和甘油-3-磷酸脱氢酶在少突胶质细胞的表达。肾上腺皮质类固醇激素可加强兴奋性氨基酸（如谷氨酸）的神经毒作用和激活NMDA受体以及通过调节GABAA受体影响GABA神经元的生理效应。甲状腺激素能使星形细胞的蛋白质合成和胶质原纤维酸性蛋白表达增加
19、。最近，Tanapat等（1999）报道，雌激素可刺激成年雌性海马齿状回形成新的神经元，使神经元的数目增加。内分泌对神经系统的作用还表现在神经系的性别差异方面，在雄性动物出生前，睾丸酮可在芳香化酶（aromatase）的作用下转化为雌二醇（E2），E2受体复合物进入神经细胞核内调控基因转录，使脑雌性化。睾丸酮主要存在于成年雄性动物下丘脑，而雌二醇则主要存在于雌性动物下丘脑。在脊髓腰段有球海绵体核（bulbocavernosusn ucleus，BLN），该核发出的纤维支配球海绵体肌和肛提肌，雄性成年大鼠BLN核内运动神经元的数量为雌性的3倍，阉割的大鼠则BLN内运动神经元死亡的数目增加，并导致
20、会阴部肌肉萎缩。在性激素的作用下，脑的解剖学也存在差异。如雄性脑重大于雌性，雄性下丘脑的视前内侧核神经元的大小和数量均大于雌性。Shughrue和Dorsa的研究表明，雄性大鼠生后GAP（生长相关蛋白）-43mRNA的表达明显高于雌性。第三节 免疫-内分泌调节 一、免疫系统对内分泌系统的影响二、内分泌系统对免疫系统的控制一、免疫系统对内分泌系统的影响 免疫系统对内分泌系统的影响主要是通过下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴（HPAaxis）实现的。IL-1可直接刺激下丘脑室旁核，引起CRF释放，CRF再作用于垂体前叶，导致ACTH释放增加，后者再促使肾上腺皮质释放皮质酮。IL-1还可促进TRH、GH
21、、LH等垂体前叶激素的合成和释放。能影响内分泌功能的免疫调质还有：TNF促进垂体前叶释放催乳激素（PRL）和下丘脑释放CRF，IFN-促使肾上腺皮质释放氢化可的松。胸腺兼具免疫和内分泌的功能，其上皮细胞分泌的胸腺素除具有免疫调节功能外，还能刺激垂体释放ACTH、LH和LHRH，此即“垂体-胸腺轴”的反馈回路。免疫系统影响内分泌功能的另一途径是免疫系统的细胞在受到刺激时能产生内分泌激素。例如，人的淋巴细胞在受到感染刺激1824小时后可呈ACTH免疫反应阳性。在小鼠的脾的单核细胞内有-内啡肽和ACTH免疫反应。淋巴细胞在受到刺激时还能产生促甲状腺激素和促性腺激素。二、内分泌系统对免疫系统的控制内分
22、泌系统对免疫系统的控制也是通过两条途径实现的，即内分泌激素直接作用于免疫系统，内分泌细胞产生免疫调质。例如，血清中的皮质类固醇含量升高可抑制IL-1和TNF的合成和释放，这种抑制可能与用皮质类固醇治疗时的免疫抑制有关。此外，ACTH能直接作用于免疫系统的细胞，抑制小鼠脾细胞产生IFN和对抗原的反应，还可促进人的B细胞的生长和分化。-endorphin可刺激单核细胞的趋化性，使自然杀伤细胞（NK细胞）的活性升高。HPA轴被激活的最终产物糖皮质激素是内分泌-免疫之间相互作用的关键媒介，具有重要的免疫抑制作用，其对免疫的抑制作用可通过抑制IL-1的生成来实现。糖皮质激素还可以抑制IL-2的产生，其对
23、单核细胞和巨噬细胞的抑制作用是通过对细胞的直接作用和间接抑制淋巴因子的分泌实现的。糖皮质激素通过胸腺细胞的类固醇受体可破坏DNA的完整性而导致胸腺细胞死亡。胸腺产生的内分泌物质体液因子（humoral factors）能促进T细胞的增殖和分化。上述激素的作用通过受体实现，已证明淋巴细胞有胰岛素、GH、雌激素受体，胸腺细胞有类固醇受体。人的淋巴细胞有特异性的-内啡肽受体。单核细胞和巨噬细胞有糖皮质激素受体。在内分泌细胞产生免疫调质方面的报道较少，但已知垂体前叶细胞能合成IL-6，肾上腺嗜铬细胞能合成IL-1。内分泌对免疫功能的调节还表现在免疫反应的性别差别上，在胸腺内，LHRH起免疫调节剂的作用
24、，导致性依赖的免疫反应变化（如月经周期、妊娠）。淋巴细胞内的LHRH已被克隆，LHRH的受体也存在于淋巴细胞。以上构成脑-垂体-淋巴-性腺轴（brain-pituitary-lymphoid-gonadal axis）。同样道理，睾丸酮有免疫抑制作用，雌激素在低剂量有刺激作用，高剂量为抑制作用，孕激素为强免疫抑制剂，它们与性腺类固醇调节依赖胸腺的免疫功能以及雌激素和孕激素作用于单核细胞有关，并且具有重要的临床意义。例如，红斑性狼疮较多见于女性，雌激素促进此病的发生；月经可加重特发性血小板减少性紫癜的病情。在分娩以后，LHRH仍对婴儿的免疫功能有调节作用，因为LHRH存在于母亲的乳腺内，可通过乳汁进行免疫调节。在青春期，性激素和肾上腺类固醇通过引起胸腺细胞的广泛凋亡导致胸腺退化。
