1、目录目录细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction目录目录第一节第一节细胞信号转导概述细胞信号转导概述The General Information of Signal Transduction目录目录改变细胞内的某些代谢过程，或改变细胞内的某些代谢过程，或改变生长速度，或改变细胞迁移改变生长速度，或改变细胞迁移或进入细胞凋亡等生物学行为或进入细胞凋亡等生物学行为 细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内各种分子数量、分布细胞内各种分子数量、分布或活性变化或活性变化o细胞信号转导的基本路线
2、细胞信号转导的基本路线 目录目录一、细胞外化学信号分类一、细胞外化学信号分类o 生物体可感受物理信号、化学和生物学刺激信号，生物体可感受物理信号、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的感受的化学信号（化学信号（chemical signaling）。o 根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：类：内分泌内分泌(endocrine)旁分泌旁分泌(paracrine)和自分泌和自分泌(autocrine)神经递质神经递质(neurotransmitter)o 化学信号可
3、以是化学信号可以是可溶性的可溶性的，也可以是，也可以是膜结合形式的膜结合形式的。目录目录（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递o 可溶型信号分子可根据其溶解特性分为可溶型信号分子可根据其溶解特性分为脂溶性化脂溶性化学信号学信号和和水溶性化学信号水溶性化学信号两大类两大类 神经分泌神经分泌内分泌内分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化学信号的名称化学信号的名称 神经递质神经递质激素激素细胞因子细胞因子作用距离作用距离nmmm受体位置受体位置膜受体膜受体膜或胞内受体膜或胞内受体膜受体膜受体举例举例乙酰胆碱乙酰胆碱谷氨酸谷氨酸胰岛素胰岛素生长激素生长激素
4、表皮生长因子表皮生长因子神经生长因子神经生长因子可溶型信号分子的分类可溶型信号分子的分类目录目录（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号o 细胞膜外表面的蛋白质、糖蛋细胞膜外表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖分子与相邻细胞白、蛋白聚糖分子与相邻细胞通过膜表面分子的特异性识别通过膜表面分子的特异性识别和相互作用而传递信号和相互作用而传递信号o 这种细胞通讯方式称为这种细胞通讯方式称为膜表面膜表面分子接触通讯分子接触通讯o 例如：相邻细胞间黏附因子的例如：相邻细胞间黏附因子的相互作用、相互作用、T淋巴细胞与淋巴细胞与B淋淋巴细胞表面分子相互作用等
5、巴细胞表面分子相互作用等 目录目录二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号o受体（受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子，个别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子，个别糖脂也具有受体作用糖脂也具有受体作用。o能 够 与 受 体 特 异 性 结 合 的 分 子 称 为能 够 与 受 体 特 异 性 结 合 的 分 子 称 为 配 体配 体（ligand）。可溶性和膜结合型信号分子都是。可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。常见的配体。目录目录（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体（一）受体有细胞内受体
6、和细胞膜受体o 受体按照其在细胞内的位置分为：受体按照其在细胞内的位置分为：o细胞内受体细胞内受体包括位于细胞质或胞核内的受体，其相应配体包括位于细胞质或胞核内的受体，其相应配体是脂溶性信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲是脂溶性信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。酸等。o细胞表面受体细胞表面受体水溶性信号分子和膜结合型信号分子（如生长水溶性信号分子和膜结合型信号分子（如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。目录目录图图19-1 水溶性
7、和脂溶性化学信号的转导水溶性和脂溶性化学信号的转导 目录目录（二）受体结合配体并转换信号（二）受体结合配体并转换信号o 受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应。的第一步反应。o 第二步是受体第二步是受体转换配体信号转换配体信号，使之成为细胞内，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。胞应答。目录目录（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点配体配体-受体结合曲线受体结合曲线o高度专一性高度专一性o高度亲和力高度亲和力o可饱和性可饱和性o特定的
8、作用模式特定的作用模式o可逆性可逆性目录目录三、细胞内信号转导具有多条信号通路并形三、细胞内信号转导具有多条信号通路并形成网络调控成网络调控o 由一组上下游分子形成的有序分子变化被称为由一组上下游分子形成的有序分子变化被称为信号转导通路或信号转导途径信号转导通路或信号转导途径（signal transduction pathway）o 不同的信号转导通路之间亦可发生交叉调控不同的信号转导通路之间亦可发生交叉调控（cross-talking），形成复杂的），形成复杂的信号转导网络信号转导网络（signal transduction network）转录因子转录因子染色质相关蛋白染色质相关蛋白RN
9、ARNA加工蛋白加工蛋白RNARNA转运蛋白转运蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞骨架细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号转导网络信号接收信号接收信号转导信号转导 应答反应应答反应 细胞信号转导的基本方式示意图细胞信号转导的基本方式示意图目录目录第二节第二节细胞内信号转导分子细胞内信号转导分子Intracellular Signal Molecules目录目录o 信号转导分子主要有三大类：信号转导分子主要有三大类：小分子第二信使、酶、调节蛋白小分子第二信使、酶、调节蛋白。o 受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括：改变下游
10、信号转导分子的构象改变下游信号转导分子的构象改变下游信号转导分子的细胞内定位改变下游信号转导分子的细胞内定位信号转导分子复合物的形成或解聚信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布目录目录一、第二信使结合并激活下游信号转导分子一、第二信使结合并激活下游信号转导分子环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（）、环鸟苷酸（cGMP）、）、甘油二酯（甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰）、磷脂酰肌醇肌醇-3,4,5-三磷酸（三磷酸（PIP3）、）、Ca2+等可以作为外源等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内
11、小分子信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子信使，或称为信使，或称为第二信使（第二信使（second messenger）第二信使的浓度变化是第二信使的浓度变化是传递信号的重要机制，传递信号的重要机制，其浓度在细胞接收信号其浓度在细胞接收信号后变化非常迅速后变化非常迅速蛋白质的别构激活剂蛋白质的别构激活剂酶类酶类催化生成催化生成水解酶水解酶清除清除受体受体激活激活上游分子上游分子下游分子下游分子蛋白质分子或离子通道被激活，进一步传递信号。蛋白质分子或离子通道被激活，进一步传递信号。如：如：cAMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（Protein Kinase A,PKA）调节细胞代谢、生长
12、、分化、增殖调节细胞代谢、生长、分化、增殖（一）小分子第二信使的特点（一）小分子第二信使的特点 目录目录（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使o 目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和和cGMP两种。两种。磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）:属于水解酶类属于水解酶类目录目录核苷酸环化酶核苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）cAMP激活激活 PKA影响糖代谢示意图影响糖代谢示意图cGMP激活激活PKG示意图示意图PKG在心肌
13、及平滑肌收缩调节方面具有重要作用在心肌及平滑肌收缩调节方面具有重要作用目录目录（三）脂类也可衍生出胞内第二信使（三）脂类也可衍生出胞内第二信使o具有第二信使特征的脂类衍生物具有第二信使特征的脂类衍生物:o二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）o花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，AA）o磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid，PA）o溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）o4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）o磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phos
14、phatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)o肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）o这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。目录目录1.1.磷脂酰肌醇激酶磷脂酰肌醇激酶和和磷脂酶磷脂酶催化第二信使的生成催化第二信使的生成磷脂酶磷脂酶C（PLC）PI-4KPI-5K目录目录2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 o DAG是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。o IP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至
15、内质网或肌质是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。网膜上，并与其受体结合。IP3 IP3受体受体钙离子通道开放，细胞内钙释放，钙浓度迅速增加钙离子通道开放，细胞内钙释放，钙浓度迅速增加蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）属于丝属于丝/苏氨酸蛋白激酶，底物包括质膜受体、膜蛋白、苏氨酸蛋白激酶，底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节目录目录催化结构域催化结构域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结 构构 域域催化结构域催化结构域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰
16、丝丝氨氨酸酸调节结构域调节结构域假底物结合区假底物结合区DAC和钙离子活化和钙离子活化PKC的作用机制示意图的作用机制示意图目录目录（四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类（四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 o细胞外液游离钙浓度高（细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；）；o细胞内液的钙离子含量很低，且细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有的含量极少（基础浓度只有0.0
17、10.1mmol/L）。）。目录目录o 导致胞液游离导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：浓度升高的反应有两种：一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。o 胞液胞液Ca2+再经细胞质膜及钙库膜上的钙泵再经细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。目录目录2钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白o 钙调蛋白钙调蛋白
18、（calmodulin，CaM）可看作是细胞内）可看作是细胞内Ca2+的受体。的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素加压素、血管紧张素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+浓度升高浓度升高 CaMCaMCa2+Ca2+Ca2+Ca2+o CaM发生构象变化后，作用于发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶(CaM-K)，调节肌肉收缩、糖原分解、蛋白质合成等，调节肌肉收缩、糖原分解、蛋白质合成等 目录目录3钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子o Ca2+还结合还结合PKC、AC和和cAMP-PDE等多种信等多种信号
19、转导分子，通过别构效应激活这些分子。号转导分子，通过别构效应激活这些分子。目录目录（五）（五）NO等小分子也具有信使功能等小分子也具有信使功能 o NO合酶介导合酶介导NO生成生成o NO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。核糖转移酶和环氧化酶完成。o 一氧化碳（一氧化碳（CO）、硫化氢（）、硫化氢（H2S）的第二信使作用近）的第二信使作用近年来也得到证实。年来也得到证实。目录目录二、许多酶可通过其催化的反应而二、许多酶可通过其催化的反应而传递信号传递信号o作为信号转导分子的酶主要有两大类。作为信号转导分子的酶主要有
20、两大类。n 一是催化小分子信使生成和转化的酶，如腺苷酸一是催化小分子信使生成和转化的酶，如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶、磷脂酶D（PLD）等；）等；n 二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。目录目录（一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子o 蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化*目录目录1.蛋
21、白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶的蛋白激酶o 蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP-ATP-磷酸基转移至靶蛋白的磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。已超特定氨基酸残基上的一大类酶。已超800800种。种。激酶激酶磷酸基团的受体磷酸基团的受体蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白组蛋白组/赖赖/精氨酸激酶精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶谷氨酸激酶丝氨酸丝氨酸/苏氨酸羟基苏氨酸羟基酪氨酸的酚羟基酪氨酸的酚羟基咪唑环，胍基，咪唑环，胍基，-氨基氨基
22、巯基巯基酰基酰基蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类目录目录2.蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应PTK:蛋白质酪氨酸激酶蛋白质酪氨酸激酶PTP:蛋白质酪氨酸磷酸酶蛋白质酪氨酸磷酸酶目录目录o 根据蛋白磷酸酶所作用的氨基酸残基而分类：根据蛋白磷酸酶所作用的氨基酸残基而分类：o 蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶苏氨酸磷酸酶o 蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶o 个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝时作用于酪氨酸和丝/苏氨酸残基。苏氨酸残基。目录目录（二）许多信号通路涉及蛋白丝（二）许多信号通路涉及蛋白丝/苏
23、氨酸激酶的作用苏氨酸激酶的作用 o 细胞内重要的蛋白丝细胞内重要的蛋白丝/苏氨酸激酶包括苏氨酸激酶包括n 受环核苷酸调控的受环核苷酸调控的PKA和和PKGn 受受DAG/Ca2+调控的调控的PKCn 受受Ca2+/CaM调控的调控的Ca2+/CaM-PKn 受受PIP3调控的调控的PKBn 受丝裂原激活的蛋白激酶（受丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK）。）。目录目录1.MAPK调控细胞的多种重要的生理功能调控细胞的多种重要的生理功能o 哺乳动物细胞重要的哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族：亚家族：o ERK：细胞外调节激酶（细胞外调节
24、激酶（extracellular regulated kinase）生长因子、营养因子等生长因子、营养因子等参与细胞增殖与分化的调控参与细胞增殖与分化的调控o JNK/SAPK：c-Jun N-末端激酶末端激酶/应激激活的蛋白激酶（应激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase）转导各种应激原诱导的信号转导各种应激原诱导的信号,如辐射、渗透压、温度如辐射、渗透压、温度变化变化o p-38：介导炎症、凋亡等应激反应介导炎症、凋亡等应激反应目录目录2.MAPK级联激活是多种信号通路的中心环节级联激活是多种信号通路的
25、中心环节MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPKMAPK的级联激活的级联激活MAPKK（MAP kinase kinase）MAPKKK(MAP kinase kinase kinase)目录目录ERK途径包括途径包括Raf-MEK-MAPK级联反应级联反应o ERK亚家族包括亚家族包括ERK1、ERK2和和ERK3等。等。o ERK的级联激活过程：的级联激活过程：Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）ERK（MAPK）目录目录（三）蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号（三）蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号o 蛋白质酪氨酸激酶
26、（蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。o 酪氨酸磷酸化修饰的蛋白质大部分对细胞增殖具有正向酪氨酸磷酸化修饰的蛋白质大部分对细胞增殖具有正向调节作用，无论是生长因子作用后正常细胞的增殖、恶调节作用，无论是生长因子作用后正常细胞的增殖、恶性肿瘤细胞的增殖，还是性肿瘤细胞的增殖，还是T细胞、细胞、B细胞或肥大细胞的细胞或肥大细胞的活化都伴随着瞬间发生的多种蛋白质分子的酪氨酸磷酸活化都伴随着瞬间发生的多种蛋白质分子的酪氨酸磷酸化。化。目录目录1.部分膜受体具有部分膜受体具有PTK功能功能o 受
27、体型受体型PTK结构结构o PTK激活后功能：激活后功能：磷酸化的受体募集磷酸化的受体募集含有含有SH2结构域的结构域的信号分子，从而将信号分子，从而将信号传递至下游分信号传递至下游分子。子。自身酪氨酸残基磷酸化自身酪氨酸残基磷酸化目录目录2.细胞内有多种非受体型的细胞内有多种非受体型的PTK基因家族名称基因家族名称举例举例细胞内定位细胞内定位主要功能主要功能SRC家族家族Src、Fyn、Lck、Lyn等等常与受体结合存常与受体结合存在于质膜内侧在于质膜内侧接受受体传递的信号发生磷酸化接受受体传递的信号发生磷酸化而激活，通过催化底物的酪氨酸而激活，通过催化底物的酪氨酸磷酸化向下游传递信号磷酸化
28、向下游传递信号ZAP70家族家族ZAP70、Syk与受体结合存在与受体结合存在于质膜内侧于质膜内侧接受接受T淋巴细胞的抗原受体或淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞的抗原受体的信号淋巴细胞的抗原受体的信号TEC家族家族Btk、Itk、Tec等等存在于细胞质存在于细胞质位于位于ZAP70和和Src家族下游接受家族下游接受T淋巴细胞的抗原受体或淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细淋巴细胞的抗原受体的信号胞的抗原受体的信号JAK家族家族JAK1、JAK2、JAK3等等与一些白细胞介与一些白细胞介素受体结合存在素受体结合存在于质膜内侧于质膜内侧介导白细胞介素受体活化信号介导白细胞介素受体活化信号核内核内PTK Ab
29、l、Wee细胞核细胞核参与转录过程和细胞周期的调节参与转录过程和细胞周期的调节非受体型非受体型PTK的主要作用的主要作用目录目录三、信号转导蛋白可通过蛋白质相三、信号转导蛋白可通过蛋白质相互作用传递信号互作用传递信号o信号转导通路中有许多信号转导分子是没有酶活信号转导通路中有许多信号转导分子是没有酶活性的蛋白质，它们通过分子间的相互作用被激活、性的蛋白质，它们通过分子间的相互作用被激活、或激活下游分子。或激活下游分子。o这些信号转导分子主要包括这些信号转导分子主要包括G蛋白蛋白、衔接蛋白衔接蛋白和和支架蛋白支架蛋白。目录目录（一）（一）G蛋白的蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号的传递结合状态
30、决定信号的传递 o 鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称）简称G蛋白蛋白，亦称，亦称GTP结结合蛋白。合蛋白。o G蛋白分类：蛋白分类：o 三聚体三聚体G蛋白：蛋白：与与7次跨膜受体结合，以次跨膜受体结合，以亚亚基（基（G）和）和、亚基亚基(G)三聚体的形式存三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。在于细胞质膜内侧。o 低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD）如如Ras家族成员家族成员 目录目录三聚体三聚体G蛋白介导蛋白介导G蛋白偶联受体传递的信号蛋白偶联受体传递的信号亚基亚基（G）、亚基亚基(G)具有多个具有多个
31、功能位点功能位点亚基具有亚基具有GTP酶活性酶活性与受体结合部位与受体结合部位与与亚基结合部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位结合部位与下游效应分子相互作用部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。亚基也可直接调节某些效应蛋白。目录目录（二）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络（二）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络o 蛋白质相互作用的结构基础则是各种蛋白质分蛋白质相互作用的结构基础则是各种蛋白质分子中的子中的蛋白质相互作用结构域（蛋白质相互作用结构域（prot
32、ein interaction domain）。1.蛋白质相互作用结构域介导信号通路中蛋白质蛋白质相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用的相互作用 信号转导分子中蛋白相互作用结构域的分布和作用信号转导分子中蛋白相互作用结构域的分布和作用蛋白激酶蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化区催化区衔接蛋白衔接蛋白 Grb2SH3SH2SH3转录因子转录因子 statDNA 结合区结合区SH2TA细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白tensin/SH2PTB目录目录蛋白相互作用结构域蛋白相互作用结构域缩写缩写识别模体识别模体Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸模体Src hom
33、ology 3 SH3富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体pleckstrin homologyPH磷脂衍生物磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸模体WW WW富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体蛋白相互作用结构域及其识别模体蛋白相互作用结构域及其识别模体目录目录o 衔接蛋白（衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，通过连接上游信中不同信号转导分子的接头，通过连接上游信号转导分子与下游信号转导分子而形成转导复号转导分子与下游信号转导分子而形成转导复合物。合物。o 大部分衔接蛋白含有大部分衔接
34、蛋白含有2个或个或2个以上的蛋白相互个以上的蛋白相互作用结构域。作用结构域。2.衔接蛋白连接信号转导分子衔接蛋白连接信号转导分子目录目录目录目录3.支架蛋白保证特异和高效的信号转导支架蛋白保证特异和高效的信号转导o 支架蛋白（支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子量）一般是分子量较大的蛋白质，可同时结合同一信号转导通路中较大的蛋白质，可同时结合同一信号转导通路中的多个转导分子。的多个转导分子。o 信号转导分子组织在支架蛋白上的意义：信号转导分子组织在支架蛋白上的意义：保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导通路内，
35、避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性；应，以维持信号转导通路的特异性；增加调控复杂性和多样性。增加调控复杂性和多样性。目录目录第三节第三节细胞受体介导的细胞内信细胞受体介导的细胞内信号转导号转导 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 目录目录离子通道受体离子通道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单跨膜受体单跨膜受体 细胞内受体细胞内受体细胞膜受体细胞膜受体受体受体特性特性离子通离子通道受体道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体配体配体神经
36、递质神经递质神经递质、激素、趋化因神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）子、外源刺激（味，光）生长因子生长因子细胞因子细胞因子结构结构寡聚体形成寡聚体形成的孔道的孔道单体单体具有或不具有催化活性具有或不具有催化活性的单体的单体跨膜区跨膜区段数目段数目4个个7个个1个个功能功能离子通道离子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶激活蛋白酪氨酸激酶细胞细胞应答应答去极化与超去极化与超极化极化去极化与超极化调节蛋白去极化与超极化调节蛋白质功能和表达水平质功能和表达水平调节蛋白质的功能和表调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞分化达水平，调节细胞分化和增殖和增殖三类膜受体的结构和功能特点三类膜受体
37、的结构和功能特点目录目录一、一、细胞内受体多通过分子迁移传递信号细胞内受体多通过分子迁移传递信号核受体结构及作用机制示意图核受体结构及作用机制示意图目录目录激素反应元件举例激素反应元件举例激素举例激素举例受体所识别的受体所识别的DNA特征序列特征序列肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲状腺素甲状腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5目录目录二、二、离子通道受体将化学信号转变离子通道受体将化学信号转变为电信号
38、为电信号o 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体称为配体-门控受体通道（门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。）。o 配体主要为配体主要为神经递质神经递质。目录目录乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体的结构与其功能目录目录o 离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。信号而影响细胞功
39、能的。o 离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。目录目录三、三、G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过G蛋白蛋白和小分子信使介导信号转导和小分子信使介导信号转导o GPCR是七跨膜受体（是七跨膜受体（serpentine receptor）目录目录（一）（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导通路具蛋白偶联受体介导的信号转导通路具有相同的基本模式有相同的基本模式 o 信号转导途径的基本模式信号转导途径的基本模式：配
40、体配体+受体受体G蛋白蛋白效应分子效应分子第二信使第二信使 靶分子靶分子生物学效应生物学效应目录目录G蛋白循环蛋白循环目录目录G 种类种类 效应分子效应分子细胞内信使细胞内信使靶分子靶分子asAC活化活化cAMPPKA活性活性aiAC活化活化cAMPPKA活性活性aqPLC活化活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化活化atcGMP-PDE活性活性cGMPNa+通道关闭通道关闭哺乳动物细胞中的哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效应亚基种类及效应目录目录（二）不同（二）不同G蛋白偶联受体可通过不同通路蛋白偶联受体可通过不同通路传递信号传递信号 目录目录1.cAMP-PKA通路通路 胰高血糖素、肾上腺素
41、、促肾上腺皮质激素等胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素等可激活此通路可激活此通路目录目录底物底物(酶或蛋白质酶或蛋白质)名称名称受调节的通路受调节的通路糖原合酶糖原合酶糖原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴胺、肾上腺素和去甲肾上多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素合成腺素合成组蛋白组蛋白H1、组蛋白、组蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化转录因子转录因子CREB转录调
42、控转录调控（1）调节代谢）调节代谢 目录目录（2）调节基因表达）调节基因表达 目录目录（3）调节细胞极性）调节细胞极性 o PKA亦可通过磷酸化作用激活离子通道，调节亦可通过磷酸化作用激活离子通道，调节细胞膜电位。细胞膜电位。目录目录2.IP3/DAG-PKC通路通路激素激素促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿素促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿素与受体结合后可激活此通路与受体结合后可激活此通路目录目录PKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化目录目录3.Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路o G蛋白偶联受体至少可通过三种方式引起细胞内蛋白
43、偶联受体至少可通过三种方式引起细胞内Ca2+浓度升高：浓度升高：n 某些某些G蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道，蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道，n 通过通过PKA激活细胞质膜的钙通道，促进激活细胞质膜的钙通道，促进Ca2+流入细流入细胞质；胞质；n 通过通过IP3促使细胞质钙库释放促使细胞质钙库释放Ca2+。目录目录CaM-K可激活各种效应蛋白，在收缩和运动、物质代谢、神可激活各种效应蛋白，在收缩和运动、物质代谢、神经递质的合成、细胞分泌和分裂等多种生理过程中起作用。经递质的合成、细胞分泌和分裂等多种生理过程中起作用。激素激素目录目录四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰四、酶偶联受体主要通过
44、蛋白质修饰或相互作用传递信号或相互作用传递信号o 酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。o 这些受体大多为只有这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。称为单跨膜受体。o 酶偶联受体主要是酶偶联受体主要是生长因子生长因子和和细胞因子细胞因子的受体。的受体。此类受体介导的信号转导主要是调节蛋白质的功此类受体介导的信号转导主要是调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。能和表达水平、调节细胞增殖和分化。英文名英文名中文名中文名举例
45、举例receptors tyrosine kinase(RTKs)受体型蛋白酪氨酸激酶受体型蛋白酪氨酸激酶表皮生长因子受体、表皮生长因子受体、胰岛素受体等胰岛素受体等tyrosine kinase-coupled receptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶联受体蛋白酪氨酸激酶偶联受体干扰素受体、白细胞干扰素受体、白细胞介素受体、介素受体、T细胞抗细胞抗原受体等原受体等receptors tyrosine phosphatase(RTPs)受体型蛋白酪氨酸磷酸酶受体型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase(RSTK)受体型蛋白丝受体型蛋白
46、丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶转化生长因子转化生长因子受体、受体、骨形成蛋白受体等骨形成蛋白受体等receptors guanylate cyclase(RGCs)受体型鸟苷酸环化酶受体型鸟苷酸环化酶心钠素受体等心钠素受体等具有各种催化活性的受体具有各种催化活性的受体目录目录o 胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激活。被激活。“偶联偶联”形式：形式：受体自身具有蛋白受体自身具有蛋白激酶活性激酶活性;受体自身没有蛋白激酶活性，受体受体自身没有蛋白激酶活性，受体通过蛋白质通过蛋白质-蛋白质相互作用激活某种蛋白激酶；蛋白质相互作用激活某种蛋白激酶；o 蛋
47、白激酶的磷酸化修饰作用激活下游信号转导分蛋白激酶的磷酸化修饰作用激活下游信号转导分子，通过级联放大效应进一步激活代谢途径中的子，通过级联放大效应进一步激活代谢途径中的关键酶、转录调控因子等，影响代谢通路、基因关键酶、转录调控因子等，影响代谢通路、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。表达、细胞运动、细胞增殖等。（一）蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通（一）蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路也具有相同的基本模式路也具有相同的基本模式 目录目录o MAPK通路通路o JAK-STAT通路通路o Smad通路通路o PI-3K通路通路o NF-B通路通路（二）几种常见的蛋白激酶偶联受体介导的（二）几种常见的
48、蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路信号转导通路 目录目录1.MAPK通路通路o 以丝裂原激活的蛋白激酶（以丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）为代表的）为代表的信号转导通路称为信号转导通路称为MAPK通路，其主要特点是通路，其主要特点是具有具有MAPK级联反应。级联反应。o MAPK至少有至少有12种，分属于种，分属于ERK家族、家族、p38 MAPK家族、家族、JNK家族。家族。Ras/MAPK通路通路表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFR）作用机制：作用机制：目录目录 EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程目录目录血小板衍生因子血小板衍生因子目录目录2.JAK-STAT通路
49、通路o 许多细胞因子受体自身没有激酶结构域，与细胞因子结许多细胞因子受体自身没有激酶结构域，与细胞因子结合后，受体通过蛋白酪氨酸激酶合后，受体通过蛋白酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）的作用使受体自身和胞内底物磷酸化。的作用使受体自身和胞内底物磷酸化。o JAK的底物是信号转导子和转录活化子（的底物是信号转导子和转录活化子（signal transducer and activator of transcription，STAT），），二者所构成的二者所构成的JAK-STAT通路是细胞因子信息内传最重通路是细胞因子信息内传最重要的信号转导通路。要的信号转导通路。o STAT既是信号转
50、导分子，又是转录因子。磷酸化的既是信号转导分子，又是转录因子。磷酸化的STAT分子形成二聚体，迁移进入胞核，调控相关基因分子形成二聚体，迁移进入胞核，调控相关基因的表达，改变靶细胞的增殖与分化。的表达，改变靶细胞的增殖与分化。目录目录干扰素（干扰素（IFN-）通过）通过JAK-STAT通路传递信号通路传递信号目录目录转化生长因子（转化生长因子（TGF ）受体介导的受体介导的Smad信号转导信号转导通路通路3.Smad通路通路目录目录4.PI-3K通路通路(又称为又称为PI3K-Akt或或PI3K-PKB通路通路)PKB受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶目录目录5.NF-B通路通路肿瘤坏死因子肿瘤坏死
