1、糖尿病药物治疗1ppt课件DM药物分类降血糖药：降血糖药：胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂 磺脲类磺脲类 非磺脲类非磺脲类 胰岛素胰岛素抗高血糖药物：抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍双胍类：二甲双胍 噻唑烷酮：罗格列酮、吡格列酮噻唑烷酮：罗格列酮、吡格列酮 糖苷酶抑制剂：拜唐苹糖苷酶抑制剂：拜唐苹新的降糖药介绍新的降糖药介绍2ppt课件进餐后糖代谢过程及药物作用部位3ppt课件不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌减少肝糖输出减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏American Diabetes Association.Medical Managemen
2、t of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994双胍类-作用机制提高胰岛素敏感性提高胰岛素敏感性4ppt课件二甲双胍：作用特点n提高肝脏胰岛素敏感性抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖n改善周围组织胰岛素抵抗增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用n增加葡萄糖的无氧酵解和利用n主要降低空腹高血糖n减轻体重 肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选是与胰岛素联合应用的极佳选择n单独应用，很少引起低血糖5ppt课件 双胍类：不良反应n消化道反应：食欲下降、恶心、
3、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等n体重减轻6ppt课件二甲双胍的不良反应：乳酸酸中毒少见CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038.医学综述2005年第11卷第3期 249-251.丙酮酸乳酸无氧酵解有氧细胞质线粒体糖酵解肾功能不全肾功能不全心衰及严重心肺疾病心衰及严重心肺疾病严重感染和手术严重感染和手术低血压和缺氧低血压和缺氧酗酒酗酒葡萄糖H2OCO2二甲双胍7ppt课件双胍类：禁忌（或慎用）n 1型DMn 糖尿病急性并发症酮症酸中毒高渗昏迷n 肾功能损害者（80岁以上老年病人）n 慢性胃肠疾病、消瘦n 缺氧性疾病者n 双胍类过敏者n 严重消化道症状者n 血管内造影前后48小
4、时暂停服用8ppt课件PPARPPAR 激活剂激活剂PPAR RXR基因转录基因转录蛋白合成蛋白合成mRNA视黄酸视黄酸增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制9ppt课件作用特点n提高胰岛素敏感性 起效比较慢（8周以后）n对空腹和餐后血糖都有作用n单独应用，不易引起低血糖n目前临床上应用的TZD药物n罗格列酮（慎用）n吡格列酮10ppt课件禁忌及副反应n禁用于活动性肝病或肝酶显著升高2.5倍的病人n可引起
5、体液潴留、体重增加、不用于水肿明显的患者n不用于心功能不全患者 诱发和加重心衰、n不用于1型糖尿病11ppt课件TZD的不良反应水钠潴留机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留1.Rennings AJM.Diabetes Care 2006;29:581587.2.ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.3.ADA.Diabetes Care.2007 Jan;30 Suppl 1:S4
6、-S41.12ppt课件 RECORD研究：罗格列酮显著增加心力衰竭风险Philip D Home,et al.Lancet,June 5,2009.13ppt课件刺 激 胰 岛 素 分 泌降 低 肝 糖 生 成肝 脏血 糖 控 制增 加 葡 萄 糖 摄 取肌 肉胰胰 腺腺ADA.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes.3rd ed.Alexandria,VA;American Diabetes Association;1994磺脲类药物的作用机制14ppt课件目前临床上应用的磺脲类药物n第一代：甲苯磺丁脲（第一
7、代：甲苯磺丁脲（D860D860、甲糖宁、甲糖宁)n氯磺丙脲氯磺丙脲n第二代：格列本脲（优降糖）第二代：格列本脲（优降糖）n格列吡嗪（美吡哒格列吡嗪（美吡哒 ）-瑞易宁瑞易宁n格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）-缓释达美康缓释达美康n格列喹酮（糖适平格列喹酮（糖适平)极少从肾脏排出极少从肾脏排出n新一代：格列美脲（亚莫利）新一代：格列美脲（亚莫利）15ppt课件磺脲类药物的临床应用n非肥胖的2型糖尿病病人一线用药n可与不同作用机制的其他药物或与基础胰岛素联合用16ppt课件磺脲类药物禁忌（慎用）n糖尿病急性并发症n磺脲类药物过敏者 磺胺过敏者小心n严重肝肾功能不全n1型糖尿病患者n造血系统受
8、抑制、白细胞缺乏者17ppt课件n低血糖n体重增加磺脲类药物的副反应18ppt课件非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理n作用机制：关闭作用机制：关闭KATPKATP通道通道 作用快，持续时间短作用快，持续时间短n与磺脲类差别与磺脲类差别 恢复餐后早相胰岛素分泌恢复餐后早相胰岛素分泌 更好的降餐后血糖更好的降餐后血糖临床上应用临床上应用:瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈19ppt课件非磺脲类胰岛素促泌剂副作用n低血糖n体重增加20ppt课件胰岛素促泌剂与缺血预适应n胰岛胰岛B B细胞细胞ATP ATP 敏感钾通道敏感钾通道-SUR1-SUR1胰岛素促泌剂的药理作用是使胰岛素促泌剂的药理作用是使SURS
9、UR关闭关闭n心肌、血管平滑肌细胞上为心肌、血管平滑肌细胞上为SUR2ASUR2A、SUR2BSUR2B，其生理功，其生理功能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩张血管张血管 不同胰岛素促泌剂对不同胰岛素促泌剂对B B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上细胞和心肌、血管平滑肌细胞上SURSUR作用的选择性不同因而影响不同作用的选择性不同因而影响不同21ppt课件胰岛素按来源分按来源分n动物胰岛素动物胰岛素 猪胰岛素猪胰岛素 牛胰岛素牛胰岛素n人胰岛素人胰岛素n胰岛素类似物胰岛素类似物按按作用时间分作用时间分n短效短效 速效速效n中效中效n预混预混n
10、长效长效 基础胰岛素类似物基础胰岛素类似物22ppt课件2型糖尿病胰岛素治疗适应证n口服药不能使血糖达标者n明显消瘦难以分型者n急性并发症n应激情况(感染,外伤,手术等)n肝肾功能衰竭n初始强化治疗23ppt课件胰岛素使用原则n饮食治疗及运动疗法为基础 n加强病人教育 监测血糖，防止低血糖n同时控制空腹及餐后血糖 达标个体化24ppt课件胰岛素的副作用n低血糖n体重增加n水肿（4-6周）n眼屈光不正暂时性n皮下脂肪萎缩n过敏25ppt课件 短效胰岛素的局限性 吸收缓慢吸收缓慢 较长的作用时间较长的作用时间 注射时间依从性差注射时间依从性差餐后血糖控制不佳餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险增加低血
11、糖的危险加用拜唐苹加用拜唐苹延缓碳水化合物的吸收延缓碳水化合物的吸收,起到药物分餐的作用起到药物分餐的作用胰岛素类似物克服上述缺点胰岛素类似物克服上述缺点26ppt课件双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖拜唐苹拜唐苹-伏格列波糖伏格列波糖-糖苷酶抑制剂27ppt课件阿卡波糖n仅12的活性制剂经肠道吸收入血n几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小n轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量n与其他药物的相互作用较少28ppt课件阿卡波糖：作用特点n有效控制餐后血糖n改善空腹血糖 降低HbA1Cn良好的安全性 单用一般无低血糖n胃肠道不适 随治疗的持续而耐受n单用，或联合其
12、他药物n不增加体重29ppt课件阿卡波糖：适应症n配合饮食控制，用于：nIGT人群（唯一的IGT用药）n2型糖尿病n配合胰岛素治疗，用于：n1型糖尿病药物临床信息参考2004 四川科学技术出版社30ppt课件阿卡波糖：注意事项n在与其他降糖药联合应用时，若出现低血糖，不宜使用蔗糖，使用葡萄糖纠正低血糖反应 拜唐苹可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢 31ppt课件我国饮食结构与其他国家比较与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高zhouBF:J Hum Hypertension:2003;17(9):623-30占每日
13、供能百分比占每日供能百分比7.17.154.354.315.815.835.535.517.917.925.625.624.324.322.522.50 0101020203030404050506060中国中国日本日本英国英国美国美国精制糖精制糖淀粉淀粉32ppt课件阿卡波糖中国人降糖方案的基础用药n适合华人饮食结构,以及华人餐后血糖升高为主的特点n目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药n由于阿卡波唐特殊的作用机制，可与其它任何降糖药联合使用n无继发失效，可全程应用n克服低血糖，提高达标率33ppt课件阿卡波糖降低餐后血糖，延缓动脉粥样硬化进展n改善内皮功能n降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性
14、（NFkB参与炎症反应）n降低IGT人群的血清hs-CRP水平n降低IGT或糖尿病患者的促凝标志物纤溶酶原和血栓素的水平n降低IGT人群的PAI-1水平CRP:C反应蛋白,NFkB:核因子 kappa-B,PAI-1:血浆酶原催化剂抑制剂 134ppt课件阿卡波糖延缓IGT人群颈动脉内膜中层厚度（IMT）的进展Hanefeld M,et al.Stroke 2004;35:107378约50%1.041.000.960.920.880.84试验开始IMT平均厚度(mm)试验结束拜唐苹组n=66p=0.027 vs 安慰剂组 安慰剂组n=66 每年颈动脉 IMT增加厚度 35ppt课件H.Leb
15、ovitz,Diab.Rev.6,132-145(1998)13 项临床研究的Meta分析空腹血糖餐后血糖HbA1c0.9%54mg/dl（3mmol/L）24mg/dl（1.33mmol/L）阿卡波糖有效降低空腹血糖、餐后血糖与HbA1c36ppt课件中国人尤其适用-糖苷酶抑制剂1998年北京协和医院进口临床验证8.60%7.60%10.00%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%10.0%11.0%治疗前治疗前治疗治疗4 4周后周后治疗治疗8 8周后周后HbA1c37ppt课件 91%p=0.0226心肌梗死心肌梗死 49%p=0.0326任一心血管事件任一心血管事件3838Chiass
16、on JL et al.JAMA.2003，290:486-94.44%p=0.51脑血管事件脑血管事件/卒中卒中阿卡波糖降低IGT人群脑血管事件发生危险38ppt课件阿卡波糖降低糖尿病患者脑血管事件发生风险7项关于阿卡波糖长期研究的荟萃分析任一心血管事件相对风险心肌梗死风险卒中卒中/脑血管事件脑血管事件35%P=0.0061P=0.0120相对风险降低（）35%64%25%P=0.5629Hanefeld M et al.Eur Heart J.2004 Jan;25(1):10-6.39ppt课件静脉血浆葡萄糖静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间时间(min)C肽肽(nmol/L)200100
17、0016012018001601201800.00.51.01.52.0时间时间(min)0202肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖*Mean SE;N=6;*p.05;01-02=glucose infusion time.Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应肠促胰岛素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较肠促胰岛素的生理功能肠促胰岛素的生理功能u肠促胰岛素肠促胰岛素:l进食后由小肠内分泌细胞分泌进食后由小肠内分泌细胞分泌l帮助
18、机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应u肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的泌总量的60左右左右Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-497;Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平GLP-1=胰高血糖素样肽1：GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.引自：Kieffer T.En
19、docrine Reviews.1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society.Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26：29292940.Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36：741744.经允许引自：Creutzfeldt W.Diabetologia.1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.13胰腺胰腺肠肠营养物质信号营养物质信号 葡萄糖葡萄糖激素信号激素信号 GLP-1 GIP胰高血糖胰高血糖素素（GLP-1）胰岛素胰岛素 （GLP-1,GIP）
20、神经信号神经信号 细胞细胞 细胞细胞以肠促胰岛激素为基础的治疗以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制作用机制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GLP-1释放释放无活性无活性G GLP-1(9-36)LP-1(9-36)进餐进餐活性活性GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)DPP-DPP-4 4酶酶抑制抑制剂剂DPP-DPP-4 4 酶酶 GLP-G
21、LP-1 1 类类似物似物43GLP-1在人体中的效用在人体中的效用:肠促胰岛素调节血糖的作用机制肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感促进饱胀感降低食欲降低食欲 细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏肝脏:胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌胃胃:帮助调节胃排空帮助调节胃排空Adapted from Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;1
22、60:413-422;Adapted from Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.提高细胞反应减轻细胞工作量进食促进GLP-1分泌Mean(SE);N=25.Fehse F,et al.J Clin Endocrinol Metab.2005;90:5991-5997.Copyright 2005,The Endocrine Society.艾塞那肽可恢复艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌相胰岛素分泌正常人正常人,安慰剂安慰剂2型糖尿病型糖尿病,
23、安慰剂安慰剂2型糖尿病型糖尿病,艾塞那肽艾塞那肽Exenatide versus HealthyExenatide versus Placebop=.0002p=.0002p=.0029Time(min)Insulin Secretion(pmolkg-1min-1)Exenatide increased AUC0-10 min and AUC10-120 min of insulin and C-peptide by 180%to 310%给给2型糖尿病患者注射型糖尿病患者注射GLP-1后的后的葡萄糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素水平的作用葡萄糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素水平的作用葡萄糖葡萄
24、糖胰高血糖素胰高血糖素当血糖水平达到正常值，胰高血糖素水平即回升。当血糖水平达到正常值，胰岛素水平即下降。*P0.052型糖尿病患者（型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*pmol/L25020015010050403020100mU/L*注射注射时间时间pmol/L2015105060120180240*pmol/L2015105安慰剂安慰剂GLP-1胰岛素胰岛素2.500000引自：Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36：741744.版权所有 1993 Springer-Verlag
25、.30154647艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验甘精胰岛素对比试验:治疗期间的体重变化治疗期间的体重变化甘精胰岛素甘精胰岛素艾塞那肽艾塞那肽时间时间(周周)024681216 18 20 22 242832 体重变化体重变化(kg)-3-2-1012N=138;Intent-to-treat sample,LS mean SEM.Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.n=70n=6847ppt课件课件48-0.5-1.5-10-0.9*-0.6*+0.1-0.7-1.4*-1.9 *-2.0-1.5-1.0-0.50大型大型3期临床试验
26、：合并结果期临床试验：合并结果 艾塞那肽降低艾塞那肽降低 HbA1c 及体重及体重ITT 30-week data;N=1446;Mean(SE);*p0.005;Weight was a secondary endpoint.Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.HbA1c变化变化(%)体重变化体重变化(kg)安慰剂安慰剂 BID 艾塞那肽艾塞那肽 5 g BID 艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID 48ppt课件课件49艾塞那肽作用小结艾塞那肽作用小结l增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 l减少餐后胰高糖素分泌减少餐后胰高糖素分泌
27、l延缓胃排空延缓胃排空 l减少食物摄入，降低体重减少食物摄入，降低体重l恢复恢复1相胰岛素分泌相胰岛素分泌l增加增加 细胞量细胞量(动物模型动物模型),改善改善 细胞功能细胞功能49ppt课件课件DPP-4 抑制剂抑制剂西格列汀在亚洲人群西格列汀在亚洲人群(中国、印度、韩国中国、印度、韩国)降糖效果显著降糖效果显著HbA1c 从基线的改变(FAS Population)9.29.08.88.68.48.28.07.8061218Time,weeksMean SE Change in HbA1c,%FAS=full analysis set;qd=once a day;SE=standard e
28、rror.Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.Sitagliptin 100 mg qd(n=339)Placebo(n=169)Monotherapy-1.03%aSpecifically,glipizide;bsitagliptin(100 mg/day)with metformin(1500 mg/day);per-protocol population.Adapted from Nauck et al.Diabetes Obes Metab.2007;9:194205.Sulfonylurea+metforminBa
29、seline HbA1C CategoryChange from baseline in HbA1c(%)n=117n=117112179167828233217%7 to 8%8 to 9%9%-0.14-0.59-1.11-1.76-0.26-0.53-1.13-1.68-2.0-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0Sitagliptinb+metformin52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究基值越高，基值越高，HbA1c 降幅越大降幅越大Add-on 2SU西格列汀使西格列汀使 细胞与细胞与 细胞比例正常细胞比例正常Mu,J
30、 et al.Diabetes,2006;55:1695-1704HFD/STZ mice treated with Des-F-sitagliptin for 11-weeks.Green insulin positive-cellRed glucagon positive-cell52总结总结u主要的肠促胰岛素主要的肠促胰岛素GLP-1对糖代谢有多种调节作用，对糖代谢有多种调节作用，这些作用可能有利于改善血糖控制这些作用可能有利于改善血糖控制u GLP-1对胰岛素分泌的刺激作用取决于葡萄糖浓度，对胰岛素分泌的刺激作用取决于葡萄糖浓度，在血糖正常或血糖浓度升高的情况下才能发挥作用在血糖正常或血糖浓度升高的情况下才能发挥作用uDPP-4对对GLP-1的快速灭活，限制了的快速灭活，限制了 GLP-1的治疗应的治疗应用用u 模拟模拟GLP-1作用并且不被作用并且不被 DPP-4降解的药物（肠促降解的药物（肠促胰岛素类似物），或者延长内源性胰岛素类似物），或者延长内源性GLP-1活性的药物活性的药物(DPP-4抑制剂）都有很好的临床应用前景抑制剂）都有很好的临床应用前景 Drucker DJ,et al.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.谢谢！谢谢！
