1、真菌 1.5百万种 现在认为低估了!真菌索引现在共有435,630个名字.每年描述1200个种属=描述所有种系需要另外的887年?真菌学家乐观的认为5年就可以了?证实的可导致人类感染的 200 个种系NystatinAmphotericin B(1958)Griseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazole L-AmB ABCD ABLCTerbinafineVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafunginAbelcetABCDliposomal
2、NystatinAmBisomeNystatinPolyenesAmphotericin BCaspofunginEchinocandinsAnidulafunginMicafunginKetoconazoleFluconazoleVoriconazolePosaconazoleRavuconazoleItraconazoleAzolesIsavuconazolemonoclonal AB against HSP90(Efungumab)宿主因素宿主因素临床因素临床因素生物学生物学因素因素Invasive Fungal Infections Cooperative GroupHSCTHSCT中
3、的侵袭性真菌感染的危险中的侵袭性真菌感染的危险因素变迁因素变迁Transplant Day012345678预处理不同数量的患者不同数量的患者接受了经验性抗接受了经验性抗真菌治疗真菌治疗宿主因素宿主因素临床因素临床因素生物学生物学因素因素Invasive Fungal Infections Cooperative GroupBrodoefel H,et al.AJR 2006;187:404-413 总体结果:不论是否接受抗真菌治疗，起初阶段病灶体积增大随后是平台期，然后影响学上病灶逐渐好转对于出现空洞的患者，影像学完全恢复推迟空洞的出现与患者预后相关Brodoefel H,et al.AJR
4、 2006;187:404-413 5 dCXR浸润浸润,n=159F+N+n=754HRCTIPAn=37(4.9%)Systematic CTNon-systematic CTOverall survivalDays after diagnosis of IPA至至IPA的时间的时间:1.9 1.5 天天至至IPA的时间的时间:7.0 5.5 天天Caillot D et al.J Clin Oncol 1997;15:139-47宿主因素宿主因素临床因素临床因素生物学生物学因素因素Invasive Fungal Infections Cooperative Group 菌丝生长所释放的多
5、糖细胞壁成分 与曲菌感染相关菌丝 与真菌的负荷量有关Mennink-Kersten MASH,et al.Lancet Infect Dis 2004;4:349-357 315例患者的3841个血清样本 120个标本为确诊IA 152个标本为疑似 IA 部分患者接受伊曲康唑预防，部分接受经验性抗霉菌的治疗 GM试验在没有抗真菌药物应用的时候表现最佳 (敏感性 52%vs.89%)Marr KA,et al.Clin Infect Dis 2005;40:1762-1769 敏感性不受抗真菌预防的影响敏感性不受抗真菌预防的影响Ostrosky-Zeichner L,et al.Clin Inf
6、ect Dis 2005;41:654-9.连续2次BG样本 7 pg/ml 敏感性 63%特异性 96%PPV 79%NPV 91%BG试验诊断较影响学和EORTC/MSG标准早（4 vs.13 vs.7.5天）单次试验假阳性率高，需要再次检测证实 Senn L,et al.Clin Infect Dis 2008;46:878-85.NegativeorNot doneNegativeorNot done=侵袭性真菌感染MSG标准2008=MycologyClinical featuresHost factors+Clinical features+Host factorsHost fac
7、torsClinical features+Host factors+Host factorsMycologynonenonemicroscopy=tissuecultureNegativeorNot done1,6glucans1,3PPL bilayerchitin Polyene Polyene antibioticsantibiotics -Amphotericin -Amphotericin B,B,-Lipid-AMB -Lipid-AMB Azole Azole antifungalsantifungals -Ketoconazole -Ketoconazole -Itracon
8、azole -Itraconazole -Fluconazole -Fluconazole -Voriconazole -Voriconazole -Posaconazole -Posaconazole Ergosterol Ergosterolmannoproteins*InvestigationalYeastbeta-1,3 glucan synthasebeta-1,3 glucan synthase EchinocandinsEchinocandins -Caspofungin -Caspofungin -Micafungin -Micafungin -AnidulafunginAni
9、dulafungin DNA SynthesisDNA Synthesis -FluctyosineFluctyosine ControlMCFG:1ug/ml(3hr)MCFG:1ug/ml(24hr)分裂异常 肿胀进一步肿胀溶菌白色念珠菌-微分干涉显微镜图像出现了肿胀的细胞显示分裂异常进一步肿胀的细胞增加溶菌出现白色念珠菌-透过型电子显微镜图像ControlMCFG 5ug/ml(3.5h)细胞变大；细胞壁薄层化形成异常隔膜，母细胞分裂受阻，细胞聚集成块白色念珠菌（菌丝形）-微分干涉显微镜图像ControlMCFG 1ug/ml(3h)抑制菌丝生长菌丝顶端肿胀/形状异常菌丝基部酵母样细胞肿
10、胀MCFG 1ug/ml(24h)溶菌细胞增加出现溶菌碎片烟曲霉-微分干涉显微镜图像(Bar:10um)ControlMCFG 0.1ug/ml(5h)MCFG 0.1ug/ml(7h)ControlMCFG 0.03ug/ml(5h)烟曲霉 菌丝顶部破裂抑制菌丝生长，菌丝顶端肿胀，菌丝顶部破裂Kobayashi et al：Japanese Journal of Chemotherapy,54(4):308,2006C.glabrata（50）C.albicans（Fluconazole-sensitive)（100）Candida sppMicafunginAmphotericin BFl
11、uconazoleItraconazoleVoriconazole C.krusei（50）C.albicans（Fluconazole-resistant）（30）C.tropicalis（50）C.parapsilosis（50）0.015（g/mL）0.060.251416646432820.50.120.03A.terreus（50）A.fumigatus（100）A.flavus（50）Aspergillus spp0.015（g/mL）0.060.251416646432820.50.120.03A.niger（50）Kobayashi et al：Japanese Journal
12、 of Chemotherapy,54(4):308,2006MicafunginAmphotericin BFluconazoleItraconazoleVoriconazole Adapted from JP Donnelly by Malcolm Richardson.Presented at:New Challenges and New Options in the Treatment of Invasive Fungal Infections in Stem Cell Transplant Patients,a Satellite Symposium at the 20th Annu
13、al Meeting of the EBMT;March 24,2002;Montreux,Switzerland.Polyene;AMB=amphotericin B,AmBisome*,Amphotec,AbelcetAzole;FCZ=Fluconazole;ITZ=Itraconazole;VZ=Voriconazole;PS=PosaconazoleEchinocandin;CF=Caspofungin;MF=Micafungin*;AF=Anidulafungin MoldsFungi AMB FCZ ITZ VZ PS CF MF AFCandida albicans*Candi
14、da tropicalis*Candida parapsilosis*Candida krusei*Candida glabrata*Cryptococcus neoformans*Aspergillus fumigatus*Zygomycetes Fusarium spp YeastsMoldsPolyene;AMB=amphotericin B,AmBisome*,Amphotec,AbelcetAzole;FCZ=Fluconazole;ITZ=Itraconazole;VZ=Voriconazole;PS=PosaconazoleEchinocandin;CF=Caspofungin;
15、MF=Micafungin*;AF=AnidulafunginPolyene;AMB=amphotericin B,AmBisome*,Amphotec,AbelcetAzole;FCZ=Fluconazole;ITZ=Itraconazole;VZ=Voriconazole;PS=PosaconazoleYeastsMoldsYeasts疾病疾病Micafungin versus Fluconazole forProphylaxis of Invasive Fungal Infections in Patients undergoingHematopoietic Cell Transplan
16、t米卡芬净与氟康唑预防治疗异基因米卡芬净与氟康唑预防治疗异基因造血干细胞患者的侵袭性真菌感染造血干细胞患者的侵袭性真菌感染1:1 随机化治疗 在预处理方案开始48小时内开始Micafungin(N=425)Fluconazole(N=457)50 mg(1 mg/kg)400 mg(8 mg/kg)n持续至 中性粒细胞 500 cells/mm3后5天出现真菌感染不可接受的毒性死亡移植后+42天 P=0.03 Micafungin compared to FluconazoleMicafunginFluconazole治疗成功340/425(80%)336/457(73.5%)治疗差异+6.5
17、%(95%CI,0.9%to 12%)In Favor of Fluconazole-30-25-20-15-10-5051015202530+3.0+9.1+5.3+10.8+15.9+5.4+4.9+27.4Type of TransplantAllogeneicAutologousor SyngeneicPresentAbsent 16 65Treatment difference(FK463-fluconazole)GVHD During Study(graft-versus-host disease)Age 16 65In Favor of Micafungin(FK463)Wals
18、h TJ,et al.Clin Infect Dis 2008;46:327-360.DesignDouble-blind,randomised(1:1),non-inferiority study in patients 16 yearsMain inclusion criteriaNon-neutropenic and neutropenic(500 cells/l)patients Clinical and microbiological evidence of IC or candidemia(all Candida species)Kuse et al.,Lancet 2007EOS
19、Post Treatment12 weeksTreatment 24 weeksEOTDay 1Dose adjustments permitted under predefined conditionsDose increase to 200 mg/day for micafungin or 5 mg/kg/day for L-AMBDose decrease by 50%due to nephrotoxicity only for L-AMBEOS,end of study.Kuse et al.,Lancet 2007531 adult patients were randomized
20、and received at least 1 dose of study drug(intent-to-treat population,ITT)264 received micafungin(ITT)Safety population267 received L-AMB(ITT)Safety populationPPS=202Primary efficacy populationPPS=190Primary efficacy populationConfirmed candidemia or ICAssessment for overall treatment success at EOT
21、 5 doses of study drugNo prohibited antifungal medicationKuse et al.,Lancet 2007All181/202 170/190CandidemiaInv.Candidiasis154/170148/16327/3222/27MicafunginL-AMBKuse et al.,Lancet 2007Kuse et al.,Lancet 2007Kuse et al.,Lancet 200774.1%69.6%59.4%56.0%Kuse et al.,Lancet 2007Investigator-assessed resp
22、onse rate(%)N=370N=531(MITT Population)N=206N=224N=193Fluco vs.cAmB Rex1994Caspo vs.cAmB Mora2002Fluco vs.Itra Tuil2005Vori vs.cAmB/Flu Kullberg 2005Mica vs.L-AmB Kuse2007Fluco vs.Anidula Reboli2007N=246EOSPost Treatmentevaluation2+6 weeksTreatment 24 weeksEOTDay 1EOS,end of study.70,7%72,8%69,8%ICA
23、AC 2007-Pappas M-1405米卡芬净治疗血液系统恶性疾病合并米卡芬净治疗血液系统恶性疾病合并确诊、临床诊断和高危疑似的确诊、临床诊断和高危疑似的侵袭性真菌感染的疗效和安全性分析侵袭性真菌感染的疗效和安全性分析沈杨 韩明哲 黄晓军 陈虎 于力 黄河 王椿 吴德沛 邹萍 刘霆 孟凡义 李娟 杜欣 马军 王爱霞 沈志祥 评估米卡芬净治疗中国侵袭性真菌感染患评估米卡芬净治疗中国侵袭性真菌感染患者（者（IFI）的疗效和安全性。）的疗效和安全性。开放性、非比较性、多中心临床试验 2007年4月至2007年12月，全国15家中心参加了这项研究。确诊确诊IFI 的定义为组织学证实侵袭性真菌感染或
24、无菌部位培养出真菌。临床诊断临床诊断IFI 的定义如下：（1）IFI的高危因素；（2）典型的影像学结果；（3）微生物学因素，2次痰培养或1次支气管肺泡灌洗液（BAL）培养阳性，或血清或BAL至少2次GM或G试验阳性。高危疑似高危疑似IFI的定义如下：（1）IFI的高危因素；（2）IFI的临床表现；（3）影像学出现异常；（4）不具备微生物学因素。NegativeorNot doneNegativeorNot done=侵袭性真菌感染MSG标准2008=MycologyClinical featuresHost factors+Clinical features+Host factorsHost
25、factorsClinical features+Host factors+Host factorsMycologynonenonemicroscopy=tissuecultureNegativeorNot done 米卡芬净的剂量为150mg/天，静脉点滴。根据研究者的意愿，可以根据患者的情况进行剂量调整（50-300mg）。治疗不应短于7天，通常治疗持续时间为14天。主要的研究终点是治疗成功，定义为临床和真菌学方面至少获得显效。治疗无效的定义为治疗失败及临床轻度改善。次要疗效终点是真菌清除。总疗效人群(n=47)性别男性30(50.0%)女性30(50.0%)年龄平均+标准差41.1+17
26、.5中位39.4既往IFI病史无52(86.7%)有8(13.3%)治疗情况初治29(48.3%)难治*31(51.7%)IFI的诊断确诊4(12.8%)临床诊断43(77.2%)高危疑似13(21.7%)*疾病难治指对一线系统性抗真菌治疗无效诊断确诊 IFI临床诊断IFI种属GM+8念珠菌319曲菌 12其他14受累部位患者数(%)确诊IFI(n=4)临床诊断IFI(n=43)高危疑似IFI（n=13）肺42(70)13(21.67)血液3(5)窦1(1.67)播散1(1.67)反应患者数(%)无反应患者数(%)确诊IFI2(50%)2(50%)临床诊断IFI21(48.8%)22(51.2
27、%)高危疑似IFI9(69.2%)4(30.8%)反应患者数(%)无反应患者数(%)初治难治20(69.0%)12(38.7%)9(31.0%)19(61.3%)P=0.006不良事件的类型患者数（%）(n=60)胆红素升高转氨酶升高高血压白细胞减少肾功能衰竭呼吸衰竭腹泻皮疹败血症气胸4(6.7)2(3.3)2(3.3)1(1.7)1(1.7)1(1.7)1(1.7)1(1.7)1(1.7)1(1.7)如果治疗失败:进一步证实诊断进一步证实诊断?改用其他抗真菌药?联合治疗开放性非对照多中心研究 难治 72小时后反应不佳/治疗失败?单用米卡芬净 米卡芬净+现用的抗真菌药物(联合治疗)?米卡芬净剂
28、量为 75 mg/d(1.5 mg/kg/d治疗患者 40 kg)允许剂量增加主要研究终点=治疗末的成功率较好反应=完全或部分反应Denning DW,et al.J Infect 2006;53:337-349.一线治疗一线治疗难治难治/毒性毒性1 总计总计 联合 单药 联合 单药(n=17)(n=12)(n=174)(n=22)(n=225)_CR 2(11.8%)013(7.5%)3(13.6%)18(8.0%)PR 3(17.6%)6(50%)47(27%)6(27.3%)62(27.6%)CR+PR 5(29.4%)6(50%)60(34.5%)9(40.9%)80(35.6%)_D
29、enning DW,et al.J Infect 2006;53:337-349.1,6glucans1,3PPL bilayerchitin Polyene Polyene antibioticsantibiotics -Amphotericin -Amphotericin B,B,-Lipid-AMB -Lipid-AMB Azole Azole antifungalsantifungals -Ketoconazole -Ketoconazole -Itraconazole -Itraconazole -Fluconazole -Fluconazole -Voriconazole -Vor
30、iconazole -Posaconazole -Posaconazole Ergosterol Ergosterolmannoproteins*InvestigationalYeastbeta-1,3 glucan synthasebeta-1,3 glucan synthase EchinocandinsEchinocandins -Caspofungin -Caspofungin -Micafungin -Micafungin -AnidulafunginAnidulafungin DNA SynthesisDNA Synthesis -FluctyosineFluctyosine 研究
31、 协同叠加无差异 对抗体外(n=28)36%24%28%11%体内(n=18)14%20%51%14%常见联合治疗选项:AmB+氟胞嘧啶(49%)AmB+伊曲康唑(16%)AmB+利福平(11%)总的临床反应率为63%Steinbach WJ,et al.Clin Infect Dis 2003;37(suppl 3):S188-224历史对照历史对照47例例BMT患者的观察患者的观察伏立康唑伏立康唑 n=31伏立康唑伏立康唑+卡泊芬净卡泊芬净n=16生存有差异生存有差异诊断后诊断后3个月仍生存个月仍生存Marr et al.Clin Infect Dis 2004;39:797-802伏立康
32、唑伏立康唑+卡泊芬净卡泊芬净脂质体脂质体AMPHO B历史对照历史对照第第90天的死亡率天的死亡率50%26%Singh et al.Transplantation 2006;81:320-325单一治疗单一治疗n=124 47 AmBisome-33 伏立康唑伏立康唑回顾回顾146例确诊例确诊/拟诊病例拟诊病例卡泊芬净卡泊芬净+伏立康唑伏立康唑n=22 AmBisome/Abelcet AmBisome+Candinn=22 18 14 10 6 268%85%OConnor et al.ICAAC,Chicago 2003;abstr M-997隐球菌脑膜炎隐球菌脑膜炎侵袭性念珠菌感染侵袭性念珠菌感染侵袭性曲菌感染侵袭性曲菌感染侵袭性非曲菌的霉菌感染侵袭性非曲菌的霉菌感染A1B1-2C2-3C35FC+AMB or5FC+AMB orFC+AZOLEFC+AZOLEFLU+AMB,orFLU+AMB,orFC+AMBFC+AMBVOR+CANDIN,orVOR+CANDIN,orL-AMB+CANDINL-AMB+CANDIN资料不足！资料不足！内科医师自己决定内科医师自己决定获益提高疗效提高疗效降低毒性降低毒性降低耐药风险降低耐药风险不利对抗的风险对抗的风险价格价格
