1、神经药理学概论,林原 Ph.D., Prof.,学习要点： 基本要求：理解神经递质、神经调质、激素以及药物的概念，理解激动药、阻断药的定义与作用;神经递质的生理作用与药理作用的异同点;内环境、作用靶点与递质的关系。 通常，激素、递质、调质及药物为不同概念；然而，它们也可以是相同物质，如去甲肾上腺素。试述去甲肾上腺素分别为激素、递质、调质及药物时，起作用的特征；举出其它例子。 学习方法：理解激素、递质、调质及药物的基本含义，激素、递质、调质的主要分类根据,理解作用靶点的不同与产生效应之间的关系。 延伸要求：案例与相关知识整合,神经递质的概念与特征 举例说明神经递质、神经调质与激素与药物的异同点。
2、 激动药与阻断药的基本特征(举例）。 神经递质的作用与细胞膜对离子通透性的关系（与静息电位及动作电位的关系）。 乙酰胆碱（M样作用） 去甲肾上腺素，作用,神经药理学（Neuropharmacology）神经药理学是神经科学的一个分支，是研究药物引起的神经系统功能变化的一门学问；神经药理学研究范围包括药物神经递质（neurotransmitter）神经肽（neuropeptides）、神经调质（neuromodulator）的作用。 知识要点：作用的特点规律性相互关系 神经药理学可分为分子、行为以及精神三个层面,一般规律（远）,一般规律（近）,从一个角度观察,换一个角度观察,一、基本概念 （一）
3、配体 从生化与药理学的角度，配体(ligand)可以是神经递质、神经调质、激素、激动药以及拮抗药. 1神经递质 神经递质（Neurotransmitter）：由神经细胞合成、储存、释放的化学物质，将神经冲动通过电传导与突触（synapse）的化学传导，自一神经细胞传递到另一直接支配的神经/肌肉/腺体细胞，产生放大的调节作用。 大多数情况下，当动作电位到达突触时，外周神经末梢释放递质。其特点为突触前神经纤维与突触后神经纤维为“一对一”的关系。神经递质在神经细胞中和合成、储存、释放与消除。乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)、去甲肾上腺素(Norepinephring,noradrena
4、line,NE,NA)等是神经递质。,神经递质的基本特征： 在神经内合成储存与释放。 神经元释放作用于下级神经元/肌肉/腺体等的相关受体。 消除机制（酶灭活，突触前膜再摄取） 外源性应用得到相似的作用,乙酰胆碱 去甲肾上腺素,2神经调质 神经调质（neuromodulator）是一种神经释放并调节其它非直接支配神经递质释放的物质，消除缓慢。有些神经递质，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等也是神经调质。 3激素 激素（hormone）是内分泌系统分泌的化学物质，主要经血液循环作用于靶器官。糖皮质激素甲状腺素等都是激素。神经激素（neurohormone）：神经末梢释放到血循环中去的一类激素，如下丘脑产生
5、的催产素和抗利尿激素经血液循环，调节子宫肌收缩及肾脏对水的重吸收。,4神经递质、神经调质与激素的异同点 4.1 神经递质与调质的关系 神经调质或神经调质的概念取决于递质的作用方式（如一些神经递质在某些神经元起递质递质作用而在另一神经元可能起调质作用。当递质直接作用于同一神经元的突触后膜引起生理效应时则为递质，当递质的作用为调节其它非直接同一神经元递质释放时，则为调质。例如，ACh， NE 既是递质也可以是调质。 神经调质或神经调质的概念取决于递质的消除方式（递质，再摄取与灭活，时间短暂；调质可以作用很长时间,Neuromodulation is the physiological proces
6、s by which a given neuron uses several different neurotransmitters to regulate diverse populations of central nervous system neurons. This is in contrast to classical synaptic transmission, in which one presynaptic neuron directly influences a single postsynaptic partner. Neuromodulators secreted by
7、 a small group of neurons diffuse through large areas of the nervous system, affecting multiple neurons. Neuromodulation can be conceptualized as a neurotransmitter that is not reabsorbed by the pre-synaptic neuron or broken down into a metabolite. Such neuromodulators end up spending a significant
8、amount of time in the cerebrospinal fluid (CSF), influencing (or “modulating“) the activity of several other neurons in the brain.,递质与调质 NA(ACh)对交感与副交感神经神经递质释放的负反馈调节产生相同作用吗？,NA 递质 ACh,调质,递质与激素 NE= 去甲肾上腺素,乙酰胆碱的合成储存 释放与灭活,如何加强ACh 的作用,-2,NA neuromodulator,去甲肾上腺素的合成储存 释放与灭活,ACh neuromodulator,-M,神经末梢NA
9、储存来源于合成还是再摄取? It was found that in contrast to the untreated control, NA synthesis inhibitors, e.g., boron hydride decaborane, significantly reduced vasoconstrictor effect of NA, but recovered after a period of rest. Also, the reuptake of NA particles in nerve endings was confirmed by intravenous ad
10、ministration of exogenous radioactive NA. The results showed the storage particles rapidly gained radioactive NA,5激动药 激动药（agonist）可表述为一种模拟机体内源性物质的配体；激动药可以是完全的模拟药物，如人工合成的去NE, 也可以是部分模拟药，如胆碱能M受体激动药毛果云香硷（M 受体激动剂，乙酰胆碱既作用于M 受体也作用于 N 受体）。激动药的特征为对受体有结合的能力（affinity），同时又有内在活性（intrinsic activity），即产生生物效应的能力。从分
11、类的角度，神经递质都是激动药，激动药不一定是神经递质，如左旋多巴；左旋多巴可在中枢转化为多巴胺而起作用。 激动药只产生兴奋作用吗？,6. 拮抗药 拮抗药（antagonist），为人工合成或从植物中提取对受体有结合的能力，但没有内在活性药物； 拮抗药可以拮抗激动药的作用。 拮抗药是否不产生生理作用？ 阿托品对瞳孔与心率的影响？,A,A,B,剪断A产生的效应不一样,7.安慰剂 安慰剂（placebo）指外形与真药相似，不含任何活性化学成分的制剂或剂型。对于治疗方案及医务人员信任的患者，安慰剂能在心理上产生安慰，从而改善生理状态，产生疗效，这种反应被称为安慰剂效应。当评价新药疗效时，需排除新药可能
12、的安慰剂效应。因此，应安排一组患者服用新药，另一组患者服用安慰剂，进行比较。,（二）配体与受体（以离子通道为例）的关系 受体决定配体的效应。 有些递质只作用于兴奋性受体产生兴奋效应，为兴奋性递质（excitatory neurotransmitter），例如，谷氨酸（Glutamate）作用于谷氨酸受体，使细胞膜去极化而产生兴奋性作用。 抑制性递质（inhibitory neurotransmitter） ；如氨基丁酸GABA作用于GABAA受体，使细胞膜超极化（hyperpolarization），产生抑制性作用。 另外一些神经递质，产生兴奋性或抑制性作用决定于其作用受体的性质。如乙酰胆碱作
13、用于心肌M2 受体，可导致细胞膜超极化，起到抑制心脏的作用，作用于胃肠道平滑肌M3受体，导致细胞膜去极化，起到兴奋平滑肌的作用。,神经递质、受体与膜电位的关系,受体： 膜受体： 离子通道偶联受体（ligand-gated ion channel，(Nicotinic, GABAA, 5-HT3）,产生效应时间：毫秒级 G-蛋白偶联受体 (G-protein coupled receptors，M, adrenergic alpha, beta receptors)，产生效应时间：秒级 激酶偶联受体（kinase-linked receptor)，产生效应时间：分钟级。 2. 细胞内受体：产生效
14、应时间：小时级；糖皮质激素受体,离子通道受体,G蛋白偶联受体,酪氨酸激酶受体,调节基因 表达受体,递质与细胞膜电位,抑制性节后电位的特征 抑制性节后电位（Inhibitory postsynaptic potentials，IPSP）通过促进Cl- 内流 ，或促进K+外流也可造成细胞膜超极化（hyper-polarization）。抑制性节后电位是可以叠加的，其在传播中逐步衰减。,兴奋性节后电位（excitatory postsynaptic potentials， EPSP），产生兴奋性效应；其特征为开放Na+ 通道，促进Na+ 内流，引起去极化（depolarization）。兴奋性节后电
15、位可以叠加的，其在传播中逐步衰减。,静息电位（rest membrane potential）是可兴奋细胞，如神经、肌肉、分泌细胞，在非兴奋状态下的电位，其基本特征为细胞膜外正内负（-70 mV）。细胞膜外正、内负的特征是由以下机制维持的。（1）静息状态下对K+的通透性大于Na+,(2)细胞膜内具有许多带有负电荷的大分子蛋白；（3）钠钾泵将3 Na+ 泵出, 2 K+ 泵入细胞膜内。,动作电位的特征： （1）EPSP 叠加超过阈电位，可导致动作电位的产生，（2）动作电位只要产生，其强度相等；（3）动作电位传播不存在衰减；（4）动作电位后有一个不应期（refractory period），不对其
16、它的刺激产生反应。动作电位的意义：（1）对于神经细胞，这是一种细胞间传递信息的方式；（2）对于肌肉细胞，这是引起收缩/舒张链反应的起始动力；（3）对分泌细胞，这是促使分泌信号。,The relationship between action potential and EPSP and IPSP,Na+ influx,K+ efflux,The depolarization induced by 1st and 2nd excitatory signals summed to cause action potential,Excitatory Signal arrives; adds to 1
17、st signal,Inhibitory signal arrives,看图分析：强心苷为何可加强心肌收缩 低K+对强心苷的作用有何影响,兴奋性与抑制性 M受体分类,（三）神经递质激动药及拮抗药的作用方式与范围 外源性递质往往不能起到预期的结果，主要原因有以下几个方面： 作用时间太短，如胆碱能神经递质乙酰胆碱，因此主要用于研究； 作用范围太广，如烟碱作用于 胆碱能神经节 受体，同时兴奋交感与副交感神经，产生广泛的药理作用。在植物中提取的毛果芸香碱，仅选择性作用于M 受体，可用于治疗青光眼。 药物作用在靶细胞前在体内被代谢，如直接给多巴胺，进入中枢前，大部分在体内被迅速被代谢，因此，在治疗帕金森
18、氏病时，采用合成的左旋多巴。,二、传出神经递质配体 （一）氨基酸类神经递质 氨基酸类神经递质主要包括（1）谷氨酸（glutamate），是只产生兴奋作用的神经递质。（2）甘氨酸（glycine），也是只产生抑制作用的神经递质， （3）GABA（-氨基丁酸），是只产生抑制作用的神经递质，谷氨酸与GABA是大脑的一对分别起兴奋与抑制作用的氨基酸。（4）内源性吗啡样物质 内啡肽（endorphin），脑啡肽（enkephalin），具有镇痛、调节体温、呼吸以及心血管功能。,（二）拟交感神经活性药物与交感神经活性药物 儿茶酚胺（Catecholamine）属于单胺（monoamine）类，包括 多巴胺
19、（dopamine） 去甲肾上腺素（noradrenaline） 肾上腺素（adrenaline）。,去甲肾上腺素 (NA, beta-1, alpha 受体激动剂） 是传出神经的递质，具有兴奋心脏与近髓细胞（1）受体, 增加 肾素释放，兴奋肾素-血管紧张素系统。 作用强度：肾上腺素 =去甲肾上腺素,收缩血管（1）作用：引起小动脉和小静脉血管收缩，皮肤黏膜血管肾血管；血管收缩血压升高。 去甲肾上腺素是否收缩冠脉，如果收缩冠脉是否合理？ 去甲肾上腺素也是中枢神经递质，其功能与警觉性（alertness）、觉醒（alertness）以及奖赏系统（reward system）的调节有关。 酚妥拉明是
20、 阻断药，可用于治疗充血性心力衰竭等。,（三）5-羟色胺、乙酰胆碱及组胺 15-羟色胺 5-羟色胺（血清素，Serotonin, 5-HT）是一个单胺类神经递质，广泛存在于胃肠道，人类80-90 % 的5-羟色胺存在于肠嗜铬细胞中，调节肠的运动。5-羟色胺也存在于中枢，与调节控制食欲（Appetite）、情绪及愤怒（Anger）有关。,2乙酰胆碱 乙酰胆碱（acetylcholine） 是传出神经的递质，作用于 M 与 N 受体，具有抑制心率、收缩平滑肌、促进腺体分泌、收缩骨骼肌等作用；乙酰胆碱也是中枢递质，与适应性（plasticity）、兴奋性（excitability）、觉醒（arous
21、al）等调节有关。 M受体对毒蕈碱敏感 N 受体对烟碱敏感,Muscaria mushroom (muscarine),Tobacco nicotine,Elephant,Elephant,(Noradrenergic fibers)： (Cholinergic fibers)：,N1,N2,M,N1,N1,The finding of ACh,Q- Can you differentiate nerve stimulation and muscle stimulation? Stimulating nerve causes muscle (from frog leg) contraction
22、 No contraction with curare pre-treatment Curare(箭毒）: South America arrow poison (N2 receptor antagonist),curare,no change,Nicotine stimulates muscle contraction if used alone No contraction found with curare pre-treatment,nicotine,no change,curare,Stimulating muscle causes contraction Contraction r
23、emained even with curare pre-treatment,curare,rise in tension,兴奋M受体产生的效应 (a) 抑制心脏功能（心率传导收缩力下降 (b) 促腺体分泌（唾液腺）, （泪腺），胃液（激动作用） (c) 收缩平滑肌（胃肠道，胆囊，膀胱等）， （激动作用）（舒张血管平滑肌） (d) （缩瞳）of sphincter muscle of Iris（虹膜括约肌）, accommodation for near vision （调节于近视，激动作用）,神经递质释放的自我调节与药物调节 1神经递质释放调节,由图可见，副交感神经的ACh作用于交感神经突触
24、前膜的M受体，使NA的释放减少。交感神经的NA作用于副交感神经突触前膜的2受体，使ACh的释放减少。 刺激迷走神经可降低由刺激交感引起的NA释放减少（大鼠动脉研究），提示可能是突触前M受体介导这一作用。如这一推断是正确的，阻断突触前膜M受体将增加交感NA释放，研究证实了这一推断。如推断内源性ACh是否作用于交感突触前膜M2 兴奋介导调节NA释放的减少，可用敲除M2受体的动物模型进行比较，M2受体敲除动物的NA释放可增加；此外，用选择性M2受体阻断药，而不是其他M受体亚型受体阻断药增加NA释放。无论是对照还是实验组，都要加入胆碱酯酶抑制剂。 在研究其他种属或其他器官交感神经突触前膜M1 受体是否
25、参与NA释放调节，应当怎样设计实验？在以上实验中为什么要加入胆碱酯酶抑制剂？,第二节 神经递质相关疾病的药物治疗原则 精神分裂症的药物治疗 （1）典型抗精神分裂症药：代表药有氯丙嗪、氟派啶醇，主要的作用机理为阻断多巴胺受体（DA2）。该类药对精神分裂症阳性症状，如幻觉、妄想、兴奋躁动、冲动行为等疗效较好，对阴性症状，如情感淡漠、思维贫乏、意志减退等疗效差。该类药常有锥体外系副作用。 （2）非典型抗精神分裂症药：氯氮平（Clozapine）选择性阻断 DA4 受体，以及选择性阻断5-HT2A 受体。阻断DA2 受体作用较弱；该类药物椎体外系不良反应很小；第二代非典型抗精神分裂症药有利培酮（ris
26、peridone）等。,从氯丙嗪的发现所得到的提示 Chlorpromazine is a drug used in the treatment of schizophrenia. In the early 1950s, surgical shocks caused by anaesthesia troubled surgeons very much. Henri Laborit tried to find chemicals that might counteract the shocks. He tried to concurrently use antihistamines with m
27、uch less anaesthetics in the operation and the results indicated that the patients showed indifferent rather than anxious for their surgery, especially by using a drug called chlorpromazine which was used in the treatment of vomiting.,Henri Laborit thought that chlorpromazine might be useful in psyc
28、hiatry. However, at that time, no other one had the same idea that the drug could be used in the treatment of psychosis. With the help of his friends, he used chlorpromazine in the treatment of patients with most agitated, uncontrollable psychosis. The surprising results showed for the first time th
29、at the violent psychotic patients could calm down and talked with others.,老年性痴呆的药物治疗原则 老年性痴呆是老年人常见病之一，以“阿尔茨海默疾病”(Alzheimer Disease，AD)和脑血管痴呆为主，其中以AD多见。 神经生长因子(nerve growth factor，NGF) 相关因素 基底前脑胆碱能神经元（basal forebrain cholinergic neuron，BFCN)需要NGF的存在；由于NGF的减少可造成乙酰胆碱(acetylcholine，ACh) 分泌减少；因此，与NGF 相关的
30、ACh 减少， 可能是引起AD的重要原因之一。,-淀粉样蛋白相关因素 -淀粉样蛋白 (-amyloid protein，A) 是一种分子质量约为42 kD的淀粉样肽。A存在于脑脊液和血浆中，是健康人体液的正常组成分。AD的主要病理特征之一是老年斑(senile plaque，SP)，老年斑沉淀于大脑灰质其主要成分就是A。A 产生过多是引起AD的主要病因之一：如可溶性 A 清除减少使A局部浓度升高，导致A聚集形成斑块。A 聚集为淀粉样蛋白斑块后就会引起神经系统退行性变；如将聚集的A注入啮齿类或灵长类动物脑中，可引起AD样神经系统病变。,如何证明阿尔茨海默疾病与ACh, NGF，A，炎症以及雌激素
31、缺乏有关？ 胆碱能激动药 研究发现，特异性M1受体激动剂能有效改善AD患者的认知功能减退而不出现外周副作用，特异性烟碱样受体激动剂可以改善认知功能也可以保护神经元。 NGF 动物实验证明NGF对中枢胆碱能神经元有营养作用，可阻止基底前脑损伤所致的胆碱能神经元变性和死亡，可改善老年动物的认知功能障碍。,既然激动 N 受体可治疗阿尔茨海默疾病，那么抽烟是否有利于预防阿尔茨海默疾病呢？ 不利于预防：Smoking was associated with a doubling of the risk of dementia and Alzheimers disease. A study in the
32、Neurology medical journal found that smoking does not protect against Alzheimers, and that current smoking was associated with increased risk of Alzheimers. 有利于预防： A statistically significant inverse relation between smoking and Alzheimers disease was observed at all levels of analysis, with a trend
33、 towards decreasing risk with increasing consumption (p=0.0003). “Since smokers have been found to respond less frequently to questionnaires than non-smokers, the positive result observed for this study may be spurious.“,解释：Cigarette smokers die at younger ages than nonsmokers. Consequently, fewer s
34、mokers are alive at the ages when Alzheimers symptoms typically start, and those that die earliest may have been more susceptible to Alzheimers than those that survive into their later years.,It is estimated that Alzheimers afflicts 47% of the population age 85 and older and the country is currently
35、 aging as baby boomers grow older. In one study, 1124 elderly women were followed for 1 to 5 years. The study found that only 6% of the women using estrogen had developed Alzheimers disease as opposed to 16% of the population who had not taken the hormone 雌激素：研究发现，使用雌激素的妇女AD的发病率明显低于未使用雌激素的妇女。,三抑郁症的药
36、物治疗原则 （一）抑郁症的特征 抑郁症指以显著而持久的情绪低落、活动能力减退、思维与认知功能迟缓为临床主要特征的一类心境障碍。,抑郁症的药物治疗原则 抑郁症指以显著而持久的情绪低落、活动能力减退、思维与认知功能迟缓为临床主要特征的一类心理障碍。 抑郁症相关发病机制包括：单胺假说：中枢特定脑区 NA 与 5-HT 功能降低；抑郁症的炎性应答系统模型 (inflammatory response model of depression)，该模型认为抑郁症与炎性应答系统的激活有关，是一种心理神经免疫紊乱性疾病；相关证据有抑郁患者炎性反应增强 如何证明：单胺假说与炎性应答系统模型 正确与否？,(1)
37、非选择性抑制突出前膜对NA 与5-HT 的摄取：丙咪嗪（imipramine）通过抑制突出前膜对NA 与5-HT 的摄取，使突出间隙NA 与5-HT浓度升高而发挥作用。如预先给利血平耗竭递质，丙咪嗪则无效。 (2) 选择性5-HT 摄取抑制剂：氟伏沙明（fluvovaxmine）通过选择性5-HT 摄取发挥抗抑制作用。 (3) NE摄取抑制剂：地昔怕明（desipramine）用于脑内以NE 缺乏为主的抑郁症。 (4) 环氧酶(Cyclooxygenase，COX） 催化前列腺素(PG)合成：COX-2不仅参与外周组织炎性反应，在脑内也被证明与炎性活动有关。临床实践提示在重症抑郁治疗中加用抗炎
38、药具有良好效果，用COX-2抑制剂治疗抑郁症可取得较好治疗效果。,帕金森病的药物治疗原则 帕金森病 (ParkinsonS disease，PD)是以中枢黑质纹状体通路的退行性病变为主要特征，纹状体系统多巴胺(DA)含量减少，而乙酰胆碱(ACh)含量相对增高，功能相对亢进，即黑质纹状体通路的DA 与 ACh 的对立平衡遭到破坏，产生肢体静止性震颤、肌强直、运动迟缓等症状。帕金森病多发于老年人。 怎样用药物判断是否患帕金森综合征？ 研究已经证明精神分裂症与中枢多巴胺功能亢进有关，氯丙嗪为多巴胺受体阻断剂用于治疗精神分裂症，长期服用，由于阻断锥体外系的多巴胺受体，可导致帕金森综合征。可选用 L-多
39、巴治疗该综合征吗？ 相对不足的给药方式,疼痛药物治疗原则 疼痛的分类：（1）伤害感受性疼痛（nociceptive pain） ；（2）神经病理性疼痛（ neuropathic pain）。(3)疼痛的感知：（战争中，推测） 伤害感受性疼痛是一种生理性疼痛(physiological pain)， 是机体避免或减轻伤害的一种自我保护机制与反应。伤害感受性疼痛大多是可逆的，持续时间也较短。 伤害感受性疼痛药物治疗：镇痛药吗啡；解热镇痛药阿司匹林。,神经病理性疼痛（ neuropathic pain）是一种病理性疼痛（pathological paion）. 神经病理性疼痛本身即为疾病，而并非另外
40、一种损伤的反应。 神经病理性疼痛特征，如触痛（Allodynia），指对正常人不产生疼痛的接触即可产生疼痛；又如，痛觉过敏（hyperalgesia）对于正常的疼痛刺激敏感性大幅度提高。 神经病理性疼痛大多难以完全治愈，且随着时间推移而加重。神经病理性疼痛的重要特点难以明确刺激源，疼痛可能与以下因素有关。受损外周神经形成大量异常功能的钠通道，产生异位自发神经节律（formation of ectopic neuronal pacemakers）和自发放电,神经病理性疼痛药物治疗 抗惊厥药,如卡马西平（carbamazepine），治疗神经痛的原理可能与神经细胞膜稳定，抑制外周神经元的电压门控钠
41、离子通道，降低中枢神经的兴奋性通路有关。 抗抑郁药 三环类抗抑郁药通过抑制血清素和去甲肾上腺素在中枢神经系统的再摄取，调节外周钠离子通道、拮抗NMDA受体以及增强下行抑制性疼痛通路的活性等方式缓解神经痛。,A B C,疼痛程度,A: 触痛； B: 痛觉过敏；C: 伤害性疼痛,刺激强度,A：有夹膜病菌；B：无夹膜病菌；C：加热后有夹膜病菌；D：加热后有夹膜病菌与无夹膜病菌,A,B,将B青蛙皮肤细胞核移入A青蛙无核卵产生B青蛙的克隆,蛋白质标记35S；DNA标记32P,DNA 双螺旋结构,“This structure has novel features which are of conside
42、rable biological interest“ In April 1953, James Watson and Francis Crick wrote these words as part of the opening paragraph of a Letter to Nature.,图5a DNA 复制的过程,DNA 双螺旋结构的证明,There are two stable isotopes of nitrogen: 14N and 15N. By far the most common is 14N (99.634%),p53 抑癌基因与抗癌药的作用,基因突变与抑制癌基因的丧失引
43、起结肠癌与癌转移,影响药物作用的因素 NA 在体内于体外作用的不同（心率）；对肾血管的作用。 糖皮质激素的允许作用（补充治疗/生物钟/给药时间选择/病情,Use of high-dose Glucocorticoids for more than a week begins to produce suppression of the patients adrenal glands because the exogenous glucocorticoids suppress hypothalamic (下丘脑）corticotropin-releasing hormone (CRH) and pituitary （下垂体）adrenocorticotropic hormone (ACTH). With prolonged suppression, the adrenal glands atrophy (physically shrink), and can take months to recover full function after discontinuation of the exogenous glucocorticoid,
