1、一一.儿儿 童童 癫癫 痫痫1.1.全国癫痫患者约全国癫痫患者约900900万人之多，其中活动性癫痫万人之多，其中活动性癫痫600600万，万，每年有每年有4040万新发病人；万新发病人；2 2儿童患者占儿童患者占7070左右。左右。1010岁到岁到2929岁患者年龄组占近岁患者年龄组占近40%40%；3.3.婴幼儿期发热惊厥是独立的可能致病因素，婴幼儿期发热惊厥是独立的可能致病因素，110110的癫痫的癫痫 患者曾经有过这样的病史。患者曾经有过这样的病史。由于儿童的生理特征与成人不同，所以同是一种癫痫发作表现由于儿童的生理特征与成人不同，所以同是一种癫痫发作表现与成年人也不同：与成年人也不同
2、：1 1、多样性多样性：即同一个病儿，可有几种不同类型的癫痫的发作。：即同一个病儿，可有几种不同类型的癫痫的发作。如：如：L-GL-G综合征综合征 2 2、易变性易变性：有些儿童的癫痫变换无常，在不同时期可有不同：有些儿童的癫痫变换无常，在不同时期可有不同类型的发作。如：类型的发作。如：West 20%West 20%转为转为L-GL-G 3 3、顿挫性顿挫性：往往是完全的发作，即不表现发作的全过程，而：往往是完全的发作，即不表现发作的全过程，而终止于发作的某一阶段。终止于发作的某一阶段。4 4、不典型性不典型性：儿童癫痫常有变异，异乎寻常的性格突然：儿童癫痫常有变异，异乎寻常的性格突然改变等
3、。都可做为儿童癫痫的特殊表现形式。改变等。都可做为儿童癫痫的特殊表现形式。5 5、不良因素容易诱发不良因素容易诱发：儿童在不良因素（如发热、：儿童在不良因素（如发热、生活生活不规律、暴饮暴食等）的影响下容易发作。如：周末癫痫不规律、暴饮暴食等）的影响下容易发作。如：周末癫痫 6 6、周期性周期性：儿童癫痫的发作常有较强的规律周期性，即每：儿童癫痫的发作常有较强的规律周期性，即每隔一定的周期时间而反复发作，夏、冬季多发。隔一定的周期时间而反复发作，夏、冬季多发。7 7、智能性格和改变智能性格和改变：小儿癫痫未经系统规律地治疗或发：小儿癫痫未经系统规律地治疗或发作频繁（尤其是大发作或出现过持续状态
4、后），长期不能作频繁（尤其是大发作或出现过持续状态后），长期不能控制者，智能和性格的改变比较明显，如表现为智能低下、控制者，智能和性格的改变比较明显，如表现为智能低下、呆傻、迟钝、幼稚、言语不清、沉默寡言、孤僻或暴躁等。呆傻、迟钝、幼稚、言语不清、沉默寡言、孤僻或暴躁等。药物治疗儿童癫痫的目标药物治疗儿童癫痫的目标完全控制发作完全控制发作 不良反应最少不良反应最少 保护儿童智力保护儿童智力注重心理健康注重心理健康提高生活质量提高生活质量减少不良反应减少不良反应在控制发作在控制发作单一用药单一用药 持续用药持续用药 不可私自停药不可私自停药 不仅要治疗癫痫，还要特别注意保护好小儿的不仅要治疗癫痫
5、，还要特别注意保护好小儿的智力发育智力发育 选择对大脑负面影响小的药物，副作用大的药选择对大脑负面影响小的药物，副作用大的药物如苯妥英钠、鲁米那等尽量不要用物如苯妥英钠、鲁米那等尽量不要用 多种西药不宜同时应用，一般用一种即可，最多种西药不宜同时应用，一般用一种即可，最多不超过两种。多不超过两种。苯妥英苯妥英降低运动和反应速度，解决问题和注意力集中障碍降低运动和反应速度，解决问题和注意力集中障碍1 1苯巴比妥苯巴比妥思维能力迟缓，注意力集中和记忆障碍思维能力迟缓，注意力集中和记忆障碍1 1，对认知功能影响较对认知功能影响较为严重为严重丙戊酸丙戊酸可出现认知速度减慢可出现认知速度减慢2 2卡马西
6、平卡马西平对认知功能的影响较少，但在血药浓度高时，注意力受到影对认知功能的影响较少，但在血药浓度高时，注意力受到影响，语言流畅性降低响，语言流畅性降低2 21L Brunbech,A Sabers。Drugs 2002;62(4)：593-6042痴呆诊疗学拉莫三嗪拉莫三嗪大量的临床研究证明能保护患者的认知功能大量的临床研究证明能保护患者的认知功能2 2 加巴喷丁加巴喷丁略影响注意力略影响注意力,对记忆力无明显影响对记忆力无明显影响2 2奥卡西平奥卡西平有限资料初步证明对记忆力或注意力损害较小有限资料初步证明对记忆力或注意力损害较小1 11 Aikia M et al.Epilepsy Res
7、 1992;11(3):199-2032 L Brunbech,A Sabers。Drugs 2002;62(4)：593-604*Jorge Asconape.Oxcarbazepine:the rationale and evidence for first-line use in epilepsy.24th International Epilepsy Congress.低或无影响低或无影响影响中等影响中等影响比较大影响比较大利必通利必通拉莫三嗪拉莫三嗪卡马西平卡马西平托吡酯托吡酯加巴喷丁加巴喷丁苯妥英苯妥英扑米酮扑米酮奥卡西平奥卡西平丙戊酸丙戊酸苯巴比妥苯巴比妥氨己烯酸氨己烯酸苯二氮卓
8、类苯二氮卓类唑尼沙胺唑尼沙胺二二.难难 治治 性性 癫癫 痫痫 20世纪世纪70-80年代，一些研究认为，癫痫是一种严重年代，一些研究认为，癫痫是一种严重的疾病，难以治疗。而近年来的研究却得出癫痫是一种的疾病，难以治疗。而近年来的研究却得出癫痫是一种预后良好疾病的结论。预后良好疾病的结论。国内流行病学调查发现，约国内流行病学调查发现，约1/3的病人不通过任何治的病人不通过任何治疗可以自行缓解，同时国内对新诊断的癫痫病人进行长疗可以自行缓解，同时国内对新诊断的癫痫病人进行长期随诊发现，期随诊发现，80左右的病人应用目前的手段治疗可得左右的病人应用目前的手段治疗可得到长期的控制，其半数以上的病人停
9、药后可以终生不再到长期的控制，其半数以上的病人停药后可以终生不再复发，这表明癫痫是一种具有良好转归的疾病。但是临复发，这表明癫痫是一种具有良好转归的疾病。但是临床上仍可见到有相当部分病人的发作，通过现有手段难床上仍可见到有相当部分病人的发作，通过现有手段难易获得满意的效果。这部分病人称为易获得满意的效果。这部分病人称为“难治性癫痫难治性癫痫”。难治性癫痫是指采用正规的药物治疗，通难治性癫痫是指采用正规的药物治疗，通过多种努力仍不能控制其发作的癫痫，但其名过多种努力仍不能控制其发作的癫痫，但其名称和内涵，不同学者间则有不同看法。称和内涵，不同学者间则有不同看法。在文献中难治性癫痫一词虽然常用，但
10、也在文献中难治性癫痫一词虽然常用，但也有称为有称为“耐药性癫痫耐药性癫痫”，“顽固性癫痫顽固性癫痫”，“慢性癫慢性癫痫痫”，“治疗困难性癫痫治疗困难性癫痫”，等，之所以名称之多，等，之所以名称之多，可以从不同侧面反映了难治性癫痫的不同特征，可以从不同侧面反映了难治性癫痫的不同特征，从中不难看出难治性癫痫是指慢性的，对常用从中不难看出难治性癫痫是指慢性的，对常用抗癫痫药物耐药的顽固性癫痫。抗癫痫药物耐药的顽固性癫痫。多年来各国一些有影响的学者从不同角度对难多年来各国一些有影响的学者从不同角度对难治性癫痫下了不同定义，如：治性癫痫下了不同定义，如：1986年一种说法：发作持续多年，用多种药物年一种
11、说法：发作持续多年，用多种药物合理治疗，在最大耐受下仍有发作者称为合理治疗，在最大耐受下仍有发作者称为“难治性难治性癫痫癫痫”；1990年另一种说法：尽管使用大剂量的抗癫痫年另一种说法：尽管使用大剂量的抗癫痫药药2-3年，仍没有缓解发作的癫痫；年，仍没有缓解发作的癫痫；1991年第三种说法：使用一线抗癫痫单药或多年第三种说法：使用一线抗癫痫单药或多药治疗药治疗2年以上仍不能控制发作称为年以上仍不能控制发作称为“难治性癫难治性癫 痫痫”。而国内吴逊、沈鼎烈教授（而国内吴逊、沈鼎烈教授（19981998）对难治性癫）对难治性癫痫的定义作了这样概述：频繁的癫痫发作，至少每痫的定义作了这样概述：频繁的
12、癫痫发作，至少每月月4 4次以上，应用适当的抗癫痫药物正规治疗，而次以上，应用适当的抗癫痫药物正规治疗，而且血药浓度在有效范围内，至少观察且血药浓度在有效范围内，至少观察2 2年，仍不能年，仍不能控制且影响日常生活，同时排除进行性中枢神经系控制且影响日常生活，同时排除进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变。统疾病或颅内占位性病变。以上是今年来对难治性癫痫的认识及不同学者以上是今年来对难治性癫痫的认识及不同学者所给予的定义。所给予的定义。在国内很多医院的癫痫门诊中，难治性癫痫在国内很多医院的癫痫门诊中，难治性癫痫患者大约占患者大约占20202525。本组本组325325例坚持治疗例坚持治疗1 1
13、年以上的患者中，被定年以上的患者中，被定为难治癫痫者为难治癫痫者5656例，其中例，其中3535例在原有例在原有2 2种以上抗癫种以上抗癫痫药基础上加用拉莫三嗪。按最低要求痫药基础上加用拉莫三嗪。按最低要求4 4周达最小周达最小目标剂量，然后维持，目前应用目标剂量，然后维持，目前应用2 2个月以上个月以上2525例，例，完全控制完全控制8 8例，发作减少例，发作减少=50%=50%以上以上1515例，总有效例，总有效率率60%60%。可以肯定的是，当正规应用多种抗癫痫药可以肯定的是，当正规应用多种抗癫痫药物，疗效不佳的情况下，可以加用拉莫三嗪治物，疗效不佳的情况下，可以加用拉莫三嗪治疗难治性癫
14、痫。还是可以使一部分病人达到控疗难治性癫痫。还是可以使一部分病人达到控制发作的理想效果。制发作的理想效果。治治 疗疗 方方 法法 在原服用在原服用AEDsAEDs基础上加用利必通治疗，基础上加用利必通治疗，小剂量开始，逐渐加量，经小剂量开始，逐渐加量，经1 12 2个月加至目标个月加至目标 剂量。根据疗效及不良反应，再进一步调整剂剂量。根据疗效及不良反应，再进一步调整剂量。待发作明显减少或基本控制后，再逐一量。待发作明显减少或基本控制后，再逐一 减掉原服减掉原服AEDsAEDs。利必通的起始剂量及加量方法利必通的起始剂量及加量方法 成人和体重成人和体重50Kg50Kg以上的儿童以上的儿童 开始
15、开始50mg.qd.50mg.qd.每每2 2周加周加50mg,50mg,至目标剂量至目标剂量200-400mg.200-400mg.原服用原服用VPAVPA者，开始者，开始25mg.qd.25mg.qd.每每1-21-2周加周加25mg.25mg.至目标剂量至目标剂量100-200mg100-200mg儿童儿童 起始剂量起始剂量0.30.30.6mg/Kg.qd.1-20.6mg/Kg.qd.1-2周后加周后加0.3 0.3 0.6mg/Kg/0.6mg/Kg/日日 原服用原服用VPAVPA者，利必通者，利必通0.150.150.3mg/Kg.qd.1-20.3mg/Kg.qd.1-2周后加
16、周后加0.150.150.3mg/Kg/0.3mg/Kg/日日 原服用原服用CBZCBZ者或其它肝酶诱导剂者或其它肝酶诱导剂AEDsAEDs，利必通，利必通0.60.60.8mg/Kg.qd.1-2 0.8mg/Kg.qd.1-2 周周后加后加0.60.60.8mg/Kg/0.8mg/Kg/日日.于于4 48 8周根据疗效再酌情加量周根据疗效再酌情加量。难治性癫痫患者的认知障碍难治性癫痫患者的认知障碍 国外资料显示癫痫患者认知障碍发生率国外资料显示癫痫患者认知障碍发生率30304040，国内，国内洪震洪震等等的研究表明：成人癫痫患者智商低于临界值者的研究表明：成人癫痫患者智商低于临界值者29.
17、629.6，儿童，儿童33.733.7，即，即3030癫痫患者有认知功能障碍，其中癫痫患者有认知功能障碍，其中20-2520-25明显明显障碍，难治障碍，难治 性癫痫患者更为突出，因此癫痫患者认知障碍受性癫痫患者更为突出，因此癫痫患者认知障碍受到广泛关注到广泛关注 新的抗癫痫指南趋势之一：新的抗癫痫指南趋势之一：强调患者的认知功能。强调患者的认知功能。1.1.认知障碍发生的原因：认知障碍发生的原因：（1 1）癫痫反复发作，无法控制，影响认知功能。）癫痫反复发作，无法控制，影响认知功能。（2 2）抗癫痫药物对认知功能的影响。）抗癫痫药物对认知功能的影响。苯妥英、苯巴比妥、苯二氮卓类对认知功能影响
18、较苯妥英、苯巴比妥、苯二氮卓类对认知功能影响较 为突出为突出 影响较小的药物：奥卡西平；加巴喷丁；拉莫三嗪影响较小的药物：奥卡西平；加巴喷丁；拉莫三嗪2.2.临床现状：临床现状：比利时康复和癫痫中心比利时康复和癫痫中心Boel MJBoel MJ的调查结果：的调查结果：（1 1）573573名难治性儿童癫痫患者，名难治性儿童癫痫患者，46.546.5存在认知障碍，其中交际存在认知障碍，其中交际 障碍障碍8 8，注意力障碍，注意力障碍7.57.5，丧失自尊，丧失自尊9 9，智能障碍，智能障碍1515（其中（其中LGSLGS，WestWest综合征、严重婴儿肌阵挛几乎综合征、严重婴儿肌阵挛几乎10
19、0100发生智能障碍）。发生智能障碍）。（2 2）成人患者尤其是老年人的认知障碍也见。）成人患者尤其是老年人的认知障碍也见。（3 3）医务工作者对癫痫患者认知障碍认识不足，造成了临床上大量）医务工作者对癫痫患者认知障碍认识不足，造成了临床上大量的患者未得到及时治疗。的患者未得到及时治疗。儿童难治性癫痫患者认知障碍0%5%10%15%20%交际障碍注意力障碍丧失自尊智能障碍认知障碍类型百分比系列13.3.防治原则：防治原则：（1 1）积极控制癫痫发作）积极控制癫痫发作（2 2）合理选择）合理选择AEDsAEDs尤其是对儿童、老人、孕妇（对胎儿的影响）尤其是对儿童、老人、孕妇（对胎儿的影响）等认知
20、功能易受损的人群，考虑等认知功能易受损的人群，考虑AEDsAEDs的认知副作用。的认知副作用。（3 3）改善认知药物治疗：）改善认知药物治疗：抗胆碱酯酶药物；抗胆碱酯酶药物；改善脑循环药物；改善脑循环药物；脑代谢活化剂等脑代谢活化剂等（4 4）心理及康复治疗：应）心理及康复治疗：应早期早期开始，认知障碍早期是开始，认知障碍早期是可逆可逆的。的。1.发作后精神异常或谵妄2.发作间期精神分裂症样精神病3.抗癫痫药物引起的精神异常4.焦虑和抑郁1.积极控制癫痫发作2.合理选择抗癫痫药物3.对症处理1.排除医源性难治性癫痫（1）诊断方面 分类错误 VEEG确定 非痫性发作（2）治疗方面 选药错误 搭配
21、不当 血药浓度监测调整方案 用量不足（3）依从性 正确的卫生宣教（4）诱发因素 寻找可能的诱发因素并尽可能避免2.新病人潜在难治性因素的评价针对发作类型尽早足量、联合用药3.I级：联合用药+尝试新的抗癫痫药 II级：尝试新的抗癫痫药 III级：推荐手术治疗1.1.抗癫痫药物治疗：抗癫痫药物治疗：（1 1）主张合理的多药联合用药）主张合理的多药联合用药a.a.特发性全面性癫痫：特发性全面性癫痫：丙戊酸丙戊酸+卡马西平；苯妥英钠；苯巴比妥；苯二氮卓类；妥泰；拉莫三嗪；奥卡马西平；苯妥英钠；苯巴比妥；苯二氮卓类；妥泰；拉莫三嗪；奥卡西平；卡西平；b.b.症状性部分性发作：症状性部分性发作：卡马西平（
22、奥卡西平）卡马西平（奥卡西平）+苯巴比妥；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪；加巴喷丁苯巴比妥；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪；加巴喷丁c.c.症状性全面性癫痫：症状性全面性癫痫：丙戊酸丙戊酸+妥泰；拉莫三嗪；苯二氮卓类妥泰；拉莫三嗪；苯二氮卓类难治性癫痫的治疗 d.d.癫痫综合征的治疗：癫痫综合征的治疗：大田原综合征：大田原综合征：ACTHACTH；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪 West West综合征：综合征：ACTHACTH；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪；苯二氮卓类；活血素；丙戊酸；妥泰；拉莫三嗪；苯二氮卓类；活血素；VitB6VitB6 Lennox-Gastaut Lennox-Gastau
23、t综合征：丙戊酸综合征：丙戊酸+苯二氮卓类；拉莫三嗪；妥泰；苯二氮卓类；拉莫三嗪；妥泰；KDKD Kojewnikow Kojewnikow综合征：卡马西平；苯妥英钠；苯巴比妥；奥卡西平；妥泰；综合征：卡马西平；苯妥英钠；苯巴比妥；奥卡西平；妥泰；拉莫三嗪拉莫三嗪拉莫三嗪治疗儿童癫痫拉莫三嗪治疗儿童癫痫国外试验国外试验拉莫三嗪治疗儿童癫痫拉莫三嗪治疗儿童癫痫国外试验国外试验 拉莫三嗪单药治疗儿童癫痫 安慰剂对照拉莫三嗪添加治疗儿童部分性发作试验 拉莫三嗪和丙戊酸作为一线药物治疗新发典型失神发作开放式、随机试验研究 拉莫三嗪治疗全身性发作相关的Lennox-Gastaut综合症拉莫三嗪单药治疗儿
24、童癫痫拉莫三嗪单药治疗儿童癫痫Barron et al:PEDIATRIC NEUROLOGY 2（2000）Vol.23 No.2 1601631995.41997.4回顾性研究年龄8.7岁（18个月20岁）随访期平均8.9月(424月),随访患者治疗时间至少6个月剂量范围：1.727mg/kg/dN=83 男36例 女47例发作类型分类：部分性发作43例 全面性发作：32例 其他：8例拉莫三嗪治疗后的疗效拉莫三嗪治疗后的疗效0%10%20%30%40%50%60%70%80%部分性发作全身性发作不能分类发作36%36%77%无发作比例无发作比例Barron et al:PEDIATRIC
25、NEUROLOGY 2（2000）Vol.23 No.2 160163LTG抗癫痫谱广，对部分性，全面性和不能分类的癫痫发作疗效都非常显著44%注：注：LTG不良事件发生率低，病人耐受性高，同时可以改善认不良事件发生率低，病人耐受性高，同时可以改善认知和学习水平。知和学习水平。5例皮疹患者有例皮疹患者有3例短期撤药后又成功重新应用例短期撤药后又成功重新应用Barron et al:PEDIATRIC NEUROLOGY 2（2000）Vol.23 No.2 160163拉莫三嗪研究显示其不良反应发生率低拉莫三嗪研究显示其不良反应发生率低(整体行为整体行为)(学校成绩学校成绩)(组织组织)(心境
26、心境)(注意力注意力)(运动失调运动失调)(皮疹皮疹)(头痛头痛)(神经功能失调神经功能失调)(恶心恶心)随机，双盲安慰剂对照，26周N=201年龄：216（美国）,212（法国）发作类型：部分性发作发作情况：最近4周至少四次发作Duchowny,Neurology Volume 8(1999)vol53(8),1724-1731 安慰剂对照拉莫三嗪添加治疗安慰剂对照拉莫三嗪添加治疗儿童部分性发作试验儿童部分性发作试验部分继发全身性发作部分继发全身性发作Duchowny,Neurology Volume 8(1999)vol53(8),1724-1731 LTGLTG治疗部分性发作，包括部分继
27、发全身性发作疗效显著治疗部分性发作，包括部分继发全身性发作疗效显著单纯部分性发作单纯部分性发作(安慰剂安慰剂)(基线基线)(安慰剂安慰剂)(1-18周周)(7-18周周)(LTG)(LTG)Duchowny,Neurology Volume 8(1999)vol53(8),1724-1731 LTG安全性高，缓慢加量时，皮疹发生率与安慰剂相当安全性高，缓慢加量时，皮疹发生率与安慰剂相当(安慰剂安慰剂)(皮疹皮疹)(嗜睡嗜睡)(呕吐呕吐)(头痛头痛)(鼻炎鼻炎)拉莫三嗪和丙戊酸作为一线药物治疗新发拉莫三嗪和丙戊酸作为一线药物治疗新发典型失神发作开放式、随机试验研究典型失神发作开放式、随机试验研究
28、CoppolaG,Epilepsia,45(9):10491053,2004选取病人，随机分为两组N=38（17男，21女）年龄313岁用药方法 LTG:每天1.0 mg/公斤体重，连续2周；此后，每5天每天增加0.5-1.0 mg/公斤体重，直至癫痫发作控制(5-15mg/kg/d)VPA:起始剂量10 mg/kg/d；此后，每3天增加1次,每次增加 5 mg/kg/d,直至癫痫发作控制(30-40mg/kg/d)一年内，每月对病人进行检测CoppolaG,Epilepsia,45(9):10491053,2004*1个月无发作率 p0.01 3个月,12个月无发作率无显著差异0510151
29、 M3 M12 MVPALTGLTG治疗需缓慢加量以寻找病人最佳个体化剂量，长期的疗效跟VPA相当考虑到儿童癫痫患者服用VPA对肝脏功能以及体重增加的长期影响，可以选择LTG作为失神发作治疗的一线药物拉莫三嗪治疗全身性发作相关的拉莫三嗪治疗全身性发作相关的Lennox-GastautLennox-Gastaut综合症综合症MotteJ,etal.NEJM.1997;337:1807-12.双盲安慰剂对照N=169 安慰剂组 90 人 拉莫三嗪组 79人 年龄范围：325岁 方法：4周单盲基线期，16周双盲期MotteJ,etal.NEJM.1997;337:1807-12.全身性发作发作频率变
30、化全身性发作发作频率变化(LTG)(安慰剂安慰剂)强直阵挛发作发作频率变化强直阵挛发作发作频率变化跌倒发作发作频率变化跌倒发作发作频率变化最常见的不良事件报告最常见的不良事件报告 P=0.05 P=0.05(咽炎咽炎)(发烧发烧)(传染传染)(呕吐呕吐)(意外事故意外事故)(支气管炎支气管炎)(皮疹皮疹)(便秘便秘)(感冒感冒)(鼻炎鼻炎)(头痛头痛)(嗜睡嗜睡)(耳病耳病)(更多发作更多发作)总结总结 儿童癫痫的特点使我们在选择治疗药物时应尽量选择广谱，高效，低毒，特别是不会对患儿认知功能产生损害的药物 利必通是新一代广谱抗癫痫药，对几乎所有的发作类型都有很好的疗效，包括儿童难治性癫痫 利必通良好的安全性特别是能保护患儿的认知功能，是其突出的优势 利必通可作为癫痫儿童的理想用药 谢谢 谢！谢！谢谢观赏！2020/11/550
