1、 化学药品化学药品研究中研究中有关药学有关药学方面的技术方面的技术问题问题 一化学药品生产工艺一化学药品生产工艺 研究的技术要求研究的技术要求 （一）原料药方面在生产工艺方面主要有以下几项要求1 工艺路线要有依据2 原材料要有标准3 操作步骤要具体，主要中间体和成品 要有质控方法4 有机溶媒残留量要检查5 生产规模要逐步由小到大，强调中试 规模6 生产工艺或成品精制方法改变要申报7 有关知识产权问题要说明1工艺路线要有依据强调：工艺路线选择与设计的合理性化学药品/生物制品指导原则 如是创制的全新化学结构的药品，应说明所用工艺路线的依据和原理；如果是仿制的药品，则应提供几种不同的文献路线，进行分
2、析对比，详述所采用工艺路线的理由，并说明是如何改进的和改进的依据。碳酸二乙酯 碳酸二甲酸 闪点 77C 13C 毒性 对皮肤接触有害 成本17.1元/500ml 25.1元/250ml 原甲酸三乙酯 原甲酸三甲酯 闪点 85 C 60 C 毒性 3.2-6.4 mg/kg 2.0 mg/kg (LD50大鼠口服)对眼睛有强刺激2.原材料要有标准美国FDA关于原料药制备工艺指导原则中对“原料”的要求 是原料药的重要结构组件；有商业来源；其名称、化学结构、理化性质和杂质 情况在化学文献中均有明确描述：其获取方法是众所周知的（主要指从 动植物提取的起始原料及半合成抗生 素）。化学药品/生物制品指导原
3、则 原料:包括反应原料、溶剂，催化剂等。对特殊专用中间体应提供合法来源证明及质量标准。药品生产所用原料应从符合规定的单位购进。素）。手性中心引入的三种方式:第一.直接从起始原料中带入 应提供控制起始原料光学纯度的方法及质量标准。第二.通过不对称合成 第三.消旋体的拆分3.操作步骤要具体，主要中间 体和成品要有质控方法化学药品/生物制品指导原则 对所采用工艺路线，要求写出详细的化学反应式（包括立体化学）、反应条件和操作步骤，注明投科量（并注明摩尔数）、收得率、原料的来源及规格标准，并提供工艺流程图。要详细说明各步反应的终点控制方法，主要中间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的数据或图谱，以
4、保证最终产品的质量。对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物，应说明其检测方法和控制限度。美国FDA关于原料药制备工艺指导原则对于工艺流程图及操作步骤的要求流程图应包括以下内容：反应物（比如，起始原料与中间体等）与产物的化学结构式；立体构型（如存在的话）；中间体（不管是否分离出来）；溶剂、催化剂与试剂。操作步骤 反应所用的典型设备；反应物（起始原料或中间体的化学 名称及数量）；溶剂、催化剂与试剂（化学名称及 数量）；条件（如温度、pH、反应时间、压 力等）；反应终点的控制。混合及分离过程；原料药及中间体可能的纯化过程；收率范围粗品和（或）纯品，重量 和百分比。原料药粗品的分离、纯化
5、粗品的收率范围 测定粗品纯度所做的所有分析数据 分离及纯化过程的详细说明 其他纯化过程；纯品的收率范围（重量及百分比）；纯化方法有助于提高纯度的证据（例如 产品纯化前后的色谱图)手性药物生产工艺申报资料及审评要点（药审中心）（1）所用的合成路线应有依据（文献或理论），注意反应条件及关键中间体的分离与纯化方法的选择，以及合成工艺中消旋化的可能性。（2）需采用具有立体选择性的方法控制手性原料、手性试剂及引入手性中心后的重要中间体的光学纯度，并提供详细检测方法及图谱。（3）对于含两个以上手性中心的药物，因最终产品中可能存在的光学异构体杂质数目多，质控难度大。此时对最终产品光学纯度控制可采用加强合成过
6、程中工艺条件的控制，对各手性中间体及原料的光学纯度严格控制来实现。合成多肽类药物工艺路线技术要求（药审中心）（1）一般的合成方法:液相法:提供片段缩合的流程图,给出每步反应所用的溶剂,催化剂与试剂.固相法:提供流程图,包括最初的缩合,常规的合成循环,包括去掉N端保护基,洗涤,中和,从树脂上切除该多肽.多肽的修饰:应提供修饰的详细过程.多肽的纯化:应采用合适的方法将所需的多肽从杂质中分离出来.应详细说明粗品多肽的纯化过程.（2）反应进程的控制方法:液相法:一般采用TLC法控制。注意采用多种展开系统。固相法:一般采用茚三酮试剂等定性方法。（3）中间体纯度的控制方法:液相法:主要指标有熔点、比旋度、
7、质谱及TLC法。固相法:一般不需控制中间体纯度,但在合成较长肽链时,应每隔5个肽键测定氨基酸序列。（4）终产品的纯化方法:先用凝胶柱脱盐,再用制备型HPLC纯化。4有机溶媒残留量要检查第一类溶剂：避免使用第二类溶剂：限制使用药审中心对残留溶剂检测的审评要点 一类溶剂:在制备工艺中应尽量避免使用。如实在无法代替，则在申报临床研究时，就应研究出可靠的残留量检测方法，然后对所制备的原料药进行溶剂残留量检测，根据实测情况及ICH的有关规定制订各溶剂的合理限度，并将该项检查订入质量标准，确保临床用样品符合所定要求。二类溶剂：如制备过程中使用了此类溶剂，则在申报临床研究时，就应用可靠的方法对所制备的原料药
8、（尤其是临床用样品）进行溶剂残留量检测，并在临床研究期间继续积累数据，报生产时将后三步反应中使用的此类溶剂订入质量标准。三类溶剂:如符合以下三个条件之一：用于终产品的重结晶、临床剂量很大（或需长期用药）、静脉注射剂，则应在质量研究中检测其残留量，在报生产时酌情订入质量标准。如果原料药的制备工艺中仅使用了三类溶剂，其残留量的检测可采用测干燥失重的方法控制，限度一般为0.5%。5.生产规模要逐步由小到大，强调中试规模化学药品/生物制品指导原则 原料药的中试规模：中试放大的具体投料量应结合该药的制剂规格、剂型及临床使用情况而定，一般每批号原料药的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。FDA关于原料药中试
9、生产关于原料药中试生产的指导原则的指导原则 1.物理化学特征(1)性质:名称,外观和各种理化性质(2)结构:确证结构的数据和解析 2.稳定性 3.生产者的姓名和地址 4.原料药的生产(1)原材料的质量控制 起始原料 试剂,溶剂,辅助物质的质量控制(2)合成方法 合成全过程的流程图 反应过程的描述 终产品的纯化(3)参比标准 5.工艺程序控制(1)中间产品控制(2)再加工 6.原料药的质量控制(1)取样分析(2)发放产品的质量控制 7.原料药的固态形式:包括多晶型现象,溶剂化物和粒子大小 6.生产工艺或成品精制方法改 变要申报7.有关知识产权问题要说明药品注册管理办法药品注册管理办法 第十一条
10、申请人应当对所申请注册的药物或者使用的处方工艺等,提供在中国的专利及其权属状态说明,并提交对他人的专利不构成侵权的保证书,承诺对可能的侵权后果负责.第十二条 药品注册申请批准后发生专利权纠纷的,当事人应当自行协商解决,或者依照有关法律法规的规定,通过司法机关或者专利行政机关解决.（二）制剂方面1 剂型的选择要有依据2 处方的规格，辅料的筛选要有研究资料3 制备工艺要详细，要体现合理性的原则4 中试生产要强调规模1 1 剂型的选择要有依据剂型的选择要有依据化学药品/生物制品指导原则 研究任何一种剂型,首先要说明选择该剂型的依据,有何优点或特点。同时要说明国内外有关该剂型的研究状况,并提供相关文献
11、资料.2 2 处方的规格，辅料的筛选要有处方的规格，辅料的筛选要有研究资料研究资料 主药与辅料的相互作用要研究 辅料的筛选要择优 辅料来源要规范 制剂的基本性能要评价 制剂影响因素与包装材料要考察 主药与辅料的相互作用要研究主药与辅料的相互作用要研究(2)(2)辅料的筛选要择优辅料的筛选要择优分散片中辅料的筛选分散片中辅料的筛选 没有选用优质的崩解剂没有选用优质的崩解剂 没有选用亲水性的粘合剂没有选用亲水性的粘合剂 没有选用适宜的助流剂没有选用适宜的助流剂(3)(3)辅料来源要规范辅料来源要规范关于药用辅料的申报要求及技术审评要点（药审中心）一、新药申报中药用辅料的原则要求 1、原则上制剂中所
12、使用的辅料应有正式的药用标准、或被主管部门认可的执行标准。2、制剂中所使用的辅料应有合法的来源：包括国内被有关部门批准作为药用辅料正式生产、或具合法的进口药品注册证书及口岸药检报告。3、正式的药用标准包括中国药典、国外药典、部颁标准、地方标准。4、除特殊情况外，具正式药用标准的辅料，一般不要求省级药检所复核。二、新药申报中有关药用辅料的特殊情况二、新药申报中有关药用辅料的特殊情况 1、由申报单位进口并仅供自己申报的制剂品种使用、且用量很少的辅料，不必要求申报单位提供进口药品注册证书及口岸药检报告；但申报单位须提供该辅料的国外药用依据及其有关质量标准（包括原生产厂家标准或国外药典标准）和检验报告
13、（包括自检报告或省级药检所的复核报告 2、对于国内正式药用标准中未注明其具体用途的辅料，如应用于注射剂，建议申报单位在一定的依据基础上，制订其内控标准；若用量较大，建议此质量标准经省级药检所复核。3、对于口服制剂中已广泛应用的少量色素、食品添加剂，申报单位应提供其相应的食品标准。4、对于制剂中常用的辅料，但没有国内正式药用标准、而有国外正式药用标准的，要求申报单位参照国外标准制订其内控标准。如属于注射剂中用量较大的辅料，建议此内控标准经省级药检所复核。5、其他情况应按新辅料申报，获准后方可使用。(4)(4)制剂的基本性能要评价制剂的基本性能要评价 制剂基本性能评价项目片 剂 外观、硬度、溶出度
14、或释放度，流动性、可压性 胶囊剂 外观、内容物流动性、溶出度或释放度 颗粒剂 性状、粒度、溶化性 注射剂 外观、色泽、澄明度、PH 滴眼剂 溶液型：性状、澄明度、PH 混悬型：沉降体积比、粒度 软膏剂 性状、均匀性、分层现象（如乳膏剂）口服溶液 性状、色泽、澄清度、PH 透皮贴剂 性状、透皮速率、释放度、粘着性 (5)(5)制剂影响因素与包装材料要考察制剂影响因素与包装材料要考察 3 3 制备工艺要详细，要体现制备工艺要详细，要体现 择优的原则择优的原则 4 4 中试生产要强调规模中试生产要强调规模 中试规模：中试规模：片或胶囊剂：10000片（或粒）特殊剂型品种应根据具体情况掌握。ICH及U
15、SP要求2批中试规模，一批：10万片或粒，一批可稍小些（2万5千5万）关于确定药物有效期的一般原则（药审中心电子刊物 2002年7月17日发布）中试规模的界定应与具体的制剂特征结合起来，一般制剂要求至少为药检所质量标准复核所需送检量的1010倍以上；注射剂如 为经GMP认证的车间生产，申报 时 中 试 规 模 量 可 以 适 当 减 小。FDA关于制剂中试生产的指导原则 1.组分:列出生产药物制剂的所有物质的名称和质量规格.2.组成:单位制剂的定量组成.3.非活性成分:叙述所有非活性成分的规格和分析方法,特别是可能有毒性的成分.4.生产者的姓名和地址.5.生产和包装(1)生产操作(2)再加工
16、6.制剂的规格和分析方法(1)取样方法(2)半成品控制(3)终产品的规格和分析方法美FDA关于药物脂质体的技术指导原则 药物脂质体制剂对制剂生产条件的变化是敏感的，包括制剂的生产规模的改变。因此，在制剂工艺的确定过程中，需要对各种工艺参数进行确认，如规模、剪切力、温度等等。如果工艺的关键参数发生改变（如规模、剪切力、温度等），则对改变工艺后生产的脂质体制剂应重新进行药学方面的研究，甚至可能会要求进行体内的研究。对无菌过滤操作的要求 脂质体的成分会阻碍滤材与微生物的吸附反应，从而使微生物通过滤膜，因此制剂工艺的验证工作应提供拟使用的无菌过滤滤膜的微生物限量控制标准.。滴眼液三批放大试验样品及检验
17、结果样品批号 02004 02006 02008 投 料 量（支）1000 1000 1000 成 品 量（支）975 980 977 外 观 色 泽 无 色 澄 明液 体 无 色 澄 明 液 体 无 色 澄 明 液体 pH 值 7.26 7.25 7.25 澄 明 度 符 合 规 定 符 合 规 定 符 合 规 定 粘度（mPas）23.1 23.0 23.2 渗透压（氯化钠等渗当量）1.01 1.02 1.00 装 量 符 号 规 定 符 合 规 定 符 合 规 定 主 药 标 示 含 量（）100.7 99.9 100.5 二化学药品结构或组分二化学药品结构或组分确证的技术要求确证的技术
18、要求化学药品/生物制品指导原则 新药申报单位在进行药品注册的申请中，必须报送原料药化学结构的研究资料，包括结构确证的方法、试验数据及图谱、对图谱的解析及综合分析的结论等。凡合成、半合成药物，天然物中提取的单体，以及多组分药物中的主要组分，均应确证其化学结构（包括构型）。(一一)对不同类型药品的要求对不同类型药品的要求1 1按新药审批办法的规定要求分类：按新药审批办法的规定要求分类：一类新药（未在国内外上市销售的原料药）一类新药（未在国内外上市销售的原料药）充分充分(图谱和数据图谱和数据)详细详细(综合解析综合解析)二、二、四类新药（在国外上市销售但尚四类新药（在国外上市销售但尚未在国内销售的原
19、料药或已有国家标未在国内销售的原料药或已有国家标准的原料药）准的原料药）(1)(1)有对照品的有对照品的(2)(2)有文献资料的数据和图谱有文献资料的数据和图谱(3)(3)既无对照品，又无详细的文献资既无对照品，又无详细的文献资料的料的2 2按药品不同化学结构分类：按药品不同化学结构分类：手性药物手性药物 不含金属元素的有机盐类或复合物不含金属元素的有机盐类或复合物 金属盐类和络合物金属盐类和络合物 半合成化合物半合成化合物 放射性药物放射性药物 生化药品生化药品(二二)对各项波谱和测试对各项波谱和测试 的技术要求的技术要求（1 1）适用的范围适用的范围 （2 2）解决的问题解决的问题 （3
20、3）具体的要求具体的要求红外吸收光谱红外吸收光谱(IR)IR)仪器要校正仪器要校正 供试品的制备供试品的制备 (首选溴化钾压片法首选溴化钾压片法)制图要求制图要求 (基线控制在基线控制在90%90%透光率透光率)图谱解析图谱解析紫外吸收光谱紫外吸收光谱(UV)UV)仪器要校正仪器要校正 供试品的制备供试品的制备 (选中、酸、碱性溶剂选中、酸、碱性溶剂)制图要求制图要求 (紫外可见区的全部吸收峰紫外可见区的全部吸收峰)计算摩尔吸收系数计算摩尔吸收系数 图谱解析图谱解析 (对对k k、R R、E E、B B带进行归属带进行归属)核磁共振谱核磁共振谱 (NMR)NMR)仪器的要求仪器的要求 (200
21、MHZ(200MHZ以上的高分辨以上的高分辨NMRNMR仪仪)分子中含分子中含F F、P P的：的：1919F F、3131P P谱谱 分子中含活泼氢：氘交换的分子中含活泼氢：氘交换的1 1H-NMRH-NMR谱谱 复杂结构化合物复杂结构化合物质谱质谱 (MS)MS)电离源电离源 (EIEI、CICI、FABFAB、FIFI、FD)FD)离子裂解图离子裂解图 高熔点化合物高熔点化合物 盐类盐类 结晶水、结晶溶剂、残留溶剂结晶水、结晶溶剂、残留溶剂元素分析元素分析 仪器、测定方法、样品的预处理仪器、测定方法、样品的预处理 同一样品测两次同一样品测两次 计算理论值计算理论值(三三)新增的内容新增的
22、内容 (1)(1)对测试样品和对照样品的要求对测试样品和对照样品的要求 (2)(2)手性药物手性药物 关于关于“手性药物结构确证申报资料手性药物结构确证申报资料 及审评要点及审评要点”（药审中心）（药审中心）1.1.总体要点总体要点:应注意确证产品的绝对构型应注意确证产品的绝对构型.2.2.所采用方法根据手性中心的多少所采用方法根据手性中心的多少,文献依据是否充分文献依据是否充分,对对照品的有无等具体情况决定照品的有无等具体情况决定.可综合采用比旋度测定可综合采用比旋度测定,手手性性HPLCHPLC或或GCGC法法,化学相关法化学相关法,圆二色谱等方法圆二色谱等方法,必要时采必要时采用单晶用单
23、晶X-X-射线衍射进行确证射线衍射进行确证.(3)(3)单晶单晶X X线衍射谱线衍射谱(4)(4)关于元素分析与高分辨质谱的关于元素分析与高分辨质谱的关系关系三三.化学药品质量标准研究化学药品质量标准研究的技术要求的技术要求 （一）性状、理化常数要制订确切（一）性状、理化常数要制订确切（二）鉴别项要注意专属性（二）鉴别项要注意专属性 （三）纯度检查要有方法学研究的资料（三）纯度检查要有方法学研究的资料 （四）多晶性型问题要重视，并要加以研究（四）多晶性型问题要重视，并要加以研究（五）立体异构体药物质量研究的几个关键点（五）立体异构体药物质量研究的几个关键点 （六）突出了有机溶媒残留量的检查（六
24、）突出了有机溶媒残留量的检查 （七）溶出度研究的主要内容和要注意的问题（七）溶出度研究的主要内容和要注意的问题（八）申请已有国家标准药品注册的注意事项（八）申请已有国家标准药品注册的注意事项（一）性状、理化常数一）性状、理化常数要制订确切要制订确切 1 1、样品的要求、样品的要求 测定理化常数的样品：精制品测定理化常数的样品：精制品 2 2、性状、性状 原料药：外观、嗅、味，一般稳定原料药：外观、嗅、味，一般稳定 性情况，溶解度及有关物理常数。性情况，溶解度及有关物理常数。制制 剂：外形、颜色、外观特征剂：外形、颜色、外观特征。3 3、熔点、熔点 对于熔点难以判断或熔融同时对于熔点难以判断或熔
25、融同时 分解的品种，应用分解的品种，应用DSCDSC予以佐证。予以佐证。遇到熔点不一致时，提示是否遇到熔点不一致时，提示是否有纯度问题，是否含结晶水，是有纯度问题，是否含结晶水，是否有多晶型问题，也应用否有多晶型问题，也应用DSCDSC进进行确证。行确证。4 4、比旋度、比旋度 反映光学活性化合物固有的特性和反映光学活性化合物固有的特性和纯度纯度.测定时注意温度、浓度、溶剂对比测定时注意温度、浓度、溶剂对比旋度的影响旋度的影响.特别注意比旋度的范围不能过大特别注意比旋度的范围不能过大.5 5、晶型、晶型 1.1.应与国外文献或原料药比较熔点应与国外文献或原料药比较熔点 、IR IR、粉末粉末X
26、-X-射线衍射图谱是否相同射线衍射图谱是否相同.2.2.如不能得到国外原料药或文献资料时如不能得到国外原料药或文献资料时,应对供试品采用应对供试品采用3-43-4种不同溶剂条件进行种不同溶剂条件进行重结晶重结晶,得到的产品比较熔点得到的产品比较熔点 、IR IR、粉末粉末X-X-射线衍射图谱是否相同射线衍射图谱是否相同,以说明是以说明是否有多晶型现象否有多晶型现象.（二）（二）鉴别项要注意专属性鉴别项要注意专属性1 1原料药宜采用原料药宜采用IRIR法，法，HPLCHPLC法的保留时间法的保留时间（t tR R）。）。2对结构相似的同类药物的鉴别，应增加对结构相似的同类药物的鉴别，应增加 一些
27、专属性较强的反应。一些专属性较强的反应。3.对异构体药物的鉴别特别强调专属性。对异构体药物的鉴别特别强调专属性。4.4.制剂的鉴别：制剂的鉴别：（1 1）注意排除辅料的干扰。）注意排除辅料的干扰。（2 2）不宜直接采用）不宜直接采用IRIR法。法。（3 3）对主药含量低微的制剂品种应采用）对主药含量低微的制剂品种应采用灵敏度高、专属性强的方法灵敏度高、专属性强的方法。（三）三）纯度检查要有方法学研纯度检查要有方法学研 究的资料究的资料1 1明确了有关物质的概念。明确了有关物质的概念。原料药原料药:生产过程中带入的未生产过程中带入的未反应完的原料、中间体、降解物、反应完的原料、中间体、降解物、异
28、构体、聚合体、反应副产物以异构体、聚合体、反应副产物以及残留的溶剂及残留的溶剂.根据有关物质与临床疗效的关系，可分为：（1）工艺杂质：残留溶剂、降解物、副产物（2）与安全性有关的杂质：过敏性杂质、毒性杂质（3）与疗效有关的杂质：晶性、构型、异构体等 制剂制剂:制剂工艺中产生的降解制剂工艺中产生的降解物；运输、储藏、使用过程中产物；运输、储藏、使用过程中产生的降解物；活性组分与赋形剂、生的降解物；活性组分与赋形剂、内包装内包装/密封系统的反应产物。密封系统的反应产物。2 2强调了方法学的研究强调了方法学的研究 考察专属性考察专属性 能获得已知杂质作对照：可在原能获得已知杂质作对照：可在原料药中加
29、入适量进行试验。料药中加入适量进行试验。如杂质未知，可用含杂质的供试如杂质未知，可用含杂质的供试品进行试验。品进行试验。也可用精制的原料药经破坏性试也可用精制的原料药经破坏性试验后的样品进行试验。验后的样品进行试验。确定最低检测限确定最低检测限 在在TLCTLC法中指的是最小检出点样量；法中指的是最小检出点样量；在在HPLCHPLC法中一般指的是相当于基线法中一般指的是相当于基线噪音噪音3 3倍峰高时注入的供试品量。倍峰高时注入的供试品量。（3 3）验证耐用性）验证耐用性 主要考虑因素有：主要考虑因素有：被测溶液的稳定；被测溶液的稳定；HPLCHPLC中流动相中流动相PHPH值、色谱柱型号、值
30、、色谱柱型号、柱温、流速、检测波长、不同的仪柱温、流速、检测波长、不同的仪器等；器等；GCGC中色谱柱、固定相、柱温、进中色谱柱、固定相、柱温、进样口、检测口温度等。样口、检测口温度等。3.3.选择适当的测定方法选择适当的测定方法（1 1）高效液相色谱法：）高效液相色谱法：A A、用于已知杂质检查、用于已知杂质检查-杂质对照杂质对照品的外标法。品的外标法。例：阿司匹林：采用游离水杨酸为对照品。取水杨酸对照品配制成对照溶液，调节检测灵敏度使水杨酸峰高在满量程的20%以上。另取供试品溶液注入色谱仪，测得水杨酸相应保留时间处的峰面积，并规定不得大于对照品的峰面积。例：硝苯地平:采用杂质对照品A和B。
31、供试品溶液I(1mg/ml)及II(0.2mg/ml);；杂质对照品A和B制成对照品溶液1；供试品溶液 II与对照品溶液1各1 ml100 ml制成对照品溶液II；供试品溶液I如出现与对照品溶液II中杂质A和B相对应的峰，其峰面积不得大于对照品溶液 II中杂质A和B的面积；如出现除杂质A和B以外的其他杂质峰，其峰面积不得大于对照品溶液 II中硝苯地平的峰面积；各杂质总量不得大于0.5%。B B、用于未知杂质的检查、用于未知杂质的检查-主成分主成分自身对照法自身对照法（a a）不加校正因子的自身对照法）不加校正因子的自身对照法 杂质与主成分在确定的检测波长下有杂质与主成分在确定的检测波长下有相近
32、的紫外吸收。相近的紫外吸收。（b b）加校正因子的自身对照法）加校正因子的自身对照法 当各杂质在特定波长下检测时的响应当各杂质在特定波长下检测时的响应值与主成分的响应值相差较大时，即应值与主成分的响应值相差较大时，即应采用加校正因子的自身对照法。采用加校正因子的自身对照法。C C、峰面积的归一化法、峰面积的归一化法 通常用于粗略考察供试品中的杂质含通常用于粗略考察供试品中的杂质含量，除另有规定外，一般不宜用于微量杂量，除另有规定外，一般不宜用于微量杂质的检查。质的检查。（2 2）薄层色谱法（）薄层色谱法（TLCTLC法）法）a.a.已知杂质的检查已知杂质的检查 有杂质对照品时，可将已知杂质的检
33、查与杂有杂质对照品时，可将已知杂质的检查与杂质对照品溶液点于同一薄层板上，同时展开层质对照品溶液点于同一薄层板上，同时展开层析，比较样品内杂质的量。析，比较样品内杂质的量。b.b.未知杂质的检查未知杂质的检查-自身对照法自身对照法 比较相对的杂质含量比较相对的杂质含量 如：盐酸氯丙嗪的有关物质检查:用自身稀释成1.5%和0.5%二种浓度的对照液，供试液如显杂质斑点，不得多于3个，允许1个超过0.5%，但不得过1.5%，其余杂质斑点均不得过0.5%作为限量标准。如：克拉霉素的有关物质检查:自身对照溶液的浓度为供试溶液的1%和2%二个浓度，层析展开后，显色比较，供试溶液中所显单个杂质斑点颜色均不能
34、超过1%的对照溶液斑点的颜色，允许有一个斑点超1%；但不能超过2%的自身对照溶液斑点的颜色。3 3 规范了有关物质的限量规范了有关物质的限量 4 4、重视对制剂有关物质的研究。、重视对制剂有关物质的研究。（四）多晶性型问题要重视，并四）多晶性型问题要重视，并需加以研究需加以研究 晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式。多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化，主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响 有关“晶型”问题的药学技术审评要点 （药审中心）第一、全新药物 （1）研究不同晶型的制备方法，提供制备目的晶型的制备工艺。（2）比较各晶型理化性质（熔点、溶解性、稳定
35、性、IR、粉末X-射线衍射）的差异。（3）各晶型间的相互转化。第二、仿制已上市的药品（1）被仿制药为晶型选择性药物 a.确定与被仿制品晶型的完全一致性。b.提供制备目的晶型的制备工艺。c.证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。（2）申报单位有权选择上市晶型以外的 晶型。技术要求同全新药物。（3）被仿制药为非晶型选择性药物，但有多晶型的研究报道。a.若能证明与上市品种晶型一致，可不进行晶型方面的研究和控制。b.若文献报道不同晶型的理化性质、生物学性质方面有较大差异，建议进行一定条件下的晶型研究，并说明晶型的选择性。（4）无任何晶型报道和晶型选择性药物。一般可不考虑“晶型”问题。难溶性药物的口服固
36、体制剂应注意晶型的一致性。多晶型问题的处理原则多晶型问题的处理原则 1)1)已上市产品标准或文献中已明确该原料药已上市产品标准或文献中已明确该原料药是某种晶型的，仿制时应注意晶型与其保持一是某种晶型的，仿制时应注意晶型与其保持一致，同时研究合适的晶型控制方法，在质量标致，同时研究合适的晶型控制方法，在质量标准中进行控制；准中进行控制；2)2)无文献报道的，如为难溶性口服固体制无文献报道的，如为难溶性口服固体制剂或混悬液等非均一性制剂，则应在工艺及质剂或混悬液等非均一性制剂，则应在工艺及质控上注意保证自制品晶型的一致性，待临床研控上注意保证自制品晶型的一致性，待临床研究完成后，再一并评价该晶型是
37、否合适；究完成后，再一并评价该晶型是否合适；3)3)均一液体制剂用原料药，一般不需考虑晶均一液体制剂用原料药，一般不需考虑晶型问题，除非以某一晶型存在的原料药不稳定，型问题，除非以某一晶型存在的原料药不稳定，则应选择比较稳定的晶型。则应选择比较稳定的晶型。那格列奈晶型研讨会纪要（药审中心）在临床前，那格列奈的晶型应达到如下要求：（）红外光吸收图谱（2000版药典附录二部）应能清晰分辨出晶型的特征吸收峰，即在1714cm-1、1649cm-1、1542cm-1、1214cm-1处有强吸收峰；（）那格列奈的粉末-射线衍射图谱中在=4.82-4.9处不得出现型的衍射峰，同时在=19.6与19.9的两
38、个强衍射峰应能够识别（应分离）(3)以上两项检查应定入供临床用质量标准的鉴 别项中；(4)熔点控制在137-141范围内，熔距限定为。在临床期间在临床期间,对那格列奈的晶型进行如下工作对那格列奈的晶型进行如下工作:(1)熔点:测定本品H晶型与B晶型分别以不同比例混合后的熔点,并进行差热分析的试验工作;(2)溶解度:对H、B晶型及熔点为170C左右的第三种晶型分别进行溶解度的测试;(3)粉末X-射线衍射谱:对目前原料中在19.6、19.9()的衍射情况作进一步研究;(4)IR:a.完成使用IR法控制H晶型中夹杂的B晶型的方法学研究。b.建议与粉末X-射线衍射的方法进行比较研究,以提供制定生产用质
39、量标准的依据。联苯双酯-两种晶型 采用红外光谱定量测定晶型的方法:在738cm-1处的吸收度与测试样品中低熔点晶型的浓度呈线性关系，回归方程如下：Y=2.7+0.211X，相关系数=0.9979。利用此方程即可定量测定终产品中两种晶型的含量。（五）立体异构体药物质量研究（五）立体异构体药物质量研究 的几个关键点的几个关键点1 1、对映异构体的构型与药理、对映异构体的构型与药理作用的关系作用的关系。(1)(1)药物的药理作用完全或主要由其中的药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。一个对映体产生。(2)(2)两个对映体具有完全相反的药理作用。两个对映体具有完全相反的药理作用。(3)(3)
40、一个对映体有严重的毒副作用。一个对映体有严重的毒副作用。(4)(4)一种药理作用具有高度的立体选择性，一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很低或无。而其他药理作用的立体选择性很低或无。(5)(5)两个对映体的药理作用不同。两个对映体的药理作用不同。2 2、质量研究中的几个关键点：、质量研究中的几个关键点：手性药物质量研究申报资料及审评要点手性药物质量研究申报资料及审评要点 （药审中心）（药审中心）原料药：原料药：1 1、应制订合理的比旋度范围。、应制订合理的比旋度范围。2 2、如含量测定采用非立体专属性方法，应在、如含量测定采用非立体专属性方法，应在“有关有关物质项物质
41、项”中增加对映异构体检查。中增加对映异构体检查。3 3、对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合、对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制。可能产生的非对映异构体进行控制。制剂：制剂：1 1如果该手性药物在制剂的制备及放置如果该手性药物在制剂的制备及放置过程中有外消旋化发生，则制剂的标准中一定过程中有外消旋化发生，则制剂的标准中一定要制订对映异构体的检查项。要制订对映异构体的检查项。2 2如无外
42、消旋化发生，但同时有该手性药如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中不必制订对映异构体的检查项，但应的标准中不必制订对映异构体的检查项，但应该订入立体专属性的鉴别项，以与该手性药物该订入立体专属性的鉴别项，以与该手性药物的外消旋体或对映异构体相区别。的外消旋体或对映异构体相区别。3 3如无外消旋化发生，并且也没有该手性如无外消旋化发生，并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中既不必制订对映异构体的检查项，剂的标准中既不必制订对映异构体的检查项，也不
43、必订入立体专属性的鉴别项。也不必订入立体专属性的鉴别项。（六）突出了有机溶媒残留量（六）突出了有机溶媒残留量的检查的检查 原料药有机溶剂残留量检查方法常见问题（药审中心）（1）所选溶剂的问题：对于溶于水的原料药，可采用水作溶剂制备样品溶液；对不溶于水的原料药，可选择二甲基甲酰氨、二甲基乙酰氨、二甲亚砜或其他适宜溶剂。（2）方法学研究的问题：常见问题是方法学论证不充分，如未考察分离度、最低检测限、精密度等等。（七）（七）溶出度研究的主要内容溶出度研究的主要内容和要注意的问题和要注意的问题 主要的研究内容：主要的研究内容：1测定方法的选择测定方法的选择试验方法剂 型转速（转/分）温 度第 一 法（
44、转蓝法）胶囊、胃滞留片10037第 二 法（桨法）片剂50 或 7537 第 三 法（小杯法）贴剂32 或 37 2、介质的选择 蒸馏水、0.1mol/L盐酸、缓冲液（PH：3.0-8.0)、适量的有机溶剂和表面活性剂 3、转速的选择 4、检测方法的选择 5、考察方法的重现性 6、考察方法的稳定性 需要注意的问题：需要注意的问题：1.1.检测方法的选择要优化检测方法的选择要优化 2 2条件设计要合理条件设计要合理3.3.难溶性药物溶出度的研究要加强难溶性药物溶出度的研究要加强（八）申请已有国家标准药品注册的（八）申请已有国家标准药品注册的注意事项注意事项 1、“仿产品”，而不是“仿标准”2、根
45、据产品特点，选择检查项目 3、注意与已上市商品进行质量对比 四、化学药品稳定性研究四、化学药品稳定性研究 的技术要求的技术要求（一）试验的目的及基本内容（一）试验的目的及基本内容 1 1试验的目的试验的目的 2 2基本内容基本内容 （1 1）影响因素试验：适用于原料药的）影响因素试验：适用于原料药的 考察（一批样品）考察（一批样品）主要考察条件：高温（主要考察条件：高温（6060，4040），），高湿（高湿（90%90%5%5%，75%75%5%RH5%RH），），强光（强光（45004500500500LXLX）。）。（2 2）加速试验：加速试验：适用于原适用于原料药与药物制剂的考察（三批料
46、药与药物制剂的考察（三批样品）样品）主要考察条件：主要考察条件：4022，75%75%5 5%RH%RH（3 3）长期试验：）长期试验：适用于原料药适用于原料药与药物制剂的考察与药物制剂的考察（三（三批样品）批样品）主要考察条件：主要考察条件：2522，60%60%1010%RH%RH（2 2）加速试验：适用于原料药与药物制剂）加速试验：适用于原料药与药物制剂 的考察（三批样品）的考察（三批样品）主要考察条件：主要考察条件：404022，75%75%5%5%RHRH（3 3）长期试验：适用于原料药与药物制剂）长期试验：适用于原料药与药物制剂 的考察（三批样品）的考察（三批样品）主要考察条件：主
47、要考察条件：252522，60%60%10%10%RHRH（二）试验方案的比较（二）试验方案的比较（三）有关要求及注意点：（三）有关要求及注意点：1对供试品的要求：对供试品的要求：（1 1）原料药供试品应是一）原料药供试品应是一定生产规模生定生产规模生 产的，其合成工艺路产的，其合成工艺路线方法，步骤线方法，步骤 应与大生产一致。应与大生产一致。（2）制剂供试品应是放制剂供试品应是放大试验产品，其处方与工大试验产品，其处方与工艺应与大生产一致。艺应与大生产一致。（3）供试品的质量供试品的质量标准应与各项基础研究标准应与各项基础研究及临床试验所使用的供及临床试验所使用的供试品的质量标准一致。试品
48、的质量标准一致。影影 响响 因因 素素 试试 验验 样品及包装状态样品及包装状态贮贮 存存 条条 件件试验次数试验次数（取样时间点）（取样时间点）考查时间期限考查时间期限高温：高温：60若有明显变化再试若有明显变化再试40高湿：高湿：25下，下，905%RH，若坛重若坛重 5%以上，再试以上，再试 755%RH。现现 指指 导导 原原 则则一批样品，除去包装，摊成一批样品，除去包装，摊成5mm 厚薄层，疏松原料厚薄层，疏松原料摊成摊成10mm 厚薄层厚薄层强光照射：强光照射：4500lx500lx0,5,10天天10天天高温：高温：40、60、80高 湿：高 湿：25 下，下，75%RH、92
49、.5%RH 原指导原则原指导原则 199371-3 批样品，除去包装原料批样品，除去包装原料药摊成药摊成5mm 厚薄层，疏厚薄层，疏松原料药摊成松原料药摊成10mm 厚厚薄层，制剂平摊在平皿中薄层，制剂平摊在平皿中强光照射：强光照射：20004000lx0,1,3,5,10天天10天天高温：高于加速试验高温：高于加速试验 10递增递增（如（如 50、60等）等）高湿：高湿：75%RH或更高或更高 ICH 199312一批样品一批样品（光照射试验要求（光照射试验要求固体原料置样厚度固体原料置样厚度3mm,液体置化学惰性透明容器，液体置化学惰性透明容器，片、胶囊、单层放置）片、胶囊、单层放置）强光
50、照射总曝光量强光照射总曝光量 120 万万 lxh及及 200 mh/m2应足以建立药物应足以建立药物稳定性特点稳定性特点同左同左同同 ICH同同 ICH USP23一批样品一批样品同同 ICH 同上同上同左同左加加 速速 试试 验验样样品品及及包包装装状状态态 贮贮 存存 条条 件件试试验验次次数数（取取样样时时间间点点）考考查查时时间间期期限限现现指指导导原原则则3 批批样样品品，供供试试品品的的容容器器和和包包装装方方式式与与上上市市产产品品一一致致40275%RH，如如不不合合格格则则考考察察 30260%5%RH，对对温温度度特特别别敏敏感感的的药药物物则则考考察察 25260%10
