1、炎症与动脉粥样硬化炎症与动脉粥样硬化XX协和医院 动脉粥样硬化发生的机制动脉粥样硬化发生的机制 炎症假说炎症假说n1973 R.Ross提出“损伤修复”假说n1986 R.Ross解释“损伤”是内皮功能受损n1990 Lippy,Ridker等：炎症在动脉粥样硬化发生与发展的作用n1999 R.Ross：动脉粥样硬化是炎性疾病炎症与动脉粥样硬化炎症与动脉粥样硬化n炎症学说的依据n炎症的始动因素n怎样辨识炎症的存在炎症的标记物nhsCRP的应用价值n对炎症进行干预n问题、展望n结论n n Typical AtherosclerosisEccentric lesionLipid depositsF
2、ocla distribution不稳定的动脉粥样硬化斑块不稳定的动脉粥样硬化斑块薄的，破裂的纤维帽及血栓致密的巨噬细胞浸润 Boyle et al.1997Davies and Ho 1998Libby.Circulation 1995;91:28442850.T 淋巴细胞巨噬泡沫细胞(组织因子+)“活化的”内膜平滑肌细胞(HLA-DR+)正常中层平滑肌细胞纤维帽中层管腔放大区管腔脂核脂核易损斑块稳定性斑块脆弱脆弱的特性的特性和和稳定性斑块稳定性斑块炎性细胞对纤维帽的作用炎性细胞对纤维帽的作用n巨噬细胞 分泌金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质 诱导平滑肌细胞凋亡nT淋巴细胞：分泌细胞因子干
3、扰素（IFN）抑制平滑肌 细胞增殖 诱导平滑肌细胞凋亡炎症与动脉粥样硬化炎症与动脉粥样硬化n炎症学说的依据n炎症的始动因素n怎样辨识炎症的存在炎症的标记物nhsCRP的应用价值n对炎症进行干预n问题、展望n结论脂质脂质氧化低密度脂蛋白（氧化低密度脂蛋白（OxLDL）OxLDL衍生物衍生物 Lipid hydroperoxide Lysophospholipid Carbony 1 内皮细胞内皮细胞 单核细胞单核细胞细胞粘附分子细胞粘附分子 促炎性细胞因子促炎性细胞因子化学吸引分子化学吸引分子感感 染染n肺炎衣原体（CP）TWAR病株n巨噬细胞病毒CMVn幽门螺杆菌n疱疹病毒n 血清血清-流行病
4、学的依据流行病学的依据 Saikku(1998)血清CP抗体（+）AMI 68%慢性冠心病心绞痛 50%无冠心病 17%血清流行病学前瞻性研究血清流行病学前瞻性研究血清抗体（+）、无心血管病 平均随诊9-10年幽门螺杆菌 0.5 0.67 1.0 1.5 2.0 3.0 4.01.15(99%CI,0.96 to 1.37)P:NSCPStudy No of cases Degree of adjustment Wald et al7 647 +Present study 496 +Ridker et al8 343 +Strachan et al9 278 +Tavendale et al1
5、0 252 +Nieto et al11 246 +Ridker et al12 85 +Miettinen et al13 202 +Haider et al14 199 +Saikku et al15 102 +Siscovik et al16 100 +Glader et al17 78 +Von Hertzen et al18 67 +Ossewarde et al19 54 +Gupta et al20 20 +Total 31691.15(95%CI,0.97 to 1.36)Odds ratio and confidence intervals 0.25 0.5 1 2 4 8P
6、:NS粥样斑块中找到微生物粥样斑块中找到微生物n人类粥样斑块,通过各种检测技术 如PCR、电镜等可以找到CMV、CP、疱疹病毒nMelnick:血清CMV病毒抗体（+）的周围动脉硬化患者，手术中取出的斑块组织CMV阳性率达76%n无斑块的动脉中也可检到CMV、CPn微生物是参与者抑或是旁观者抗生素干预实验抗生素干预实验n已发表的不下二十余项研究，结果是混乱的nACACAMIC实验：冠心病患者血清CP抗体（+）随机双盲给予阿奇霉素、随诊两年 干预组（150）对照组（152）心血管事件 22 25RR :0.89 P=0.74抗生素干预实验抗生素干预实验n要求：1、病例数：3000-4000例 2
7、、服药时间不能太短，应有足够的剂量n正在进行的研究：针对CP 阿奇霉素：WIZARD ACES Gatifloxain 2003-2004年可结束 可能做为炎症标记物者可能做为炎症标记物者n内皮粘附分子 VCAM IVCAM E-selectinn细胞因子 IL-6 TNF n一般性物质 CRP 血清淀粉样蛋白AC反应蛋白（反应蛋白（CRP）n由肝细胞合成和分泌n能与肺炎球菌细胞壁的C多糖结合n是一种急性反应蛋白，在急性炎症及创伤时可在24-48小时内剧增数十倍至百倍n老的方法只能测定3mg/dl的浓度高敏高敏C反应蛋白（反应蛋白（hsCRP）n可测到0.01mg/dl的血浓度n根据美国一项5
8、000人群的调查资料 人群分布呈右偏态，按5等分法分级 分级 CRP浓度（mg/dl）估计危险度 1 0.01-0.06 低度 2 0.07-0.11 轻度 3 0.12-0.19 中度 4 0.20-0.38 高度 5 0.39-1.50 最高度 hsCRP优优 点点n 在慢性炎症患者血浓度长期稳定n半衰期较长（19hr）n无昼夜变化n测定方法简便缺缺 点点n非特异性n急性炎症时增高，炎症控制后2-3周恢复n慢性炎症如类风湿病等患者增高，在此类患者不能用以评估心血管病危险性 hsCRP是预测心血管病危险性的独立而又较敏感的指标Ridker 对绝经后无心血管病的妇女对绝经后无心血管病的妇女28
9、263人随诊人随诊3年年122例发生终点事件，另选244例进行配对分析其标记物基线标记物 发生事件 未发生事件 P hsCRP(mg/dl)0.42 0.28 0.001Serum Amyloid A(mg/dl)0.63 0.52 0.003SIAM-1(mg/dl)349.7 321.3 0.03 IL-6(pg/dl)1.65 1.3 0.03 LDL-C(mg/dl)132.2 121.5 0.003TC/HDL-C 5.5 4.6 3.0mg/dl者65%n由UT发展至AMI者 90%3.0mg/dlLindah1UT及NQMI 965例 随诊5个月CRP(mg/dl)10.0 P死
10、亡率(%)1.6 4.6 6.9 0.045死亡+MI(%)9.3 14.2 19.1 0.002他汀类药物他汀类药物nCARE：普伐他汀二级预防n512例有基线及5年后的hsCRP测定值 Baseline 5 Years Difference P (mg/dl)(mg/dl)(%)Median levels Placebo 0.24 0.25 +4.2 0.2 Pravastatin 0.23 0.19 -17.4 0.004 Mean levels Placebo 0.36 0.43 +19.4 0.04 Pravastatin 0.38 0.31 -18.4 0.0020 00.050.
11、050.10.10.150.150.20.20.250.250.30.30.350.350.40.40.450.450.50.5BaselineBaseline5 Years5 YearsPlaceboPravastatinPlaceboPravastatinP=0.002P=0.007Median(solid lines)and mean(dotted lines)levels of CRP at baseline and at 60 months,according to placebo or pra-vastatin assignment.PRINCE Studyn 前瞻性随机实验n观察
12、普伐他汀能否降低CRPn1702人无心血管病史n治疗组给与普伐他汀40mg/dln24周PRINCE结果结果 Placebo Pravastatin Variables (n=837)(n=865)CRP,median(IQR),mg/dl Baseline 0.21(0.09-0.43)0.20(0.09-0.42)12Weeks 0.19(0.09-0.42)0.16(0.08-0.36)24Weeks 0.20(0.09-0.43)0.16(0.08-0.35)CRP,median change(%change),mg/dl 12Weeks 0.00(1.4)-0.020(-14.7)2
13、4Weeks 0.00(2.7)-0.02(-14.2)P value*0.90 0.001CRP的降低与的降低与LDL-C的降低关系不密切的降低关系不密切LDL-C160 0.001(-0.073 to 0.070)-0.026(-0.111 to 0.039)LDL-C160 0.003(-0.067 to 0.073)-0.019(-0.119 to 0.040)Median Change in CRP at 24 weeks,mg/dl-0.04-0.04-0.03-0.03-0.02-0.02-0.01-0.010 00.010.010.020.02基线CRP水平是决定CRP降低程度
14、的决定因子在AF/CAPSTex/CAPS他汀一级预防试验中5742例有基线及随诊一年后的 hsCRP 记录洛伐他汀降低 hsCRP 14.8%(P0.001)依依TC/HDL-C及及hsCRP的值的值(高或低于中位值高或低于中位值)Cholesterol ratiomedian,C-reactive proteinmedian(n=1525)Cholesterol ratiomedian(n=1346)Cholesterol ratiomedian,C-reactive proteinmedian,C-reactive proteinmedian(n=1528)Cholesterol rat
15、iomedian,any C-reactive protein(n=2871)0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Lovastatin Superior Placebo Superior阿司匹林阿司匹林nPHS(Physician Health Study)n阿司匹林一级预防心血管病实验n22071 男性 40-84岁 无动脉粥样硬化病n随诊6年n阿司匹林可降低AMI发病44%PHSn543例发生事件者有CRP基线记录n另配对选出543例未发生事件者 CRP(mg/dl)无事件者 1.1AMI 1.37 P0.001缺血性脑卒中 1.36 P=0.01如将基线如将基线CRP按四等分
16、分级按四等分分级n基线CRP愈高，患AMI的风险愈大n阿司匹林可降低患AMI的风险，CRP基线水平愈高者愈明显1.161.161 12.072.071.371.372.592.591.391.394.164.161.81.80 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 44.54.51 12 23 34 4PlaceboPlaceboAspirinAspirinRelative Risk of MyocardialInfarctionQuartile of Plasma C-Reactive Protein需研究的问题需研究的问题n尚缺乏主要反映血管内炎症、特异性
17、强的炎症标记物nhsCRP在人群中的分布？n一般慢性炎症（如牙龈炎、前列腺炎、支气管炎）对hsCRP的影响n缺乏对炎症进行干预的大型前瞻性临床实验展望：展望：将深入研究炎症与下列疾病的关系将深入研究炎症与下列疾病的关系n高血压高血压 A 可激发内皮、平滑肌细胞产生炎性因子 如IL-6、VCAM-1、MCP-1n糖尿病糖尿病 高血糖促进高分子化合物的衍化 AGE（Advanced Glycation End product）内皮细胞产生促炎性因子n肥胖肥胖 脂肪组织可合成TNF、IL-6等因子 结结 论论n已有相当多的证据指出炎症参与了动脉粥样硬化的发生与发展的全过程，而且是重要的机制之一n炎症的标志物hsCRP，可提高对心血管病的预测价值n他汀类药物和阿司匹林能降低hsCRP，且与心血管病危险性降低呈正相关n对炎症性质进一步的深入了解和对它的有效干预将大大拓宽对动脉粥样硬化性疾病防治的思路和措施
