1、OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432硝酸酯类药物静脉应用建议解读GTNISDN5-ISMNOPT-SCT-026432OPT-SCT-026432OPT-SCT-0264321879年 1950年 1978年 1987年硝酸酯：历经百年的心血管保护药赵荣生.临床药物治疗杂志.5(6):17-201998年第一次合成NTG,用于合成炸药1846年 OPT-SCT-026432硝酸酯类药物应用存在的问题适应证掌握不严格适应证掌握不严格用药方法不正确（过度或不足）用药方法不正确（过度或不足）剂型选择不合理（口服或静脉）剂型选择不合理（口服或静脉）对耐药性重视程度不够对耐药性重视程
2、度不够 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432硝酸酯类药物临床应用亟待规范百年老药硝酸酯类药物临床使用存在不合理现象2010年发表硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识但硝酸酯静脉制剂与口服制剂存在不同：临床应用、疗效评价、注意事项等2012年开始制定硝酸酯类药物静脉应用建议目的：对共识的补充和完善，指导临床合理用药2013年终稿完成，2014年发表OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432内容硝酸酯
3、的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症OPT-SCT-026432与细胞内与细胞内SH基结合，激活鸟苷酸环化酶，最终达到松弛血管平滑肌的作基结合，激活鸟苷酸环化酶，最终达到松弛血管平滑肌的作用，改善心肌供血。用，改善心肌供血。硝酸酯的作用机理：外源性NO的供体6有机硝酸酯有机硝酸酯R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸精氨酸NO（内源性）（内源性）NO受体受体鸟苷酸鸟苷酸环化酶环化酶GTPcGMP与巯基与巯基-SH结合结合血管平滑肌细胞内血管平滑肌细胞内Ca2+内皮细胞内
4、皮细胞亚硝基硫醇亚硝基硫醇（外源性）（外源性）血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化抑制抑制 Ca2+内流内流减少细胞内减少细胞内 Ca2+释放释放增加细胞内增加细胞内 Ca2+排出排出血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛19.S.Silber.Eur J Clin Pharmacol.1990;38 Suppl 1:S35-51.OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张 BP Abrams J,Am Heart
5、J,110;216-24,1985基线Nitrate doseOPT-SCT-026432OPT-SCT-026432硝酸酯发挥抗缺血作用的机制舒张血管,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2）促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2）改善大动脉的顺应性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432内容硝酸酯的药理学特性
6、硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432硝酸酯在心血管疾病中的应用建议急性冠脉综合征 急性ST段抬高型心肌梗塞 非ST段抬高 不稳定心绞痛心力衰竭急性心力衰竭慢性心力衰竭加重期高血压危象和围手术期高血压l在CABG和冠脉造影/PCI手术中的应用 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78OPT-SCT-026432
7、OPT-SCT-026432（一）（一）急急 性性 冠冠 脉脉 综综 合合 征征 OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432急性冠脉综合征降低前负荷降低后负荷降低血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力PCP/PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量扩张静脉 容量血管扩张外周阻力血管扩张冠状动脉最佳O2平衡O2 消耗O2 供PCP=Pulmonary capillary pressurePAP=Pulmonary arterial pressure 硝酸酯改善急性心肌缺血的机制：硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78OPT-SCT-026432OPT-S
8、CT-026432急性冠脉综合征硝酸酯静脉应用在ACS治疗中的定位：改善缺血相关症状 缩小心肌梗死面积 急性心肌梗死患者急性心肌梗死患者(n=99)，分为对照组，分为对照组(n1=49)：链激酶：链激酶+安慰剂；安慰剂；ISDN组组(n2=50)：链激酶：链激酶+ISDN；ISDN平均剂量平均剂量6mg/h，48h静脉持续滴注静脉持续滴注.*P0.01Hildebrandt P et al,Am Heart J.1992;124(5):1139-44.ISDNP0.01OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432急性冠脉综合征ACS时应用指征：发病48小时内，为控制心肌缺血、或为控
9、制合并存在的高血压、心力衰竭，需持续静脉应用硝酸酯症状缓解后12-24小时可停止静脉用药ACS时静脉应用硝酸酯注意事项：与其他抗心肌缺血药物的关系：不能影响受体阻滞剂的使用 钙离子拮抗剂的使用：已使用硝酸酯、受体阻滞剂，仍有心绞痛发作；考虑为痉挛性心绞痛下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗硝酸酯类的副作用 增加交感紧张度 引起反射性心动过速-受体阻滞剂的副作用：显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期容积和室壁张力增加 心肌需氧量增加-受
10、体阻滞剂可以抵消硝酸酯类可以中和两者相互取长补短，相得益彰两者相互取长补短，相得益彰硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432（二）急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期硝酸酯改善心力衰竭作用机制：扩张静脉：降低前负荷 扩张阻力血管：降低后负荷A Roth.et al,Chest 1987;91:190-6ISDNOPT-SCT-026432OPT-SCT-026432急性心力衰竭/慢性心力衰竭加重期静脉硝酸
11、酯在心衰治疗中的定位：缓解症状 及时使用改善心血管预后的治疗应用指证：ACS、缺血性心肌病、心肌病（扩张性、围产期心肌病、酒精中毒性等）、瓣膜病（以瓣膜返流为主的）、高血压等合并的急性左心衰或慢性心衰急性加重期硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432心衰指南推荐血管扩张剂：静脉硝酸酯 vs 硝普钠硝普钠适用于严重心衰缺点冠脉窃血：不适宜冠心病心衰患者氰化物/硫氰化物蓄积：经肾排泄，肾功正常 t1/2 为7天，不适宜肾功能不全者输送血管（大）阻力血管（小，=1.5小时8mg/h iv.=0.5小时 20mg/h
12、 iv.=20mg poOPT-SCT-026432Cawello 1998,data on fileTssTss=达稳态时间达稳态时间5mg/h10mg/h0 4 8 12 16 20 24 28 32 36h1400120010008006004002000g/L硝酸酯类药物不同的静脉制剂 5-ISMN静脉制剂缺乏合理性：达稳态时间长，血药浓度不易控制，易造成药物蓄积和产生低血压OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类不同静脉制剂特点不同：不含助溶剂且为等张溶液的制剂临床应用更便捷且安全 助溶剂无水乙醇：心脏抑制、心律失常、影响其他药物作用
13、 助溶剂丙二醇：呼吸、心脏毒副反应、乳酸性酸中毒、溶血、中枢神经系统抑制 等中华人民共和国药典 1995OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432异舒吉异舒吉 国产国产ISDNISMN助溶剂助溶剂(丙二醇丙二醇)未检出未检出 24-28%17-22%左明,中国新药与临床杂志，2002；21：595598硝酸酯类药物不同的静脉制剂 不同厂家生产的硝酸酯制剂助溶剂不同：OPT-SCT-0264322742892000200005001000150020000.9%氯化钠注射液异舒吉异舒吉国产硝酸异山梨酯国产5-单硝酸异山梨酯渗透压渗透压(mmol/L)左明,中国新药与临床杂志，200
14、2；21：595598硝酸酯类药物不同的静脉制剂 不同厂家生产的硝酸酯制剂渗透压不同：OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法初始应用：关注既往用药史 低剂量起始 密切监测血压、心率 逐渐增加剂量至症状缓解或达到血压效应：正常血压者用药后血压较基线下降10%；高血压者用药后血压较基线下降30%，但收缩压不能低于90mmHg硝酸酯
15、类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432硝酸酯类静脉应用剂量：心衰伴血压升高者，剂量一般较大；个别患者可能需要更大剂量文献报道硝酸甘油最大剂量用至640ug/min，硝酸异山梨酯最大用至50mg/h硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法起始剂量剂量调整方法剂量上限冠脉内使用剂量GTN5-10ug/min每3-5min，以5-10ug/min步距递增一般不超过200ug/min常用200ug/次ISDN1-2mg/h每5-10min，以1mg/h步距递增一般不超过8-10mg/h2mg/次硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志
16、，2014；53（1）：74-78OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432静脉用药持续时间：病情稳定后，逐渐减少静脉用量，过渡至口服药物控制 控制心肌缺血时：一般病情稳定后12-24小时逐渐停用 控制心衰时：一般病情稳定后24-48小时逐渐停用；如病情反复，需重新静脉用药 控制血压时：血压控制达到靶目标，口服药物起效时，可停用静脉药物停止静脉用药：逐渐减少剂量，避免出现症状反跳；一般硝酸甘油减量至5ug/min、硝酸异山梨酯减量至1mg/h可停用硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78OPT-SCT-026432OPT
17、-SCT-026432内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432硝酸酯的耐药性 指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象，可分为：假性耐药（pseudotolerance）发生于短期（1天）连续使用后 真性耐药，亦称血管性耐药（vascular tolerance）长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变 交叉性耐药（cross-tolerance）指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其
18、它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因巯基耗竭鸟苷酸环化酶敏感性下降神经内分泌异常激活氧自由基的增加破坏NO的生成硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432硝酸酯类静脉应用相关问题正确处理药物疗效与耐药性的关系：疾病急性期，是否需要间断静脉用药以避免出现耐药？病情不稳定时，应主要考虑药物的有益治疗作用
19、，持续静脉用药；病情稳定时，应避免耐药性的问题，尽早停用静脉用药，过渡至口服间歇给药如确需较长时间静脉应用，可通过联合用药（ACEIs、利尿剂、受体阻滞剂等）、增加硝酸酯剂量等减少耐药性避免过度应用及应用不足硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432硝酸酯类耐药性的特点The most vexing issue regarding nitrate therapy is the attenuation of nitrate efficacy with repeated dosingTolerance will a
20、ppear when protolerant dosing regiments are utilized -若给药方法不正确，必然出现 The onset of tolerance can be substantiated after several repeated doses of oral nitrate given with too short and interdose intervalContinuous 24-h application of transdermal,intravenous NTG,as well as the oral agents ISDN and ISMN
21、appears to be shown when these drugs are not administered in a tolerance-avoidance regimen -若给药方法不正确，迅速发生Cardiovascular Pharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter 14.OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432如何克服硝酸酯耐药避免大剂量给药和无间歇使用如：小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供8-12小时的无药期 每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除口服偏心给药：保证8-12小时的无硝酸酯浓度期
22、（nitrate free interval）或低硝酸酯浓度期（nitrate low interval）联合用药 巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB以及肼苯哒嗪 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432药物的联合应用及相互作用：1.硝酸酯类与磷酸二酯酶抑制剂：硝酸酯类不宜与5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂合用：西地那非、他达那非、伐地那非能否与3型磷酸二酯酶抑制剂合用，尚未有研究评价：米力农、氨力农 2.静脉硝酸酯类与肝素的相互作用：硝酸甘油可降低肝素抗凝作用硝酸酯类
23、静脉应用相关问题*2 hPre-infusion0,001,002,003,004,005,004 hBrack et al.Postgrad Med J,1994;70:100-103.GTN 16.6 ug/minISDN 33.3ug/min*p 0.05PTCA后 肝素+硝酸酯静滴 OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432A nitrate-free interval 或偏心给药法的不足之处给药间期：-“反跳性心绞痛”-“反跳性血管痉挛收缩”给药次数过多且不均衡，难于长期坚持Cardiovascular Pharmacotherapeutics.Sec.Edition.
24、Chapeter 14.OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432内容硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法硝酸酯的不良反应及禁忌症OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432硝酸酯最常见的不良反应:u 头痛：最常见u 低血压u 眼压升高u 颅内压升高u 心率加快u 高铁血红蛋白升高OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432总结硝酸酯类药物应用是心血管疾病领域的重要治疗手段之一硝酸酯类具有剂量依赖性的扩张静脉、小动脉及冠状动脉的作用不同的硝酸酯制剂在药代动力学、制剂特点、药物相互作用、不良反应等方面存在不同临床适应症：ACS，急性心衰/慢性心衰加重期，高血压急症，CABG围手术期和/或PCI术中硝酸酯静脉应用原则：低剂量起始，逐渐调整剂量至症状、体征改善或达到血压效应；既要避免应用不足也要避免应用过度；既要考虑疗效也要考虑耐药性只要存在明确的缺血客观依据，就应使用硝酸酯等进行抗缺血治疗规范合理的应用是关键硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78OPT-SCT-026432OPT-SCT-026432谢谢！
