1、胎盘生长因子胎盘生长因子（Placental Growth Factor）在早发型重度子痫前期在早发型重度子痫前期（early-onset severe preeclampsia，EOSP）临床管理中的作用临床管理中的作用一、前一、前 言言p 妊娠期高血压疾病，欧美国家人群发病率占孕妇的6%10%1-2，我国人口发病率为孕妇的5.6%9.4%3-4。p 2011年，我国大陆总人口134735万人，全年出生人口1607万人，人口出生率为11.935。2012年我国新生儿出生1635万。妊娠期高血压疾病发病率1Peter RM,Flack JM.Hypertensive disorders of
2、pregnancyJ.Jobstet Gynecol Neonatal Nurs,2004,33(2):209-220.2Duley L.The global impact of pre-eclampsia and eclampsiaJ.Semin Perinatol,2009,33(3):130-137.3全国妊高征科研协作组.全国妊高征的流行病学调查J.中华妇产科杂志，1991，26(1)：67-71.4上海市妊娠高血压综合征调查协作组.上海市10年妊娠高血压综合征发病的研究J.中华妇产科杂志，2001，36(3)：137-139.5数据来源于中华人民共和国国家统计局重度子痫前期分型重度子
3、痫前期分型1、早发型：早发型：2434周，远离足周，远离足月，棘手！月，棘手！较早型存在：最尖锐的母胎较早型存在：最尖锐的母胎之间的利益冲突！之间的利益冲突！2、晚发型：晚发型：3434周周终末器官受累的终末器官受累的不平行性！不平行性！子痫、高血压脑病、心肺功能障碍、肝损害或伴发子痫、高血压脑病、心肺功能障碍、肝损害或伴发HELLPHELLP综合征、肾损害、胎盘早剥和胎死宫内。综合征、肾损害、胎盘早剥和胎死宫内。再次妊娠时再次妊娠时40%40%复发风险！复发风险！小孕周早产儿，小孕周早产儿，FGRFGR，SGASGA，肺透明膜病变，缺陷儿，肺透明膜病变，缺陷儿最尖锐的母胎之间的利益冲突！最尖
4、锐的母胎之间的利益冲突！二、早发型重度子痫前期发病机制二、早发型重度子痫前期发病机制早发型与晚发型发病机制不同性早发型与晚发型发病机制不同性u1 1、早发型：、早发型：胎盘源性，胎盘绒毛血管形态异常。胎盘源性，胎盘绒毛血管形态异常。u2 2、晚发型：、晚发型：母体源性。母体异常。母体源性。母体异常。l(1)(1)基因多态性和异常表达，某些遗传性凝血因子的基因突变基因多态性和异常表达，某些遗传性凝血因子的基因突变 (如因子如因子 Leidend Leidend 的的 R506Q R506Q 基因突变基因突变););l(2)(2)胎盘绒毛血管形态学异常、子宫胎盘血管炎、慢性绒毛胎盘绒毛血管形态学异
5、常、子宫胎盘血管炎、慢性绒毛 炎、无血管绒毛、出血性血管内膜炎等，导致胎盘浅着床、炎、无血管绒毛、出血性血管内膜炎等，导致胎盘浅着床、子宫胎盘灌注不良而常合并子宫胎盘灌注不良而常合并 FGR FGR 的发生的发生1 1，2 2;l(3)(3)胎盘毒性物质释放增加，如抑制素胎盘毒性物质释放增加，如抑制素/尿酸异常增高导致胎盘尿酸异常增高导致胎盘 损伤、胎盘血流减少损伤、胎盘血流减少3 3;l(4)(4)内皮细胞功能障碍和系统性炎性反应指标变化。内皮细胞功能障碍和系统性炎性反应指标变化。早发型可能的发病机制早发型可能的发病机制1Shenhav S，Gemer O，Sassoon E，et al M
6、id trimestertriple test levels in early and late onset severe pre ec-lampsiaJ Prenat Diagn，2005;22(7):579 5822Egbor M，Ansari T，Morris N，et al Moiphometric pla-cental villous and vascular abnoimalities in early and late onset pre eclamp sia with and without fetal growthrestrictionJ BrJ Obstet GYNAECO
7、L，2006;113(5):580 5893Itoh Y，Suzuki Y，Yamamoto T，et al Increase in ser-um concentrations of inhibin in early onset pre eclampsiawith intrauterine growth restrictionJ J Obstet GynaecolRes，2006;32(1):80 85正常胎盘形成过程正常胎盘形成过程正常胎盘形成过程中的生理正常胎盘形成过程中的生理性性“血管重铸血管重铸”现象现象中间型中间型滋养细胞滋养细胞血管内血管内滋养细胞滋养细胞围绕围绕螺旋螺旋A A增殖
8、增殖侵蚀蜕膜侵蚀蜕膜肌层组织肌层组织进入螺旋小进入螺旋小A A腔，腔，形成细胞栓，形成细胞栓，损伤其内皮细胞，损伤其内皮细胞，取而代之取而代之纤维样物质取代纤维样物质取代血管肌肉弹性层血管肌肉弹性层管腔扩大，管腔扩大，阻力下降，阻力下降，血流量增加血流量增加生理性“血管重铸”子痫前期发病机理妊娠15-16周正常的胎盘发育和异常的胎盘发育情况From Redman CW,Sargent IL.Science.2005 Jun 10;308(5728):1592-4.Reprinted with permission from AAAS.STAGE 1第一阶段进展异常进展异常/胎盘形成缺陷胎盘形成
9、缺陷STAGE 2第二阶段氧化应激氧化应激/胎盘损伤胎盘损伤 并发症：并发症：HELLP综合症、子痫、综合症、子痫、FGR、死胎、胎盘早剥、早产儿、死胎、胎盘早剥、早产儿胎儿生长受限胎儿生长受限(FGR)和和/或或 子痫子痫前期前期血管功能失调,PlGF值异常主要表现为主要表现为绒毛滋养细胞侵蚀不完全绒毛滋养细胞侵蚀不完全“血管重铸血管重铸”仅见于仅见于蜕膜间蜕膜间三、关于胎盘生长因子（三、关于胎盘生长因子（PIGF）胎盘生长因子（Placental Growth Factor,PlGF)胎盘发育，需要进行子宫螺旋动脉重塑。在子宫螺旋动脉重塑过程中，合体滋养层细胞分泌出胎盘生长因子(PlGF)
10、，促进血管生成，改善血流灌注。胎盘生长因子(Placental growth factor，PlGF)是评估胎盘生长发育状况的参考指标。PlGF值偏低，反映了胎盘形成缺陷。胎盘生长因子（Placental Growth Factor,PlGF)胎盘生长因子（Placental Growth Factor，PlGF），是血管内皮生长因子家族成员之一，也称为胎盘源性的血管生成因子。在未孕女性中，甲状腺上皮、角化细胞和黑色素瘤细胞等组织细胞中可有少量的表达，但含量低于10pg/ml。当妇女怀孕后，即由合体滋养细胞合成大量的PlGF，这些PlGF一方面通过自分泌方式促进滋养细胞增殖分化；另一方面通过旁
11、分泌的方式调节胎盘血管形成和生理性重铸，同时还可与其他的血管内皮生长因子起到协同作用，显著提高其生物活性，促进胎盘血管发展，在胎盘血管的形成过程中起到了重要的生理作用，维持妊娠过程中胎盘正常的血供和功能，使其适应母体和胎儿发育的需要。PlGF的浓度在母体血液循环中随着孕周的增加而升高，在孕26-30周浓度达到峰值，此后下降直到分娩。同时，由于PlGF半衰期仅为15分钟，一个代谢周期75分钟左右，因而PlGF可以很好的反应胎盘功能即时情况。PlGF水平变化曲线 Levine R.et al.(2004)Circulating Angiogenic Factors and the Risk of
12、Preeclampsia.New England Journal of Medicine;350:7.v正常情况下，正常情况下，PLGFPLGF浓度在早孕、中孕逐渐增加，在浓度在早孕、中孕逐渐增加，在29-3229-32周达周达峰值，之后逐渐下降。峰值，之后逐渐下降。v子痫前期妇女血子痫前期妇女血PLGFPLGF浓度遵循相似的变化趋势，但从浓度遵循相似的变化趋势，但从13-1613-16周周开始显著低于正常人群，在开始显著低于正常人群，在13-1613-16周周PLGFPLGF的平均值仅为的平均值仅为90pg/ml,90pg/ml,而正常人群为而正常人群为142pg/ml142pg/ml。v在
13、子痫前期的发病人群中，在子痫前期的发病人群中，PLGFPLGF的低水平从的低水平从9-119-11周开始出现周开始出现，持续至高血压或蛋白尿出现的，持续至高血压或蛋白尿出现的5 5周前。周前。v在即将出现子痫前期的在即将出现子痫前期的5 5周内，周内，PLGFPLGF水平低至正常分娩期孕妇水平低至正常分娩期孕妇水平，在此之后，水平，在此之后，PLGFPLGF水平继续降低。在子痫前期发病前水平继续降低。在子痫前期发病前1 1周周内内PLGFPLGF的水平与已发病人群相同。的水平与已发病人群相同。PlGF在孕期中的变化 Levine R.et al.(2004)Circulating Angiog
14、enic Factors and the Risk of Preeclampsia.New England Journal of Medicine;350:7.PlGFPlGF检测价值：评估胎盘功能检测价值：评估胎盘功能预测早發型子痫前期预测早發型子痫前期诊断胎盘源性子痫前期诊断胎盘源性子痫前期提示医源性早产提示医源性早产胎盘功能不全引起的典型疾病有：胎盘功能不全引起的典型疾病有：子痫前期，早产，胎儿生长受限子痫前期，早产，胎儿生长受限 ACOGACOG指南胎盘生长因子（PlGF）浓度值的下降比高血压和蛋白尿的出现要早9-11周，在疾病发病前五周内浓度有较集中的体现。学术界有几个实验都评估了在
15、妊娠早期使用PlGF检测对早发型子痫前期的预测价值。但是，将PlGF浓度和其他生化指标或多普勒动脉超声研究相结合或者二者都结合，能极大地提高预测值。三、PIGF产科应用改进疑是改进疑是子痫前期子痫前期的临床管理！的临床管理！预 测！产科背景简便快速！无创性！风险评估的不准确！子痫前期是一种复杂的临床综合症，子痫前期是一种复杂的临床综合症，病程进展迅速且不可预期！病程进展迅速且不可预期！血压？蛋白尿？血液测试？预测早发型子痫前期-SCOPE Myers J.et al.(2013)Angiogenic factors combined with clinical risk factors to
16、predict preterm pre-eclampsia in nulliparous women:a predictive test accuracy study.BJOG 120(10)1215-23.孕15周临床危险因素（AUC 0.76）_孕15周联合危险因素和PlGF（AUC 0.84）_ _ _孕15周联合危险因素、PlGF和孕20周子宫动脉多普勒平均阻力指数（AUC 0.85）PIGF临床检测使用条件周！新发生高血压新发生蛋白尿胎儿生长缓慢严重头痛右上身疼痛可见的或突然的体重增加变化极高危组不同孕周PLGF的5th 百分位数取值点PLGF 12 pg/ml孕周取值点PLGF检测
17、值的判断孕周孕周(周周)PLGF（pg/mL）1923+6 63 2428+6 131 2931+6 1293234+6 70 35 15 1、Knudsen U,Kronborg C,Dadelszen Pv,Kupfer K,Lee S-W,et al.(2012)Asingle rapid point-of-care placental growth factor determination as an aid in thediagnosis of preeclampsia.Pregnancy Hypertension 2:815.2.Palm M,Basu S,Larsson A,We
18、rnroth L,Akerud H,et al.(2011)A longitudinalstudy of plasma levels of soluble fms-like tyrosine kinase 1(sFlt1),placentalgrowth factor(PlGF),sFlt1:PlGF ratio and vascular endothelial growth factor(VEGF-A)in normal pregnancy.Acta Obstet Gynecol Scand 90:12441251.3、5th 百分位数取值点对严重不良结局有较高的阴性预测价值。Sibiude
19、 J,Placental growth factor for the prediction of adverse outcomes in patients with suspected preeclampsia or intrauterine growth restriction.PLoS One 2012；7:e50208.胎盘生长因子（placental growth factor,PLGF)在妊娠515周血清浓度32pg/ml，妊娠1620周60pg/ml，20周以后 100pg/ml。对子痫前期预测的敏感性、特异度较高对子痫前期预测的敏感性、特异度较高。PLGF检测值的判断注：28周前
20、阳性组，每3-4周重复测一次，28周后阳性组每1-2周重复测一次。检测值的判断:有高危和低危之分。低危人群不能完全排除发生PE的可能性，有高危因素者，必要时需重复测定。日期：日期：20142014年年1 1月月2424日日-11-11月月9 9日日 胎盘生长因子检测病历胎盘生长因子检测病历预测有效提示预防！、适度锻炼：妊娠期应适度锻炼合理安排休息，以保持妊娠期身体健康。、合理饮食：妊娠期不推荐严格限制盐的摄入，也不推荐肥胖孕妇限制热量的摄入。、补钙及抗氧化剂：低钙饮食（摄入量mg/d）的孕妇建议补钙，口服至少g/d。补充外源性抗氧化剂如维生素C、维生素E,叶酸。有助于改善机体氧化能力。、阿司匹
21、林抗凝治疗：高凝倾向孕妇孕前或孕后每日睡前口服低剂量阿司匹林（mg/d）直至分娩。如何预防？相关文献报道蛋白质：80-100g饮食减少动物性脂肪摄入增加新鲜蔬菜水果食盐：克/日为宜增加植物性指肪各种微量元素、叶酸引自：子痫前期的预测、预防和预后-SOGC指南 相关文献报道坚持左侧卧位、较好的利尿作用，侧卧24h,利尿1350-2700ml2、减轻子宫对主动脉及髂动脉的压迫，增加子宫胎盘血流灌注、降低对下腔静脉的压迫，增加回心血量及各脏器血量，改善胎盘功能、纠正子宫右倾及子宫胎盘缺氧减少升压物质血管紧张素II生成早发型子痫前期的预防和干预Duley L,et al.(2007)Antiplate
22、let agents for preventing pre-eclampsia and its complications.Cochrane Database Syst Rev.2007,Issue 4.子痫前期早产 死胎、死产、新生儿死亡被试数量328913115133098一级预防17%8%14%1.阿司匹林：一项荟萃分析：纳入59个临床试验共37560位孕妇，评估补充抗血小板药物（以阿司匹林为主）进行一级预防和二级预防对出现子痫前期及其并发症的发病率的降低作用。子痫前期早产死胎、死产、新生儿死亡被试数量164314511728二级预防40%13%-早发型子痫前期的预防和干预Hofmeyr
23、 GJ.,et al.(2010)Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems.The Cochrane Library 2010;Issue 8.2.钙质：一项荟萃分析：纳入13个临床试验共15730位孕妇，得出了钙质补充对于子痫前期、妊娠期高血压、早产和小于胎龄儿等病症的重要干预作用。13个实验，15730位孕妇。子痫前期的发病率减少了55%，其中：4个实验，9732位孕妇。母体死亡或者严重并发症的发病率减少了20%。（可能发展成子痫前期
24、的）高危人群膳食钙质含量较低被试数量587（5个实验）10678（8个）补充钙质后发病率降低78%64%Robinson CJ,Wagner CL,Hollis BW,Baatz JE,Johnson DD.Association of maternal vitamin D and placenta growth factor with the diagnosis of early onset severe preeclampsia.Am J Perinatol 2013；30:167-72.增加日光暴露或补充适当的Vit D3促进钙质吸收 在 EOSPE人群中,25-OH-D 和 PlGF
25、均显著低于对照组。早发型子痫前期的预防和干预Vigil-De GP,Ludmir J.The Use Of Magnesium Sulphate For Women With Severe Preeclampsia Or Eclampsia Diagnosed During The Postpartum Period.J Matern Fetal Neonatal Med 2014；:1-12.硫酸镁在早发型子痫前期中的应用硫酸镁控制子痫发作的效果优于地西泮早发型子痫前期的预防和干预 Singh S,Ahmed EB,Egondu SC,Ikechukwu NE.Hypertensive di
26、sorders in pregnancy among pregnant women in a Nigerian Teaching Hospital.Niger Med J 2014；55:384-8.高危人群的管理：合并妊娠期糖尿病、多胎妊娠、肥胖早发型子痫前期的预防和干预p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
