1、第五章第五章 主要组织相容性复合体及其编码分子主要组织相容性复合体及其编码分子Major histocompatibilityMajor histocompatibility complex complex MHCMHCCopyright 2009主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC）：）：是一组紧密连锁的基因群。在启动特异性免疫应答及移植排斥等中起重要作用。人类白细胞抗原人类白细胞抗原（Human leucocyte angtigen，HLA)：为人MHC编码的产物。H-2：小鼠的MHC免疫应答基因免疫应答基因（i
2、mmune respone gene，Ir gene）：）：控制和调节免疫应答的基因。（一）HLA抗原的组织分布类抗原分布：类抗原分布：广泛分布于体内各种有核细广泛分布于体内各种有核细 胞表面胞表面（成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达）类抗原分布：类抗原分布：B细胞、单核细胞、单核/M 、树突状细胞、并指状细、树突状细胞、并指状细胞、血管内皮细胞、精细胞、活化胞、血管内皮细胞、精细胞、活化 T细胞表面细胞表面（某些上皮细胞也可检出）二、类和类基因的表达产物HLA分子 L1 23Tm+CCC L 1 2Tm+CCCL1 2Tm+CCCMHC 类和类分子及其编码基因的结构（二）（二）HL
3、A抗原分子结构抗原分子结构MHCMHC分子的功能分子的功能（1）外源性抗原在外源性抗原在APC细胞内被降解成细胞内被降解成免疫原免疫原 性多肽性多肽与与MHC类分子结合成稳定复合物类分子结合成稳定复合物（2）内源性抗原在靶细胞中与蛋白酶体内源性抗原在靶细胞中与蛋白酶体(proteasome）lmp结合结合免疫原性多肽免疫原性多肽肽链肽链转运蛋白转运蛋白TAP 内质网腔内质网腔 并与并与MHC-分子结合分子结合。（3）蛋白酶体的相关基因及肽链转运基因均在蛋白酶体的相关基因及肽链转运基因均在 MHC-基因内。基因内。1、参与处理抗原、参与处理抗原2、约束免疫细胞间的相互作用约束免疫细胞间的相互作用
4、（1 1）TC-TC-靶细胞相互作用靶细胞相互作用受受MHC-类分子约束：类分子约束：TC细胞只能杀伤具有相同MHC 类分子的靶细胞。（2）M-TH，TH-B，之间的相，之间的相互作用同样存在互作用同样存在MHC-类分子类分子约束约束：只能在具有相同MHC分子的细胞间进行，此为MHC限限制性（制性（MHC，restriction）。）。（1）Ir基因控制免疫应答基因控制免疫应答（2）具有不同）具有不同MHC-类等位基因的个体，对特定抗原的类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力不同。免疫应答能力不同。（1）参与免疫调节）参与免疫调节（2）诱导免疫应答）诱导免疫应答M、B细胞等在体外能诱导自身
5、T细胞发生增殖，反应（autologous mixed lymphocyte reaction，AMLR），AMLR代表体内免疫细胞间的一种调节机制。MHC参与参与T细胞分化过程的阳性选择和阴性选择细胞分化过程的阳性选择和阴性选择三、免疫功能相关基因 基因 基因座 编码产物的功能类基因 C4B、C4A、Bf和C2 补体成分LMP LMP2、LMP7 参与APC对内源性抗原的酶解TAP TAP1、TAP2 参与APC对内源性抗原的转运HLA-DM DMA、DMB 参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶 体中的抗原肽进入MHC-II类分子的抗原结合槽HLA-DO DOA、DOB DM功能的负向
6、调节蛋白TAP相关 TAP相关蛋白 对I类分子在内质网中的装配起关键作用，参与蛋白基因 内源性抗原的加工提呈 HLA-E、G 负调节免疫应答炎症相关基因家族 TNF等 参与炎症、抗病毒、抗肿瘤 转录调节基因家族 参与DNA结合蛋白NF-B的作用HSP 参与炎症与应激反应、起分子伴侣的作用MIC家族 与HSP的作用密切相关 单倍型遗传单倍型遗传连锁不平衡性连锁不平衡性多态性多态性HLA遗传特性第二节 MHC的多态性多态性多态性：是一个群体概念。指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。多基因性多基因性：指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。一、多态性与多基因性
7、一、多态性与多基因性连锁不平衡连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。二、连锁不平衡和单元型二、连锁不平衡和单元型单元型（单元型（haplotype)：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用 HLA抗原抗原 分子结构分子结构 肽结合肽结合 表达特点表达特点 组织分布组织分布 功能功能 结构域结构域类类A，B，C 链45KD 1+2 共显性 所有有核 识别和提呈内源性 2-m12KD 细胞表面 抗原肽，与辅助受体 CD8结合，对CTL的 识别起限制作用类类 DP，DQ，DR 链35KD 1+1 共显
8、性 APC，活化 识别和提呈外源性 链28KD 的T细胞 抗原肽，与辅助受体 CD4结合，对Th的 识别起限制作用HLA 类和类抗原的结构、组织分布和功能特点第四节第四节 HLAHLA与临床医学与临床医学一、一、HLA与器官移植与器官移植 供者与受者之间型别相符的程度决定移植物存活率。骨髓移植一般要求从同胞中选择全相同的供者二、HLA表达异常与疾病（一）（一）HLA-类分子表达异常：类分子表达异常：肿瘤细胞表面HLA-类分子表达缺失或密度降低，不能被TC 所识别肿瘤免疫逃逸。（二）（二）HLA-类分子表达异常类分子表达异常 器官特异性自身免疫病的靶细胞HLA-类分子异常表达 型糖尿病患者的胰岛
9、细胞HLA-类分子异常表达 呈递自身反应性T细胞自身免疫病。三、三、HLA与疾病的相关性与疾病的相关性1、HLA可能与某些免疫性疾病相关。可能与某些免疫性疾病相关。不同个体对疾病易感性不同个体对疾病易感性的差异与遗传有关的差异与遗传有关:(1)Ir基因控制免疫应答，Ir基因位于HLA复合体内。(2)具有不同MHC-类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力不同。2、某些疾病与特定的、某些疾病与特定的HLA型别呈非随机分布型别呈非随机分布。两个遗传学性状在群众中同时出现非随机分布称为关联，HLA-B27与强直性脊柱炎相关联。3、HLA与疾病的相关性可通过相对危险性与疾病的相关性可通过相对危险性(relative risk,RR)来评估来评估。P+x C-RR=RR4 为有关联为有关联，RR=1 为无关联为无关联 P-x C+P+：HLA抗原阳性病人数 C-：HLA抗原阴性对照人数P-：HLA抗原阴性病人数 C+：HLA抗原阳性对照人数四、四、HLA与与亲子鉴定和法医学与与亲子鉴定和法医学 HLA分型是鉴定亲子关系的重要手段。4、临床相关疾病（1）类风湿性关节炎（RA）：与DR4关联（2）乳糜泻（CD）：与DR3关联（3）胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）与DQ关联（4）多发性硬化症（MS）：与DR2关联
