1、帕金森病和运动障碍疾病,叶钦勇 福建医科大学附属协和医院,锥体外系,在锥体系之外，另有连系大脑皮质与脑、脊神经运动核的躯体运动传导途径，统称为锥体外系。 它包括大脑皮质、丘脑的一些核团、纹状体、红核、黑质、底丘脑核、网状结构、小脑和前庭神经核等。,锥体外系的主要功能是调节肌紧张、协调肌的活动、维持和调整体态姿势、进行习惯性和节律性动作等。 锥体外系的活动是在锥体系的主导下进行的，而锥体外系的活动又给锥体系的活动以最适宜的条件。,锥体外系并非一个简单、独立、集中的结构，而是一个复杂、分散的系统。 与锥体束不同，锥体外系的通路较短，相互联系复杂。基底节接受大脑皮质，丘脑传来的冲动，苍白球发出纤维到
2、丘脑和皮层。,锥体外系不直接影响脊髓前角的下运动神经元，其下行通路均主要经脑干的网状结构与红核，再由此发出网状脊髓束、红核脊髓束、前庭脊髓束、被盖脊髓束等下行到脊髓。黑质为大脑皮质与网状结构联系的中间站。 基底节是锥体外系的纤维联络中心，进入其的纤维大部分终止于新纹状体，而其传出纤维主要由苍白球发出。,锥体外系的纤维联系,锥体外系统的纤维联系构成4个环路 1）皮质新纹状体苍白球丘脑环路 ： 新纹状体 丘脑腹前核 腹外侧核,大脑皮质,苍白球,皮质纹状体纤维,纹状体苍白球纤维,苍白球丘脑纤维,丘脑皮质束,锥体外系的纤维联系,2）苍白球丘脑纹状体环路：,苍白球,丘脑,尾状核壳核,苍白球丘脑纤维,丘脑
3、纹状体纤维,尾状苍白球纤维,3）苍白球底丘脑环路： 4）纹状体黑质环路 ：,苍白球,底丘脑核,苍白球底丘脑纤维,底丘脑苍白球纤维,新纹状体,黑质,纹状体黑质纤维,黑质纹状体纤维,锥体外系病变的临床表现,锥体外系病变的症状：肌张力改变和不自主运动两大类。 肌张力改变：肌张力增高、肌张力减低、游走性肌张力增强和减弱。 不自主运动：震颤、舞蹈样动作、扭转痉挛、痉挛性斜颈、手足徐动症、肌阵挛、抽搐等。,锥体外系病变的临床表现,黑质和苍白球损害： 典型者为Parkinsons Disease，伸肌和曲肌的肌张力均升高，因此，进行被动运动时，各方向所遇到的阻力是一致的，称为铅管样强直。当伴有震颤时，则为齿
4、轮样强直。 运动减少，联合伴随动作减少，动作缓慢，表情呆板，言语单调，静止性震颤（4-6次/秒）。,锥体外系病变的临床表现,壳核及尾状核病变： 肌张力减低及舞蹈样动作。典型代表为舞蹈病，不随意运动特点为无目的、无定型、突发、快速和粗大的急跳动作，面部常有挤眉弄眼，扮鬼脸。 扭转痉挛及手足徐动或指划动作，手、足间歇的、缓慢的变曲的蚯蚓蠕动样动作，其特点为肌张力时强时弱。,运动障碍病的定义,锥体外系疾病：Extrapyramidal diseases 由于脑基底节或黑质结构功能紊乱导致的以随意运动调节功能障碍为特征的一组疾病 运动障碍疾病：Movement Disorders 发生于意识清醒病人的
5、随意运动调节功能障碍为特征的一组疾病,运动障碍疾病的特点,通常与基底节或多巴胺神经递质传导功能紊乱有关； 临床上导致运动调节功能障碍，而非运动能力本身；故肌力、感觉和小脑一般不受影响； 临床上主要表现为：肌张力降低-运动过多 所致的异常不自主运动和肌张力增高-运动减少所致的运动贫乏两大类； 所有不自主运动受病人精神状态影响，紧张时加重，睡眠时消失。,不自主运动的类型：,运动障碍或易动症（dyskinesia） 震颤（tremor) 舞蹈征(chorea) 肌张力障碍(dystonia) 抽动症（Tic） 投掷症（Ballism） 手足徐动症(athetosis),不自主运动的类型：,运动障碍或
6、易动症（Dyskinesia） 可指任何类型的不自主运动障碍。 但通常指较复杂的舞蹈样、手足徐动症或肌张力障碍 常发生于长期使用抗精神病药后发生的迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)或长期使用左旋多巴后,舞蹈征（chorea）,在希腊文中指跳舞； 表现为快速、不规则的、主要影响肢体远端的不自主运动。 常伴有肌张力低。 多见于小舞蹈病、Huntington病、肝豆状核变性等病。,舞蹈样动作,常为双侧性。 以面部最明显； 肢体表现为一种极快的不规则无目的的不自主运动，上肢各关节交替伸直、屈曲、内收等动作，下肢步态颠簸、行走摇晃、易跌倒； 躯干表现为脊柱不停的弯、伸或扭转;
7、以上均在情绪紧张时加重，安静时减轻，睡眠时消失。,肌张力障碍(dystonia),指主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩引起的以肌紧张异常动作和异常姿势为特征 相关运动障碍性疾病：依据病因可分为原发性和继发性；依据肌张力障碍的发生部位，可分为局限性、节段性、偏身性和全身性。 常见于：扭转痉挛(torsion spasm) 、痉挛性斜颈(spasmodic torticollis) 、Meige综合征 、书写痉挛（writers cramp） 等。,抽动症（Tic）,指重复发生在同一组肌肉群的快速运动，发生的时间不规则。 常在急于运动后发生，可以自己短时间（30-60秒）控制。 抽动秽语综合征或T
8、ourette综合征：由表情肌、颈肌或上肢肌肉迅速、反复、不规则抽动起病，表现为挤眼、撅嘴、皱眉、摇头、仰颈、提肩等；约有3040的患孩因口喉部肌肉抽搐而发出重复性暴发性无意义的单调怪声。,其他不自主运动的类型：,投掷症（Ballism）： 一种以肢体近端大幅度运动为特征的舞蹈样动作。 可见于脑卒中或丘脑底核毁损后。 手足徐动症(athetosis) 或称指痉症： 指以肢体远端为主的缓慢、弯曲、蠕动样不自主运动； 需与扭转痉挛鉴别。前者不自主运动主要位于肢体远端，后者主要侵犯颈肌、躯干肌及四肢的近端肌，以躯干为轴的扭转或螺旋样运动是其特征。,AN ESSAY ON THE SHAKING PA
9、LSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.),Monograph by James Parkinson 1817,James Parkinson,Arvid Carlsson 2000 Nobel Prize in Medicine and Physiology,In the late 1950s Administered reserpine to laboratory animals Reserpine caused bradykinesia Levodopa r
10、eversed bradykinesia Speculated that dopamine deficiency caused PD.,帕金森病的流行病学,发病率 全世界：5-24/ 105 (美国: 20.5/105) 随年龄增长而增高 患病率 全世界：57-371/105 (美加 300/105) 未诊断率：35%-42% 北京、上海和西安调查：65岁2.1%，约4070%未诊断 发病年龄 平均 62.4 岁 30岁前少见; 40岁前 4-10%,PD 的病因,不清; 与老化有关但不是单纯的accelerated aging 遗传 常染色体显性（或隐性）遗传性家族性 阳性家族史、双胞胎研究
11、 环境 大部分病例为散发性,支持环境因素的作用 遗传与环境的相互作用？,与家族性PD相关的基因和位点,已克隆; 5 AD; 4 AR; 1 LOSPD,可能导致帕金森综合征的毒素,MPTP 一氧化碳中毒 金属锰 氰化物 农药、杀虫剂,Etiology of Parkinsons Disease,Degeneration of the substantia nigra (with Lewy bodies ?),Parkinsons disease,PARK-1 (a-Synuclein),PARK-2 (Parkin),mitochondrial dysfuction ?,oxidative s
12、tress ?,genetic susceptibilies Debrisoquin hydroxylase ?,PARK- 5 (Ubiquitin C terminal hydrolase L1),Toxins? (MPTP, Rotenone),Neuroinflammation ?,Infection,PARK- 4 (3x a-Synuclein),PARK- 7 (DJ1),帕金森病的病理生化改变,黑质和蓝斑核含黑色素的多巴胺神经元大量丧失 （ 50 70 ）以及胶质细胞增生。 路易氏（Lewy）小体：胞浆内园形嗜酸性致密包含体 ，周围呈晕轮状。含大量共核蛋白 。 纹状体多巴胺含量
13、显著减少（ 80 99 ）。该 生化异常与临床症状的严重程度成正比。 进行性多巴胺神经元变性和死亡 。,帕金森病病理改变,What feature have you observed?,Asymmetric lesions,临床前期,神经细胞进行性变性死亡 可能至少存在2-5年 PET和SPECT可能有助于早期诊断 神经保护性治疗的理论基础,帕金森病的临床特点,静止性震颤 Tremor 运动迟缓 Akinesia 肌张力增高 Rigidity 姿势平衡障碍 Postural instability Trap,帕金森震颤,多数患者以震颤为首发症状。 静止性震颤，46次/秒。 多为不对称性。 情绪
14、激动或精神紧张时加剧，睡眠中可完全消失。,原发性震颤的鉴别,运动迟缓,指病人有 （1）运动起动困难； （2）动作执行困难，是病人最常见和较特殊的表现。 早期以肢体远端受累 对左旋多巴治疗反应好,运动迟缓的具体表现,一般性表现： 动作启动困难 自主动作变慢、幅度变小 重复动作易疲劳 做序列性动作困难 不能同时做多个动作 僵住,特殊表现： 解系鞋带、扣纽扣难 “小写症” “面具脸” 手摆动减少 流涎 言语减少，语音低沉、单调。,肌强直,初期患者感到患肢运动不灵活，有僵硬或紧张的感觉，出现动作困难。 对侧肢体的自主运动可诱导出肌张力的增高。 “铅管样强直”、“齿轮样强直”。,姿势平衡障碍,慌张步态
15、病人站立不稳，肢体反射减弱，容易向前或向后倒。 后拉试验 提示疾病已进入中晚期,其他,植物神经功能紊乱现象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或减少。 小便排泄困难或/和直立性低血压，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。 疾病晚期，部分病人可合并痴呆或抑郁等精神症状。,定义,帕金森病综合征：以震颤、运动迟缓、肌张力增高、和平衡障碍为临床特征的一组疾病症侯群。 帕金森病：病因不明的帕金森病综合征。 继发性帕金森病：由已知原因所致的帕金森病综合征，如脑炎或MPTP引起的。 帕金森病叠加综合征或非典型性帕金森病：具有帕金森病综合征和其它症状的一组神经变性疾病。,帕金森病综合征分类（1）,原发性帕金森病(P
16、rimary) 继发性帕金森病(Secondary) 药物引起（抗精神病药） 感染（脑炎、梅毒） 代谢性（肝脑变性、缺氧、甲状腺功能紊乱） 结构性（脑肿瘤、脑积水、脑外伤） 中毒性（CO、二硫化碳、锰、氰化物、MPTP） 血管性（动脉硬化）,帕金森病综合征分类（2）,帕金森叠加综合征(Parkinsonism-plus syndrome) 进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy, PSP) 多系统萎缩（Multiple system atrophy，MSA） 纹状体黑质变性（Striatonigral degeneration，SND） Shy-Drag
17、er综合征（SDS） 橄榄桥脑小脑萎缩（Olivopontocerebellar atrophy，OPCA） 皮层基底节变性（Corticobasal degeneration,CBD） 弥散型露易小体病（Diffuse Lewy body disease,LBD）,提示帕金森叠加综合征的症状和体征,无静止性震颤 左旋多巴治疗效果差 小脑和植物神经功能障碍 眼球共视运动障碍 神经行为功能障碍,神经系统检查,简短的认知功能检查 眼共视运动障碍；皮层感觉检查 震颤：区别类型 运动迟缓：对指试验，轮替试验，踏地试验等 肌张力：类型 其它：共济失调，体位性低血压,帕金森病的临床诊断标准,存在至少两个下
18、列主征：静止性震颤、运动迟缓、齿轮样肌强直和姿势性反射障碍；但至少要包括头 两项其中之一。 没有可以引起继发性帕金森病的病因：如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等。 没有下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位 性低血压、锥体系损害以及肌萎缩。 Asymmetric symptoms and response to L-dopa Definitive diagnosis can only be made by autopsy,帕金森病疾病临床分期,Hoehn-Yahr 疾病分期评分 I 期 ： 单侧受影响 II 期 ： 双侧受影响但无姿势平衡障碍 III 期 ： 出现姿势平衡障碍
19、 IV 期 ： 病人日常生活明显受限 ，但在他人帮助下仍可进行 一定活动 V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必须卧床,Clinical Stage,基底神经节,Parent et al 1993,正常,大脑运动皮层,苍白球外侧核 /黑质网状带,苍白球 内侧核,丘脑底核,丘脑,黑质 致密带,脑干 脊髓,+,-,+,-,-,-,-,+,+,+,纹状体 D2 D1,+,帕金森,大脑运动皮层,苍白球外侧核 /黑质网状带,苍白球 内侧核,丘脑底核,丘脑,黑质 致密带,脑干 脊髓,+,-,+,-,-,-,-,+,+,+,纹状体 D2 D1,+,舞蹈病,大脑运动皮层,苍白球外侧核 /黑质网状带,苍白球 内
20、侧核,丘脑底核,丘脑,黑质 致密带,脑干 脊髓,+,-,+,-,-,-,-,+,+,+,纹状体 D2 D1,+,PD治疗原则,改善病人运动协调功能-康复 增加神经递质传递功能-对症治疗 阻断神经细胞的变性和死亡-治愈,帕金森病治疗方法,药物治疗 抗胆碱能药物 促多巴胺释放药物 左旋多巴类制剂 多巴胺受体激动剂 B型单胺氧化酶抑制剂（MAO-BI） 儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI） 脑保护剂,外科治疗 毁损术（苍白球或丘脑） 脑深部刺激术（DBS） 干细胞治疗 基因治疗,多巴胺的合成和代谢,DA,DA,DA,DOPAC + H2O2,.OH,MAO,post-synaptic rece
21、ptor,L-DOPA,Tyrosine,COMT,3-MT,HVA + H2O2,MAO,quinone + H2O2 + .OH,hydroquinone,AADC,TH,NQO1,reuptake,pre-synaptic receptor,Tyrosine,左旋多巴制剂 L-DOPA,VMT,单胺氧化酶抑制剂 Pargyline Deprenyl,SOD,Reserpine,Tasmar,Pargyline Deprenyl,Amphetamine Cocaine,GTP,BH4,多巴胺受体激动剂,一、多巴胺受体激动剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。它不易
22、引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的使用。 机制：直接作用突触后多巴胺受体。 使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化。 副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。,帕金森病对症治疗：多巴胺受体激动剂,嗅隐停,协良行,泰舒达,药 物,剂 量,作 用 受 体,7.5-20mg/d,D2 + ， D1,0.25-1.5mg/d,D2 + ， D1 +,50-150mg/d,D2 + ， D3 +,药 物,剂 量,作 用 受 体,1.5-4.5mg/d,D3 + ， D2 +,0.75-24mg/d,D3+ ， D2 +,1-2 mg/d,
23、D2 + ， D1 +,2-6mg/d,D2 +,Cabergoline,麦角乙脲 Lisuride,罗匹克罗Ropinirole,普拉克索Pramipexole,二、单胺氧化酶B抑制剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症状波动。 机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。 使用：司吉林(seleegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg, 两次日。 副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。,三、左旋多巴制剂,左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的 药物。 作用：对各期病人均有效。但
24、一般主张在病人出现姿势平衡障碍或工作受到影响时使用。它对运 动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效。 机制：补冲外源性多巴胺前体 药物：左旋多巴+苄丝肼 =美多巴 左旋多巴+ 卡比多巴= 帕金宁,左旋多巴制剂剂型,剂型： 普通剂型： 美多巴： 200mg 左旋多巴 + 50mg 苄丝肼 复方左旋多巴：100mg左旋多巴 + 25mg苄丝肼 左旋多巴控释剂：息宁 200mg左旋多巴 + 50mg 卡比多巴 左旋多巴弥散型制剂或水剂 100mg 左旋多巴 + 25mg 苄丝肼,左旋多巴制剂治疗原则,治疗原则： 以小剂量缓慢开始，剂量应个体化（病人需求和生活质量），求长效，而不求全效。 一般62.5-1
25、25mg bid，每2-4天后，加125mg/天，以达到能维持一般生活质量的最低剂量为维持剂量。 饭前或饭后1小时服用,四、儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂,作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑； 机制：抑制外周和或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加； 适用症：出现剂末效应或“开-关”现象，与左旋多巴同时服用； 药物：恩托卡朋(entacapone，comtan) ；100 200 mg 副作用：肝脏损害,五、其它对症治疗：抗胆碱能药物,1867年Ordenstein首先使用 作用：只对以震颤为主的早期病人有效
26、 机制：乙酰胆碱抑制剂 药物：安坦 (2-4mg tid) 副作用：口干、排尿障碍、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等。对岁 以上和有认知障碍者不用。,五、其它对症治疗：金刚烷胺,1969年Schwab等使用 作用：早期病人的运动迟缓和震颤、或与左旋多巴联合用药，可出现耐受性。 机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。 药物：金刚烷胺 (50-100mg, bid or tid) 副作用：少，恶心、眩晕，可加重精神症状。肾功能减退时不用。忌急撤药。,治疗PD药物的分类,Dopaminergic agents Levodopa 美多巴、泰舒达 Dopamine agonists 协良行、 COMT i
27、nhibitors 恩托卡朋 MAO-B inhibitors 司吉宁 Others Anticholinergics 安坦 Amantadine 金刚烷胺,L-dopa 的并发症,药效,并发症,病程,5 年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,左旋多巴治疗并发症发生机理,左旋多巴疗效减退的阶段性,Stage I: 感觉不到每次剂量之间的差别 Stage II: 感觉中午药效减退 Stage III: 睡眠后症状改善效果消失，早晨动作不能及足肌张力不全 Stage IV: 开始较常出现剂未现象，“开”时间逐渐缩短 Stage V: 频繁出现
28、剂未现象、突然出现的开-关现象,剂未现象,长期使用左旋多巴制剂后出现的有规律的、可预测的药物疗效减退 以运动波动为最常见 调整方法: 改换息宁, or 增加美多芭次数 减少美多芭, 增加恩托卡朋或激动剂,症状波动原因,外周原因: 胃排空速度减慢 饮食中蛋白太多 血中半衰期缩短 中枢原因: 对多巴胺受体脉冲式刺激 多巴胺贮存能力下降 多巴胺受体的变化,症状波动-治疗,增加剂量 增加多巴脱羧酶抑制剂的剂量 增加多巴胺受体激动剂 增加COMT抑制剂 注意减少左旋多巴的药物,运动障碍及其处理,(1)剂量高峰多动症，表现为剂峰期躯干和肢体的舞蹈样动作。常出现在用药23h后，可能与用药过量或受体超敏有关。
29、减量或停药可改善或消失，加用DA受体激动剂，也有加用舒必利或泰必利治疗。 (2)清晨运动不能，以腿、足痉挛多见。与左旋多巴浓度有关。睡前加用L-dopa控释片或DA受体激动剂，使用力奥来素、锂剂。,运动障碍及其处理,(3)双相多动：表现为较突出的肌张力障碍成分加上肢体抽动、投掷样动作混合在一起。主要见于起病年龄较轻的病人，较剂峰多动少见，但比剂峰多动严重，处理起来极为棘手。 处理原则是减少症状波动，但控释片可能并无帮助应避免使用。可增加每次L-DP剂量，单用DA受体激动剂，皮下注射阿朴吗啡(试验性治疗)等。,峰期异动症,舞蹈症状较异动症更常见 症状重一侧可能更容易出现 较动作不能和肌张力增高导
30、致的对生活质量的影响轻 处理： 减少每次左旋多巴制剂用量但增加用药次数 改用左旋多巴控释剂：息宁 左旋多巴减量、加用激动剂、COMT抑制剂, 或 MAO-B 抑制剂,精神症状的处理,纠正诱发因素。 减少PD治疗药物：减少/停用抗胆碱药物或金刚烷；减少/停用DA受体激动剂；将L-dopa减至最低有效剂量。 给予抗精神病药物：氯氮平等。,早期患者何时开始症状治疗？,PD治疗目的,改善病人的运动和非运动症状 提高病人的日常生活能力 减少药物治疗后的并发症 治愈疾病,决定早期病人治疗时应考虑的因素,疾病的严重程度 功能受损的程度 日常生活受影响的程度 病人的年龄 合并症 药物耐受的发生风险 长期治疗后
31、出现合并症的风险,初始治疗选择: 老龄病人的考虑,治疗时间可能相对较短 出现长期药物合并症风险较小 出现合并症的风险较高 Levodopa: 耐受好、效果好 慎重使用合并用药 避免使用镇静安眠药,初始治疗选择: 年轻病人的考虑,治疗的时间可能较长 出现长期药物合并症风险大 病人往往有较大的家庭和社会责任 单用多巴胺受体激动剂 工作需要可选用Levodopa，但剂量要小 使用可能有神经保护作用的药物,神经保护治疗 一种能够保护和挽救易 受损害的黑质神经元，减缓或阻止疾病进展的一种干预措施。,何时开始保护性治疗？,一旦诊为PD，就应开始治疗 如果保护性治疗疗效确切，应在功能障碍出现前就开始治疗,可
32、能的神经保护剂,Selegiline (MAO-B inhibitor) Anti-oxidants (vitamin C or E) Co-enzyme Q10 Dopamine agonists GM1,外科手术的适应症,（1）患典型的帕金森病 ，曾对左旋多巴制剂有效。 （2）经完整的药物治疗后，症状再无法控制或出现运动障碍合并症 ，调整药物亦无法改善。 (3) 病史至少5年以上。 (4）没有严重的认知和精神障碍以及脑萎缩。,帕金森病的手术靶点,早期的手术靶点: 大脑皮质 大脑脚 皮质脊髓束 基底节:尾状核头部、壳核、苍白球（Gpe) 丘脑 现在的手术靶点： 苍白球腹内侧核（Gpi) 丘脑底核（STN）,手术治疗帕金森病,毁损术 丘脑切开术 苍白球切开术 丘脑底核毁损术 电刺激术 VIM , Gpi, STN 移植术 自体肾上腺细胞、人胚胎多巴胺能细胞、异种胚胎细胞（猪和牛）移植、干细胞,DBS植入术,Still lots to think about,
