1、Drugs Used for the Treatment of Osteoporosis,广东医学院药理教研室 付晖 2学时,第39章 影响骨代谢及 抗骨质疏松症药物,骨代谢： Ca、P代谢 骨吸收 骨形成 影响骨代谢的激素 骨吸收和骨形成失平衡导致骨质疏松症： 需要用抗骨质疏松症药来治疗,骨质疏松症的定义,WHO:骨质疏松症是一种因骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性代谢性骨病1 NIH:骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量2,正常骨,骨质疏松,WHO=世界卫生组织（World Health
2、 Organization） NIH=国立卫生研究院（National Institutes of Health）,1.Genant HK, et al. Interim report and recommendations of the World Health Organization Task-Force for Osteoporosis. Osteoporos Int. 1999;10(4):259-64. 2. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Ost
3、eoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;285(6):785-95.,什么是骨质疏松症Osteoporosis？ 原发性骨质疏松是以骨量减少（骨矿物和 骨有机质同时减少）、骨的微观结构退化 为特征，致使骨的脆性增加以致骨折的危 险性增加的一种全身性代谢性骨病。,正常骨小梁,骨质疏松骨小梁,临床表现,疼痛 身长缩短 驼背 骨折 呼吸功能障碍,以腰背痛多见，占疼痛患者中的70%-80%。一般骨量丢失12%以上时即可出现骨痛。,脊椎椎体前部几乎多为松质骨组成，此部位是身体的支柱，负重量大，尤其第11、12胸椎及第3腰椎，负荷量
4、更大，容易压缩变形，正常人每一椎体高度约2cm左右，老年人骨质疏松时椎体压缩，每椎体缩短2mm左右，身长平均缩短3-6cm。,胸、腰椎压缩性骨折，脊椎后弯，胸廓畸形，可使肺活量和最大换气量显著减少,骨折可能发生于：咳嗽打喷嚏时、弯腰抱起小孩时、屈身捡拾东西时、回头转个身时。一般骨量丢失20%以上时即发生骨折。脊椎压缩性骨折约有20%-50%的病人无明显症状。,骨质疏松 危险因素,妇女过早绝经(45岁或以前自然绝经或已行卵巢切除),长期使用类固醇药物,亲属中有骨质疏松或骨折患者,既往轻微创伤后发生骨折,体重低或体形纤细,其它疾病: 肝脏疾病 肾脏疾病 甲状腺功能亢进 神经性厌食,日照不足,吸 烟
5、,钙 缺 乏,缺乏锻炼,过度饮酒,现状：人口老年化:占12%已达1.2亿, 患病率90%，发病率：在常见多发病中已跃升第 6 位，并发症死亡率上升，致残，生活质量严重下降,骨折发生率增高 致残废, 生活质量下降 医疗费用增加,Stop!,Stop!,Stop!,Stop!, 及早进行药物治疗，是防治osteoporosis的有力措施。,第1节 骨质疏松的发病机制及 治疗药物的分类,分类与分型,型 绝经后骨质疏松症 型 老年性骨质疏松症,骨质疏松症,第二类 继发性骨质疏松症,A 内分泌性疾病 B 骨髓增生性疾病 C 药物性骨量减少 D 营养缺乏性疾病 E 慢性疾病(如结缔组织疾病) F 先天性疾
6、病 G 废用性骨丢失 H 其它,第三类 特发性骨质疏松症,A 青少年骨质疏松症 B 青壮年、成人骨质疏松症 C 妇女妊娠、哺乳期骨质疏松症,第一类 原发 性骨质疏松症,第一类： 原发性骨质疏松症 型：绝经期后骨质疏松症 型：老年性骨质疏松症 第二类：继发性骨质疏松症 如GIOP 第三类：特发性骨质疏松症,Osteoporosis (OP)的临床分类:,骨骼经历的两个时期,一、骨生长及塑建期（modeling）：,18-20岁前，未成年人 骨几何形状、大小及骨量的变化 骨塑建阶段，骨量是不断增加的,二、骨重建期（remodeling）：,成年期 仅仅是骨的转换，不能改变骨构筑、大小及骨量,骨几何
7、形状不变 在骨重建阶段，骨量是恒定的,骨骼经历的两个时期,骨建造,骨重建,ARF现象 骨衬细胞（BLC） 骨祖细胞（OPC) 激活（Activation） 破骨细胞（osteoclast） 骨吸收（Resorption） 破骨细胞（osteoclast） 骨形成（Formation） 成骨细胞（osteoblast),骨重建活动:,基本多细胞单位(BMU),耦联,Remodeling 骨重建,成骨细胞功能降低,破骨细胞激活,骨重建活动: 由基本多细胞(BMU)单位完成,Over resorption 骨吸收增强,Insufficient formation 骨形成不足,破骨细胞 成骨细胞,概述
8、防治原理,Over resorption 骨吸收增强,Decreasing resorption 抑制骨吸收,骨吸收抑制剂,概述防治原理,骨形成促进剂,Insufficient formation 骨形成不足,Promoting formation 促进骨形成,概述防治原理,骨矿化促进剂,Insufficient formation 骨形成不足,Promoting mineralization 促进骨矿化,停止吸烟饮酒。 适当运动。 均衡饮食：蛋白质，维生素D、K、C,矿物质如Ca、P、Mg、Zn、Mn、Cu都是骨骼需要的。均衡及充足的饮食可供给身体各种营养素。适合人体补钙的食物包括牛奶、骨、
9、绿色蔬菜、海带、芝麻。进食蛋白质或钠盐过多增加尿钙排量，多吃蔬菜水果可减少尿钙排出。 每日摄入钙应不少于1000mg元素钙，由于国人的饮食习惯，食物一般只供给元素钙400500mg/d，故尚需补充500600 mg/d的元素钙，例如1片/d钙尔奇D。 保持不胖不瘦体型，体重指数男24kg/m2、女23 kg/m2为宜。瘦者易发生骨质疏松。,改变不良生活方式,概述治疗药物分类,骨吸收抑制剂：雌激素，选择性雌激素受体调节剂，双磷酸盐，降钙素 骨形成促进剂：甲状旁腺激素，维生素D，氟制剂，同化类固醇 骨矿化促进剂：钙剂，维生素D,第2节 骨吸收抑制药Antiresorptive drugs,1.雌激
10、素（Estrogen）和 雌激素受体调节剂(SERMs) （Selective Estrogen Recepter Modulators) 2. 双膦酸盐（Bisphosphonates） 3. 降钙素 (Calcitonin) 4. 植物性雌激素：依普黄酮 (Iprioavone)和中药 5. 骨保护素（osteoprotegerin ，OPG）,雌激素减少,直接激活 破骨细胞,细胞因子分泌增加 （IL-1、IL-6、TNF）,骨吸收增加骨转换增加,3.促进降钙素分泌 间接抑制骨吸收,1.通过雌激素受体 （ER）直接抑制OC,2.抑制骨吸收因子 诱导的骨吸收过程,雌激素 Estrogen,【
11、作用机制】,问题：根据雌激素的作用原理， 雌激素是否可治疗男性骨质疏松症？ 2.雌激素是否治疗其他骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？,雌激素 Estrogen,雌激素替代疗法 （Estrogen Replacement Therapy, ERT）,用于妇女绝经期后骨质疏松症 PM-OP,关于HRT：,降低骨折风险，髋骨34%，其他24% 肠癌降低31% 乳腺癌增加26% 中风、心脏病分别增加40%和29%， 下肢和肺部血管栓塞增加一倍,因此， ERT和HRT疗法有争议,选择性雌激素受体调节剂 （Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs）,拮抗雌
12、激素受体：乳腺、子宫等生殖系统 激动雌激素受体：骨组织、心血管系统 效应：增加骨量，不引起生殖系统肿瘤！,三苯氧胺（Tamoxifen, TAM 他莫昔芬） 最早用于乳腺癌（ER拮抗剂） 雷洛昔芬（Raloxifene 商品名 易维特 evista） 第二代SERM，已用于临床 疗效好,选择性雌激素受体调节剂 （Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs）,常用药物： 特点： 己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼尔雌醇 Nylestriol 替勃龙 Tibolone （利维爱 Livial） (组织选择性雌激素活性调节剂 STEAR )
13、 普瑞马林 Premarin （倍美力，结合雌激素） 雷洛昔芬 Raloxifene （易维特 Evista, SEAMs ),常用雌激素与雌激素受体调节剂,STEAR 替勃龙(Tibolone), 又名利维爱（Livial） 新型甾体化合物 机制：针对不同的靶组织器官分别具有雌、孕、雄三种激素样活性。并不刺激绝经后妇女的内膜。仅有极少数病人出现轻度增殖。 属于ERT,SERMs 雷洛昔芬(Raloxifen), 又名易维特（Evista） 化学合成小分子药物 机制：作用于骨组织中ER具有雌激素样作用，在乳腺组织和子宫内膜中则有拮抗ER具有抗雌激素作用 属于化学治疗，目前发现不能减少心血管事件
14、：静脉血栓栓塞和致死性卒中,Bisphosphonates 双膦酸盐,Pyrophosphonate 焦磷酸盐,双膦酸盐 ( Bisphosphonates ),是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物,【药理作用与作用机制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂,羟磷灰石, 与骨表面羟磷灰石有很强亲和力，结合后阻止磷酸盐晶体溶解，干扰破骨细胞的激活。,双膦酸盐 ( Bisphosphonates ),【药理作用与作用机制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂,羟磷灰石, 改变骨基质性质，使骨基质不能激活破骨细胞，从而抑制骨吸收，减慢骨丢失的速度。,双膦酸盐 ( Bisphosphonates ),【
15、药理作用与作用机制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂,羟磷灰石, 可通过细胞毒效应直接损伤破骨细胞，在低浓度时可导致破骨细胞凋亡。,双膦酸盐 ( Bisphosphonates ),【药理作用与作用机制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂,2. 对骨形成的作用骨转换抑制剂,可阻止正常的骨矿化，抑制骨形成。(但第二、三代产品有促进骨形成的作用）,双膦酸盐 ( Bisphosphonates ),【药理作用与作用机制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂,2. 对骨形成的作用,综合1、2点： 抑制骨转换率（bone turnover rate) 使骨丢失减慢,双膦酸盐 ( Bisphosph
16、onates ),【临床应用】,1. 高转换型骨质疏松症：绝经期后骨质疏松症,2. 类固醇性骨质疏松症（选择抑制骨形成轻的第三代产品）,3. 特发型骨质疏松症：候选药物 4. 肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高钙症,双膦酸盐 ( Bisphosphonates ),【作用特点】,【药物】,依替膦酸二钠 Etidronate disodium （依膦）,有抑制骨形成作用。具有典型双膦酸盐不良反应：胃肠道反应、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、肾功能损害。,第一代,氯屈膦酸二钠 Clodronate disodium （骨膦）,第二代,强10倍，不影响骨矿化。不良反应仍可发生。,阿仑膦酸钠 Alendronat
17、e disodium （福善美）,第三代,强1000倍，不影响骨矿化。有促进成骨细胞骨形成作用，不良反应降低。,【常用Bisphosphonates比较】,阿仑膦酸钠的服用方法,剂型10mg/片，每天早上空腹服用一粒。 剂型70mg/片，按以下方法服用: 在每周中固定的一天，早上起来空腹时做的第一件事，就是用一满杯清水送服一片。 之后继续早晨的活动，可以站立、行走，或是坐位（上身直立）服药，至少30分钟之后可以吃早餐。 应该记住：在每周的同一天服用一片。 如果您的病人漏服了一次每周剂量，告诉他应当在记起服药的第2天早晨服一片，之后按其最初选择的日期计划，仍然保持每周服药一片。,1. Data
18、on file, MSD,降钙素（ Calcitonin CT ）,甲状腺C细胞 含32个氨基酸 多肽类激素,血钙的调节作用：降低血钙,1. 血钙升高时，促进血钙进入骨骼系统 2. 调节钙、磷代谢：抑制肾小管对钙、磷重吸收； 抑制肠道对钙、磷的吸收,应用于各种高钙血症及其危象,3. 抑制破骨细胞骨吸收，减少钙动员,5. 止痛作用,4. 对成骨细胞的作用,止痛作用,作用和临床应用：,1. 抗骨质疏松作用：,用于高骨转换型骨质疏松症的治疗,2. 变性骨炎,骨型疼痛首选,降钙素（ Calcitonin CT ）,3. 高钙血症及危象,临床用鲑鱼降钙素 商品名：密钙息 Miacalcic 等,肽类激素
19、，半衰期短，不能口服，只能注射,剂型研究进展：,降钙素（ Calcitonin CT ）,缓释制剂： 每星期注射一次 鼻腔吸入制剂：喷鼻剂,植物雌激素（ Phytoestrogen ）,1. 人工合成：异黄酮衍生物,依普黄酮Ipriflavone,2. 来源于中药和天然药物：香豆素类和木脂素类,植物性雌激素作用： 在动物和人体中均不对生殖系统产生影响，但却能增加雌激素的活性，具有雌激素样的抗骨质疏松症作用，减少骨丢失。 1）促进成骨细胞的增殖，促进骨胶原合成和骨基质的矿化；2）减少破骨细胞前体细胞的增殖和分化，抑制破骨细胞活性,含植物雌激素中药: 有效成分 淫羊藿 骨碎补 补骨脂,黄酮类 ,
20、isoflavone 异黄酮, 木脂素 lignans,蛇床子 大黄 植物大豆,香豆素类coumestans,蒽醌 anthraquinones,异黄酮 isoflavone,淫羊藿,骨碎补,补骨脂,蛇床子,第三节 骨形成促进药 （Bone-forming drugs）,主要指通过促进成骨细胞的活性，促进骨形成的药物。,主要包括： 氟制剂(fluoride) 甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH) 活性维生素D 雄激素（androgen） 其他：PGE2、生长激素 、生长因子等,氟制剂 Fluoride,氟化钠 Sodium fluoride （NaF) 单氟磷酸二钠
21、 Sodium monofluorophosphate (MFP) 单氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate,氟是维持人体生理功能的一种微量元素 氟具有强烈亲骨性，维持骨和牙齿的正常结构，对骨骼的正常发育和矿化有促进作用,高氟与低氟对人的影响？,氟制剂 Fluoride,1. F与羟磷灰石结晶中的-OH发生置换，形成氟磷灰石结晶，阻碍骨钙的动员和移出，抑制破骨细胞活性,2. 影响成骨细胞内丝裂活化蛋白激酶（MAPK）信号传导途径 刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成,很强的骨形成促进剂,氟制剂 Fluoride,图：氟化物在成骨细胞内激活由生长因子受体介导
22、MAPK信号传导途径的分子机制示意图。摘自Libanati C。,3. 过量Fluoride往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙矿化不足，导致骨软化（氟骨症）-不良反应,4. 应用：骨质疏松症的治疗：口服有效：,治疗窗小，达到临床疗效的关键：控制血药浓度在5-10m水平，补钙和维生素D,氟制剂 Fluoride,甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH, 由甲状旁腺的主细胞合成和分泌 人的PTH为一单链蛋白多肽, 生理功能: 对低钙血症做出反应，与降钙素抵抗，PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。,PTH促使破骨活动,骨钙动员，血钙增高,那为什么PTH是促骨形
23、成药？,激活破骨细胞 PTH受体, 刺激骨吸收,某些情况下，同时激活成骨细胞 PTH受体，刺激IGF-1、IGF-2、IGFBP、TGF-的生成，成骨细胞增加，促进骨形成,PTH对骨组织的影响:,甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH,刺激骨髓、骨膜下间充质细胞向成骨细胞分化，刺激新骨形成,PTH对骨组织的影响:,甲状旁腺激素 ，PTH,短时作用：骨转换率增加，但产生骨量的正平衡（骨形成骨吸收） 间断给药（20g/d）, 增加骨量和骨密度、减少近期骨折发生率 持续性/高频给药：骨吸收骨形成, PTH1-34是目前进入临床使用（美国）的新型促骨形成剂: Teriparati
24、de（特立帕肽）, 治疗方案： h PTH1-34或h PTH1-38 400-800u/d X 1w, 间断用，不能连续超过2年 PTH要加Ca剂或维生素D, 用于高危骨折的女性和男性骨质疏松患者,甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH,维生素D及其活性代谢物,维生素D在防治骨质疏松症时的作用： 1. 1，25-(OH)2D3（活性维生素D）能增加钙在小肠中的吸收最主要作用; 2. 在骨重建过程中，活性维生素D可增加成骨细胞活性，促进骨形成； 3. 单独或与钙剂合用可用于防治 骨质疏松症,活性维生素D是一种药物！,雄激素 前列腺素E2 生长激素 生长因子 新药：锶制剂（
25、雷尼酸锶）,其它骨形成促进药,新药：锶制剂（雷尼酸锶）-双向调节骨代谢 （解偶联剂）,其它骨形成促进药,与钙类似化学性质 促进骨形成 抑制骨吸收 对骨的矿化和骨结构的晶体无影响。治疗绝经期妇女骨质疏松症 （2004年11月在爱尔兰首次上市）,抗骨吸收药和促骨形成药对骨量影响的比较,第三节 骨矿化促进药 （mineralization drugs）,能够促进骨矿物质沉积的药物,钙剂（Calcium) 维生素D（Vitamin D)及其活性代谢物,钙剂在防治骨质疏松症时的作用： 1. 补充骨矿物质，促进骨基质的矿化，利于骨和牙齿的形成; 2. 防止缺钙引起的骨吸收增加；,单独钙剂能否用于治疗骨质疏
26、松症 ?,3. 防治骨质疏松症时与维生素D一起应用。,钙剂,钙剂的临床用途： 1. 急慢性低钙血症，手足抽搐症; 2. 佝偻病，骨软化症，肾性骨病，甲状旁腺功能减退； 4.镁中毒的抗毒剂,3. 是预防治疗骨质疏松症的基础药物,钙剂,每天食物供给元素钙1000mg，青少年、孕妇、 哺乳期妇女、骨质疏松高危人群1500mg,成骨细胞,破骨细胞,骨原细胞(骨髓),溶解吸收已矿化的骨基质,血钙,血钙,形成新的骨基质,骨细胞矿化,新骨形成,PTH(+) 1,25-(OH)2-D3(+),PTH(+) 1,25-(OH)2-D3(+) 氟化物(+),1,25-(OH)2-D3(+) 钙剂(+) 二磷酸盐(
27、-) 锶,二磷酸盐(-) CT(-),二磷酸盐(-) CT(-) 雌激素(-),PTH(+),骨丢失,1,25-(OH)2-D3(+) PTH(+),CT(+),病 例 分 析,李女士，60岁，最近一段时间感到腰部疼痛。李女士54岁时绝经，绝经后有轻微绝经后综合征，但没使用激素替代治疗。她活动量适度，每周打1小时网球。 她母亲55岁时死于乳腺癌，姐姐也被诊断乳腺癌。父亲和姑妈60多岁时死于冠心病。 体格检查：腰椎L1处有压痛。脊柱侧面X线片提示L1处有压缩性骨折和全身骨质流失现象。脊柱和髋骨骨密度平均值2.6。,病 例 分 析,诊断：绝经后骨质疏松及腰椎L1压缩性骨折 思考： 1、为什么李女士会发生骨质疏松？ 2、李女士治疗方案有哪些？每种方案利弊？,复习思考题,骨质疏松的发病机制及目前防治骨质疏松的药物有哪些？ 抗骨吸收药与骨形成促进药的药理作用有何异同？各有何优缺点？,
