1、帕金森病治疗指南解读 及外科治疗,郑州大学第二附属医院神经外科 陶胜忠,1996年美国亚特兰大奥运会开幕式,帕金森病名人患者,发展沿革,金元时代著名医学家张从正（公元11561228年）所著的儒门亲事中报道一例帕金森病患者。 “ 新寨马史, 年五十九, 因秋欠税, 官杖六十, 得惊气成风搐已三年矣。病大发, 则手足震掉, 不能持物, 食则令人代哺, 口张联唇, 舌糜烂, 抖擞之状如线引傀儡。” 1817年James Parkinson 报道6例并命名为“shaking palsy ”-震颤麻痹，距今已经198年。,帕金森病中国指南历史,1998年中华医学会神经病学分会提出原发性帕金森病治疗建议
2、 2006年帕金森病及运动障碍学组制定了首部中国帕金森病治疗指南 2009年中国帕金森病治疗指南（第二版） 2014年帕金森病及运动障碍学组完成修改与补充，中国帕金森病治疗指南（第三版）,主要内容,临床表现 PD的治疗原则 外科治疗适应证 临床手术病例,帕金森病概述,中老年神经系统退行性病变； 我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%； 随年龄增长而增高； 发病机制不清； 黑质多巴胺能神经元进行性退变； 多巴胺与乙酰胆碱递质失衡的生化变化；,临床表现（四主征）,静止性震颤（Static Tremor）,肌强直（Rigidity）,运动迟缓（Bradykinesia）,姿势步态异常（Gait
3、 Disorder）,静止性震颤,“搓丸样”(pill-rolling)动作 常为首发症状 少数患者尤其70岁以上发病者， 可不出现震颤,肌强直,起床、翻身、步行、变换 方向等运动迟缓,“面具脸“，因面肌强直，缺乏表情，瞬目减少。,铅管样强直 齿轮样强直,运动迟缓,手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住,小写症,姿势步态异常,站-屈曲体姿 行-步态异常 转弯-平衡障碍 早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失,其他症状,顽固性便秘,直立性低血压,焦虑 抑郁,睡眠障碍,多汗,认知功能障碍,PD的典型病程：如60岁左右起病，生存期约20年的PD患者的自然史,不管是否是最佳治疗，疾病
4、的临床特征都将经历这些过程。,分 期,0 期 无症状 1 期 单侧受累 1.5期 单侧躯干受累 2 期 双侧受累，无平衡障碍 2.5期 轻微双侧受累，后拉试验 可恢复 3 期 轻中度双侧受累，某种 姿势不稳，独立生活 4 期 严重残疾，仍可独自行走 或站立 5 期 无帮助时只能坐轮或卧床,Hoehn-Yahr分期 平均病程 期：3年 期：6年 期：7年 期：9年 期：14年,马某 帕金森病五期患者,中国帕金森病治疗指南 （第三版） 中华医学会神经病学分会 帕金森病及运动障碍学组,中华神经科杂志，2014,治疗原则综合治疗,无论药物或手术都只能改善症状不能阻止病情的发展，更无法治愈。,药物治疗策
5、略,多巴胺神经元死亡 多巴胺递质的减少 多巴胺受体刺激的减少,神经保护等,外源性补充 内源性增多,外源性受体激动剂,药物治疗 -遵循循证医学证据,用药目标,用药原则 剂量滴定 最小剂量达到满意效果 避免突然撤药：缓慢撤退，逐步减量至停药 尽量避免或减少药物的副作用和并发症 个体化原则： 症状特点、年龄、就业情况、经济能力等,有效改善症状,提高生活质量,药 物 治 疗,具体治疗药物 1.抗胆碱能药 2.金刚烷胺 3.复方左旋多巴制剂 4.多巴胺受体激动剂 5.MAO-B抑制剂 6.COMT抑制剂,保护性治疗 症状性治疗,1.早期PD治疗(Hoehn-Yahr 级) 2.中期PD治疗(Hoehn-
6、Yahr 级) 3.晚期PD治疗(Hoehn-Yahr 级),早期帕金森病患者的治疗首选药物,目前大多推崇非麦角类DAs为首选药物，尤其用于年轻患者病程初期。,中期帕金森病患者的治疗,早期用药,中期用药,晚期帕金森病患者的治疗,晚期临床表现复杂，治疗困难。 应该在治疗初期就考虑长远的治疗效果。 2006EFNS帕金森病指南：单独应用普拉克索同样可以有效控制早期PD患者的症状，且运动并发症发生率低于左旋多巴（A级证据） 2006EFNS帕金森病指南：年轻的帕金森病人更容易发生左旋多巴诱导的运动并发症，起始治疗推荐单独应用多巴胺受体激动剂（良好的临床经验） 一方面要力求改善运动症状，另一方面处理一
7、些可能产生的运动并发症和非运动症状。,欧洲神经科学协会联盟(EFNS,European Federation of Neurological Societies),复方多巴胺制剂美多巴；息宁,美多巴：左旋多巴和苄丝肼 息 宁 ：左旋多巴和卡比多巴的控释片 初始剂量：62.5-125mg,2-3次/天，根据病情而渐增剂量至疗效满意和不出现副作用时的适宜剂量维持治疗，餐前1小时或餐后1.5小时服药。 缺点：3-5年蜜月期后易出现运动并发症， 对精神状态改变、步态障碍、姿位不稳等疗效不佳,异动症（剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍）,同时加用DAs 或COMT,异动症,非运动症状的治疗,精神障碍:
8、首先考虑依次逐渐减量或依次停药 认知障碍和痴呆 石杉碱甲、多奈哌齐、利伐斯明、加兰她敏 幻觉和谵妄 氯氮平、喹硫平 抑郁 抗抑郁药物：SSRI、SNRI 指南中明确指出：DAs，尤其是普拉克索，既改善运动症状，又改善抑郁 易激惹状态 劳拉西泮和地西泮,非运动症状的治疗,睡眠障碍 主要包括失眠(insomnia)、 不宁腿综合征(RLS)、 周期性肢动症(PLMS),治疗效果评价,左旋多巴是治疗帕金森病（PD）最有效的药物（如果一直有效，且无并发症，那么治疗PD轻而易举）； 早期治疗策略-尽量避免或延迟运动并发症（疗效减退、症状波动和异动症）的发生； 运动并发症发生后的治疗策略-克服运动并发症；
9、,PD外科手术发展简史,20世纪的前50年（Meyers，1968年），开展外科手术治疗帕金森病； 1939年，Meyers 率先开展基底节区的手术治疗（术式包括：尾状核头、内囊前肢和苍白球通路毁损等）； 1947年，Spiegel和Wycis介绍了立体定向手术在临床应用的原则，随后应用立体定向毁损苍白球和豆状袢应用（Mundinger and Reichert，1963年；Hassler等，1979年；Grossman and Hamilton，1991年）； 20世纪50年代后期到60年代早期丘脑切开术替代了苍白球切开术； 1951年Hassler and Reichert（Hassler
10、 et al，1979年）介绍了立体定向丘脑切开术治疗帕金森病； 20世纪60年代末，左旋多巴的应用使功能性立体定向手术大大减少，仅有少数中心仍在实施该类手术； 1987年发现（Benabid，et al，1987年，1991年，2009年）高频刺激丘脑能够模拟毁损术控制震颤的治疗效果；深部脑刺激（Deep brain stumilate，DBS）大量的替代射频毁损； 1997年和2002年，FDA（美国食品药品管理局）批准核团毁损及DBS技术用于治疗ET和PD；,帕金森病外科治疗引言,对运动控制功能解剖学理解的深入、神经外科技术和方法的改良、神经生理学、神经影像学的进步； 外科手术效果的评估
11、、手术纳入和排除的标准的指南的进步； 药物的的并发症、副作用和患者的药物依从性等； PD患者选择手术意识提高、临床医生对推荐患者手术的态度正在发生变化（在美国99.4%的神经内科医生知道PD的手术疗法）；,早期药物治疗显效明显，而长期治疗的疗效明显减退 或出现严重的运动波动及异动症患者可考虑手术治疗； 手术对肢体震颤和（或）肌强直有较好的疗效，但对 中轴症状则无明显疗效； 手术方法主要包括神经核毁损术和DBS; DBS因其相对无创、安全和可控性而作为主要选择,2014年中国帕金森病治疗指南 第三版,基底节区的功能解剖学,基底节（锥体外系）包括：纹状体（尾状核和壳核）、苍白球、黑质、丘脑底核和丘
12、脑； 在直接和间接通路间的相互作用通过纹状体内部中间神经元介导，其主要的神经递质是乙酰胆碱,帕金森病外科手术靶点选择的理论基础,运动丘脑 40多年前Hassler首次报道丘脑毁损治疗PD，多年来，运动丘脑一直是PD外科手术的重要靶点之一。,帕金森病外科手术靶点选择的理论基础,运动丘脑由后向前，依次是Vim 、Vop和Voa。Vim接受来自小脑齿状核的投射纤维；Vop和Voa则接受来源于GPi的投射纤维；,帕金森病外科手术靶点选择的理论基础,丘脑毁损术中微电极记录研究发现，Vim 核内存在与PD震颤同步的“震颤细胞”，认为毁损或高频刺激阻断Vim核内“震颤细胞”的活动，能够缓解震颤症状，包括PD
13、、小脑性、原发性或外伤性震颤； 而Vop和Voa接受Gpi的传入纤维，参与运动环路，调节运动功能，毁损或高频刺激Vop和Voa，可以缓解僵直；,各种运动障碍性疾病和其他疾患的深部脑刺激靶点,丘脑： 震颤，特别是ET、PD、多发性硬化、外伤丘脑vim； 肌张力障碍丘脑vim； 抽搐丘脑vim； 肌阵挛丘脑vim； 抽动秽语综合症中央核和旁束核复合体； 苍白球GPi： 异动症（左旋多巴诱导的、迟发的）； 肌张力障碍； 抽动秽语综合症（Tourette syndrome）； 舞蹈症（Huntington舞蹈病）； 丘脑底核（STN）： 震颤、强直、运动迟缓； 降低左旋多巴用量 减少异动症； 其他：
14、GPe、内囊前肢、未定带后部、PPN、vim；,帕金森病外科手术靶点选择的理论基础,丘脑底核（STN） PD的STN过度兴奋是基底核一丘脑皮层运动环路中重要的病理生理特征。STN投射到GPi的纤维具有兴奋作用。阻断STN的活性可以降低GPi过度兴奋，类似于苍白球（GPi）毁损术的效果。,帕金森病外科手术靶点选择的理论基础,从理论上分析，STN毁损或高频刺激对于缓解PD的运动体征较GPi更有效。因为STN影响两个基底（STN和GPi）的传出作用，这一理论已经在动物试验得到证实； 猴子PD模型证明STN毁损能够降低GPi自发性的电活动并消除PD的运动体征，不仅对震颤、僵直和运动缓慢可以有效缓解，而
15、且对轴性症状，如步态、姿势也有作用；,手术适应证的选择,帕金森病外科治疗成功的关键在于正确的选择病例，在决定立体定向手术之前，必须考虑以下几个问题： 是否为帕金森病； 帕金森病的类型和发展阶段； 药物治疗的效果和副作用； 社会、家庭的理解和支持的程度； 神经外科医师在综合考虑上述问题后，结合病人的临床症状及CT、MR等提供的影像资料最终得出结论，能否进行立体定向手术，最佳的手术时机是什么时候，手术的最佳靶点选择什么。,手术适应证 （Indications of Surgical Treatment）,Idiopathic PD； A good initial response to L-dop
16、a； Medically intractable tremor； Drug induced side effects； wearing-off phenomenon “on” and “off” fluctuation dyskinesia Excluding Parkinson plus；,手术禁忌症,所有不适应立体定向手术的病人均不适应于DBS，如凝血机制异常，抗血小板药物的应用，以及顽固性不能控制的高血压等； 有明显智能障碍或精神症状者以及不能配合和接受手术者； 严重的脑萎缩或其它脑内器质性病变者； 如果病人在服用阿斯匹林，手术前必须停药至少10天；,PD毁损手术的方法,PD毁损手术靶点
17、的选择，目前主要有丘脑腹外侧核的腹中间核（Vim核）、苍白球内侧部（Gpi）、丘脑底核（STN）等； 定位方法有CT定位法、MR定位法；,靶点选择（TARGET SELECTION ）,STN is a preferred target for current PD surgery. Thalamotomy is excellent for tremor control. A recent paper in the New England Journal of Medicine suggested that STN DBS provided a greater degree of motor
18、benefit and was associated with a reduction in drug requirements.,手术方式对比（SURGICAL OPTIONS ）,何时手术（WHEN TO OPERATE）？,- Controversial between neurologist and neurosurgeon NEUROLOGISTS: A symptomatic treatment is obviously not suitable for patients with early stage disease. Does surgery change the natur
19、al history of PD? Does surgery provide neuroprotection?,深部脑刺激（Deep brain stimulate，DBS）,DBS需要植入以下硬件： 带4个电极导线（用于插入预定靶点并用基环和盖帽固定在颅骨上）； 通过头皮到胸部的延长线； 可植入的脉冲发生器； 能够发射脉冲电流，其参数（频率、波幅、波宽、模式和极性等可以调节； 发生器分两种：单侧Soletra或双侧Kinetra发生器，Medtronic Activa，ITREL model）；,深部电刺激（DBS）,手术仅是改善症状，而不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量。 对
20、震颤、强直、运动迟缓和异动症的疗效最为显著。 但对躯体性中轴症状，如：姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效。 对患者要求：手术前患者对左旋多巴的反应、年龄、病程 费用较高：手术20万，电池5万/7年 风险性：手术靶点苍白球内侧部(GPi)、丘脑腹中间核(VIM)、丘脑底核(STN),手术基本步骤（1）-立体定向,手术基本步骤（2）-开颅,手术基本步骤（3）-电生理定位,手术基本步骤（4）-毁损或埋电极,术后CT复查,小 结,综合治疗手段相结合：药物治疗为首选，手术治疗为其补充，康复与心理治疗不容忽视； 坚持剂量滴定 ，近期疗效和远期疗效并重，疗效与潜在不良反应兼顾； 基于患者具体病情和所处病程阶段，采取个体化治疗方案。,典型手术病例一,术前,术后,典型手术病例二,术前,术后,典型手术病例三,术前,术后,典型手术病例四,术前,术后,典型手术病例五,术前,术后,结 论,治疗PD的两把利器： 左手-左旋多巴、右手-立体定向手术； 左旋多巴和手术治疗都是症状学的治疗，但它们的结合治疗是目前最有效的方法； 药物与手术协同治疗是目前世界医学界的共识，有关二者重要性上的争论早已过时；,有时，去治愈； 常常，去帮助； 总是，去安慰。,
