1、风湿性疾病总论,高明 北京医院风湿免疫科,风湿病的概念 风湿病的诊断 风湿病的治疗 风湿病的发展及未来,风湿性疾病概念,指一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病。它包括弥漫性结缔组织病及各种病因引起的关节和关节周围软组织，包括肌肉、韧带、滑囊、筋膜等结构的一大组疾病。近年研究发现80%以上的RD与自身免疫有关 主要症状：疼痛、肿胀（红肿）、压痛和功能障碍,风湿与风湿病,关节、关节周围软组织、肌肉、骨出现的慢性疼痛，这种症状除出现在各种风湿病外，也可能见于其他系统疾病如肿瘤、内分泌系统疾病、神经系统疾病、遗传病或一些尚不明原因的情况。 广义:凡引起骨关节，肌肉疼痛的疾病皆可归属为风湿病。有100多
2、种疾病，包括了感染性、免疫性、代谢性、内分泌性、遗传性、退行性、肿瘤性、地方性、中毒性等多种原因引起的疾病。 狭义:仅限于内科与免疫相关范畴的几十种疾病。其中有些病还是跨学科的，如痛风，骨性关节病，感染性关节炎等。,风湿病的历史,Rheuma - flowing 古希腊，“体液论” Gutta(滴）- gollt 13-18世纪，恶性体液滴入衰弱关节 Willian Heberden 1802年，各种酸痛和疼痛的通称 David Dundas 1808年，急性风湿热的心力衰竭 AJ Landre - Beavais 1800年，提出痛风的亚型-RA BC Brodie 1819年，RA是滑膜炎
3、和关节软骨破坏 Cazenave 1851年，盘状红斑狼疮 Strempell-Marie 1898年，AS是RA的中轴型 Garrod 1907年，OA不同于RA Hargraves 1948年，LE细胞 Schlosstein 1973年，HLA-B27与AS,风湿病的历史,百姓心目中的风湿病自然界“风”、“湿” 祖国医学的风湿概念“痹证” Rheumatism-风湿病 高似兰（P.B.Cousland,18601930），高氏医学辞汇（1908年） 现代医学的风湿病风湿性疾病（Rheumatic Diseases）,疾病概念的更新变动,中心型类风湿 - 强直性脊柱炎 纤维织炎 - 纤维肌
4、痛综合征 过去没有的，七十年代才发现的莱姆病 变应性亚败 - 成人Still病,常见风湿病的流行病学,骨科,呼吸,血液,肾内,心内,风湿病,免疫学,皮肤,内分泌,风湿病与其它学科的关系,风湿病的分类(1)（ACR, 1983）,分 类 疾 病,. 弥漫性风湿病 SLE、RA、PSS、SS、PM、 DM、 MCTD、JRA、系统 性血管炎、弥漫性筋膜炎等 . 伴脊柱炎的关节炎 AS、RS、PSA等 . 骨关节炎 原发性、继发性 . 感染相关的风湿病 病毒性关节炎、反应性关节炎 V. 代谢及内分泌 痛风、假痛风、淀粉样变、 相关风湿病 Whipples 病,. 肿瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤 .
5、 神经血管性 雷诺病、红斑肢痛症、交感 神经营养不良 . 骨及软骨性疾病 骨质疏松、骨软化、致密性 骨炎、缺血性骨坏死 . 关节外疾病 滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、 肌腱炎、纤维织炎 . 其它有关节表现 复发性风湿病、绒毛结节性 的疾病 滑膜炎,风湿病的分类(2)（ACR, 1983）,分 类 疾 病,其他 FS，OP,脊柱关节病 AS，Reiters，PA，IBD,弥漫性结缔组织病 SLE,RA,SSc, Pss,PM/DM, MCTD,血管炎,晶体性 痛风,假性痛风,感染相关 风湿热,反应性关节炎,退性性变 OA,风湿病性 疾病的范 畴和分类,风湿病的病因,感染：病毒、细菌、衣原体等 环境：
6、潮湿、寒冷、紫外线等 内分泌：雌孕激素失调 免疫紊乱：T、B细胞亚类异常 遗传：HLA-DRb1、 HLA-DRb2、DR3、 TCR-Vb 3、14、17,风湿病易感基因,疾病,HLA基因,频率 (%),患者 对照,相对危险度,强直性脊柱炎 赖特综合征 肠病性关节炎 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 白塞病,B27 B27 B27 DR4/DR1 DR2 DR3 B51,90 70 50 70 45 50,8 8 8 30 20 25,90 40 10 6 3.5 3,风湿病的病理改变,OA -关节软骨变性 SSc -皮下纤维组织增生 RA -滑膜炎 AS -附着点炎 SS -外分泌腺炎 SLE
7、 -小血管炎,风湿性疾病的临床特点,与感染关联 (直接、间接) 与遗传关联 病程 (D) 异质性疾病 (诊断治疗不能千篇一律) 侵犯多器官、多系统(多学科配合),Discomfort Disability Dollar lost Death Drug reaction,风湿病的特征性表现,1、皮疹 2、粘膜溃疡 3、皮下结节 4、腊肠指,5、皮肤硬化 6、多浆膜炎 7、关节炎/痛 8、晨僵,自身免疫性风湿病的共同特点,1.高滴度自身抗体和/或自身免疫性淋巴细胞 2.自身抗体滴度与疾病严重程度正相关 3.多系统和多器官损害 4.病因不明、反复发作、迁延不愈 5.遗传倾向、女性多见、发病率随年龄增
8、加 6.免疫抑制剂治疗有效,风湿病的概念 风湿病的诊断 临床资料 辅助检查 诊断标准 风湿病的治疗 风湿病的发展及未来,风湿病的诊断,风湿性疾病是一类临床表现纷繁复杂的、涉及多个系统和脏器的疾病，往往缺乏特异性的疾病诊断标志物或检测手段的“金标准”。 临床诊断这类疾病依赖于风湿性疾病的各种分类标准，而最初设立风湿性疾病分类标准的目的是基于临床或流行病学研究的背景，为将罹患这类疾病的的一群病人从正常人群和具有相似临床表现的其它疾病的病人中区分出来所设立。 多数分类标准建立的主要目的其实并不是为了疾病的诊断，绝大多数的标准在临床实践中作为风湿病的诊断标准尚未接受验证和评价。分类标准虽然能给临床诊断
9、提供一定帮助，但毕竟并非诊断标准，具有其临床局限性 。,风湿病的诊断,侧重临床、辅以实验室检查 主要依据： 病史、 临床表现、辅助检查、医生的知识水平、医生的临床经验 鉴别诊断：弥漫性结缔组织病、未分化结缔组织病、关节炎、血管炎等,病史采集,1.一般症状：发热、乏力、消瘦 2.关节、肌肉；皮疹； 3.家族史 4.伴发疾病,实验室检查,弥漫性结缔组织病患者血清中常常存在多种自身抗体 ,自身抗体是指抗自身细胞内 、 细胞表面和细胞外抗原的免疫球蛋白 ,其中抗细胞内抗原的抗体包括抗核抗体和抗胞浆内成分的抗体 ( 如抗中性粒细胞胞浆抗体 ) 。 自身抗体的检测有多种方法 , 包括间接免疫荧光法 ( I
10、 F ) 、 酶联免疫吸附法( E L I S A ) 、 放射免疫法 ( R I A ) 、 免疫双扩散法 ( I D ) 、 免疫印迹法等等 。 不同检测技术的敏感性和特异性存在差异 ,因此在判断任何一项诊断实验的价值时都应考虑其敏感性 、 特异性 、 阳性预测值和阴性预测值 4项参数 。,一般检查,自身抗体,补体,细胞表面分子,组织病理,影像学检查,血常规 尿常规 血沉 CRP,ANCA ACL ANAs AOCA ACPA RF,C3 C4 CH50,诊断 治疗 预后,X-Ray MRI CT,实验室和其他辅助检查,HLA-B27 HLA-b1 (DR4/DR1),抗核抗体谱,抗核抗体
11、,抗dsDNA抗体,抗ENA抗体,rRNP,Sm,RNP,SSB,SSA,自身抗体在风湿病诊断中的意义,自身免疫病的标记 有助于弥漫性结缔组织病的诊断和鉴别诊断 判断疾病的活动性 预测疾病的预后,目前比较公认的部分标志抗体,介入检查,关节腔穿刺（滑液检查） 关节镜（滑膜活检） 肾活检 病理检查：唇腺 、肌肉 、 滑膜 、血管、 皮肤、皮下结节等,影像学检查,X-Ray：反映关节损伤程度、病变进展速度及对治疗的反应，应列为常规检查项目，并应定期复查。 CT ECT MRI 超声,风湿病的诊断依据,1、临床特征： （1）发热 （2）皮疹 （3）关节痛/炎 （4）浆膜炎 2、辅助检查： （1）自身抗
12、体 （2）遗传标记HLA-DR4 （3）影像学,* 病史为主、检验为辅、正确运用诊断标准,SLE分类诊断标准(ACR) 1997 年,颧部红斑 遍及颧部的扁平或高出皮肤固定性红斑，常不累及鼻唇沟部位 盘状红斑 隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可有皮肤萎缩性瘢痕 光敏感 口腔溃疡 口腔或鼻咽部无痛性溃疡 关节炎 非侵蚀性关节炎，累及二个或2个以上的周围关节，特征为关节的肿、痛或渗液 浆膜炎胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音或胸膜渗液；或心包炎：心电图异常，心包摩擦音或心包渗液,肾脏病变蛋白0.5gd或+；或细胞管型：可为红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合性管型 神经系统异常抽搐；精神病。非药物或代
13、谢紊乱所致 血液学异常溶贫伴网织红增多；或WBC减少4000，至少2次；或淋巴细胞减少1500，至少2次；血小板减少10万（除外药物影响） 免疫学异常抗dsDNA阳性；或抗Sm阳性；或抗磷脂抗体阳性 ANA阳性排除药物性狼疮,狼疮特异性皮疹,颧部红斑,急性皮肤型狼疮,皮肤表现,狼疮特异性皮疹,血管炎,雷诺现象,关节肌肉病变,小关节、对称性、非毁损性多关节炎 无菌性股骨头坏死 骨质疏松 肌炎,浆膜炎,胸膜炎 心包炎 腹膜炎,pleuritis,pericarditis,呼吸系统,胸膜炎 肺泡炎 肺纤维化 肺动脉高压 ARDS 肺栓塞,1987年修订的RA诊断标准,1、晨僵至少1小时（6周）。 2
14、、3个或3个以上关节区同时肿胀或 积液（6周）。 3、腕关节或掌指关节或近端指 间关节肿胀（6周）。 4、对称性关节肿胀（6周）。 5、皮下结节。 6、手和腕关节的X线改变。 7、类风湿因子阳性（该滴度在正常人 的阳性率5%）。,* 具备4条或4条以上，可诊断RA,早期 RA,炎症 肿胀 僵硬 疼痛 发热 乏力 部分可逆,晚期 RA,毁损 骨 软骨 韧带 乏力 不可逆,Rheumatoid Vasculitis,类风湿结节,类风湿结节,腕管综合征（Carpal Tunnel Syndrome）,关节周骨量减少 间隙变窄 骨侵蚀 畸形,Rheumatoid arthritis erosions
15、on X-ray,Early RA: Radiographic Findings,X-Ray,MRI,系统性硬皮病诊断标准(ACR.1980),主要条件：近端皮肤硬化：手指及掌指（跖趾）关节近端皮肤增厚、紧绷、肿胀。并可累及全身。 次要条件 1.指硬化：上述皮肤改变仅限手指 2.指尖凹陷性疤痕，或指垫消失 3.双肺基底部纤维化（除外原发性肺病所致）具有主要条件或两个以上次要条件者，可诊为SSc。此外雷诺现象，多发性关节炎或关节痛，食道蠕动异常，皮肤活检示胶原纤维肿胀和纤维化，血清有ANA、抗Scl-70 抗体和抗着丝点抗体均有助于诊断。 需与混合性结缔组织病、成人硬肿病、嗜酸性筋膜炎等疾 病进
16、行鉴别。,面具脸 肺纤维化,雷诺现象,强直性脊柱炎诊断标准 （修订的纽约标准，1984） 1、下背痛3个月 2、腰椎活动受限 3、胸扩展度受限 4、骶髂关节炎（双侧2-4级；单侧3-4级） * 具第4项及1-3中之一项可诊断,Schobers试验,附着点炎,虹膜睫状体炎,骶髂关节炎,脊柱受累,反应性关节炎（ReA） 1、 感染史或实验室感染证据 2、 关节炎（非对称性、下肢多发） 3、 除外其它关节炎（如感染性、晶体 性、风湿性） * B27可阴性、 可无眼炎、皮疹等关节外表现,未分化型脊柱关节病(UDSA) 诊断标准（ESSG，1991年） 炎性脊柱痛或非对称性关节炎或下肢关节炎, 加下列条
17、件之一： 1、家族史（AS，PsA, Reiters, ReA） 2、银屑病 3、炎性肠病 4、尿道炎、肠炎或宫颈炎史 5、双侧臀部交替疼痛 6、肌腱端病 7、骶髂关节炎,混合性结缔组织病(MCTD),1、症状 （1）雷诺氏现象 （2）手指和手肿胀 2、抗nRNP抗体阳性 3、混合表现 （1）SLE样表现：关节炎、心包炎、胸膜炎、 面部红斑、白细胞及血小板减少 （2）硬皮病样表现：指端硬化、肺纤维化、肺 功能下降、食道功能障碍 （3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电 图示骨源性损害 * 符合症状之一 + nRNP抗体阳性 + 混合表现 之一者可诊断。,干燥综合征(SS)诊断标准,一、原发性
18、干燥综合征 1. 眼干症状及体征： (1) Schirmers实验+ (2)角膜荧光染色+ 2. 口干症状及体征： (1)腮腺流量减低 (2)唇腺活检阳性(1分) 3. 实验室指标： (1) RF1:320 (2) ANA1:320 (3) SSA 或 SSB抗体阳性 二、继发性干燥综合征 RA、SLE、PM、PSS合并干燥综合征。 三、除外其它原因引起的眼干，腮腺肿大。 * 肯定诊断：1 + 2 + 3中之一项。,眼干症 (Xerophthalmia),口干症(Xerostomia),牛肉舌,“松鼠脸”征,5 complete cross country trips (Washington
19、DC to LA),紫癜样皮疹,结节红斑,肺间质病变合并多发性肺大泡,白塞氏综合征诊断标准,1、反复口腔溃疡：每年发作三次以上。 2、以下条件中两项以上： （1）外阴溃疡 （2）眼炎 （3）皮疹：毛囊炎、结节性红斑 （4）皮肤针刺反应,PM/DM诊断标准,1975年Bohan/Peter标准。 对称性近端肌无力伴或不伴吞咽困难和呼吸肌无力 血清肌酶升高，特别是CK升高 肌电图异常 肌活检异常 特征性的皮肤损害 具备上述者可确诊PM；具备上述项中的3项可能为PM；只具备2项为疑诊PM。具备第条再加3项或4项可确诊为DM；第条加上2项可能为DM；第条加上1项为可疑DM。,向阳性皮疹,甲周病变 技工
20、手,成人Stills 诊断标准 （Cush，1987年）,1、发热（39） 2、关节痛或关节炎 3、RF1:80 4、ANA1:100 a. WBC15, 000/mm3 b. Still皮疹 c. 胸膜炎或心包炎 d. 肝肿大或脾肿大或全身淋巴结肿大 诊断：具备1-4项及a、b、c、d中的两项,未分化型结缔组织病(UCTD),诊断条件： 1、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或 体征，如雷诺氏现象、指趾硬化、关节 炎、口腔溃疡等。 2、或具备一项以上高滴度的特异性自身抗体 * 不符合任何一种风湿病的诊断,风湿病的概念 风湿病的诊断 风湿病的辅助检查 风湿病的治疗 风湿病的发展及未来,1980S
21、, 1990S,1. 强调NSAIDS缓解症状 2. 早期不用DMARDS 3. 过分强调MTX、SSZ 的副作用 4. 激素及免疫抑制剂应 用不规范,1. 早期应用DMARDS 2. MTX、SSZ、HCQ - “The top three” 3. DMARDS 联合治疗 4. 对激素、免疫抑制剂及 免疫净化再认识 5. 新的生物及免疫制剂出现,风湿病治疗策略的转变, P. Brooks,风湿病治疗原则,1、早期治疗 2、方案个体化 3、联合治疗：a、一线和二线药联合 b、二线药之间联合 c、药物与免疫净化联合 4、功能锻炼 5、病人教育,用药原则,费效比（cost/benefit rati
22、o） 药理作用，不良反应,风湿病治疗分类,非甾体类抗炎药：传统NSAIDs、倾向性COX2抑制剂、 选择性抑制剂 慢作用抗风湿药：柳氮磺胺吡啶 、羟氯喹等 免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、爱诺华 糖皮质激素（激素） 免疫及生物学治疗 1、靶分子治疗 (HLA、TCR疫苗及基因治疗) 2、免疫净化（免疫清除、免疫重建） 3、免疫调节药 抗痛风药 软骨保护剂 中草药,抗风湿病药物,非甾体抗炎药（ NSAIDs） 类风湿关节炎病情改善药（DMARDs） 骨关节炎改变病情药（DMOADs） 糖皮质激素（GCS） 抗痛风药 植物药,非甾体抗炎药 （nonsteroidal anti-inflammato
23、ry drugs）,非甾体抗炎药（NSAID）具有糖皮质激素（甾体）相似的抗炎、解热和镇痛等功能，而结构和作用机制与其均不相同，所以称之为非甾体抗炎药。,适应症,抗风湿作用 急慢性关节炎 软组织疼痛 镇痛作用 退热作用,作用机制,COX分类、功能及与NSAIDs的关系,COX,COX-1： 分布广泛 维持机体重要生理功能 NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等,COX-2： 生理状态下也少量存在 炎症过程中大量合成 NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用,COX-3： 具体不明，可 能与对乙酰氨 基酚的独特作 用机制相关,Williams CS et al.
24、Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):11341140 Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982,NSAIDs分类,1.按化学结构分类 2.按对COX的抑制作用分类 COX-1特异性抑制：小剂量阿司匹林 COX非选择性抑制：消炎痛、布洛芬、双氯芬酸、萘普生 COX-2选择性抑制：美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、依托度酸 CO
25、X-2特异性抑制：塞来昔布、依托考昔 3.按半衰期分类 短半衰期 0.254小时：阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸 中等半衰期 14小时左右：萘普生、舒林酸、塞来昔布 长半衰期 20小时左右：美洛昔康、萘丁美酮、吡罗昔康,常用于治疗关节炎的NSAIDs,常用于治疗关节炎的NSAIDs,分类,英文,每日总剂量（mg),每次剂量（mg),半衰期（h),次/d,非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 24 1000-2000 1000 1-2 息康类 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺类 尼美舒利 ni
26、mesulide 2-5 400 100-200 2 昔布类 塞来昔布 celecoxib 11 200-400 100-200 1-2,NSAIDs的不良反应,胃肠道 肾毒性 凝血障碍 其他: 肝功能 过敏 心脑血管,NSAID相关胃肠道不良反应发生率及死亡率*,年估计数(患者人数与比例) 服用NSAIDs 诊断 患者人数 住院 死亡 死亡率 骨关节炎(OA) 8,000,000 56,000 8800 0.1% 类风湿关节炎 2,000,000 30,000 4400 0.2% 可能类风湿关节炎* 3,000,000 21,000 3300 0.1% 合计 13,000,000 107,0
27、00 16,500 0.1%,*社区医生诊断，而非风湿病专科医生诊断 *Adapted from Singh G Am J Med 1998; 105(suppl 1B): 31S-38S.,对策和使用,合理选药 单品种、最小有效剂量、短程用药 改变给药途径 改变剂型 前体药 个体化用药 老幼酌减 适时换药 注意合并症和药物相互作用 服用方法 餐后 直立位服药 合用其他药物 理论上解决,改善病情的抗风湿药 （Disease modify anti-rheumatic drugs，DMARDs）,是一类减轻炎性关节病（类风湿关节炎、脊柱关节炎等）症状体征、控制病情发展和阻止关节结构继续破坏的药物
28、 。主要通过抑制或调节机体免疫反应中的某一环节而起作用,起效慢,一般在6周以上才显示作用, 故又称慢作用抗风湿药SAARDs 。,分类,传统DMARDs：羟氯喹(HCQ)、来氟米特(LEF)、甲氨蝶呤(MTX)、米诺环素、柳氮磺吡啶(SASP) 生物制剂DMARDs：阿巴西普、阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗、利妥昔单抗。,DMARDs用药原则,早期 个体化 规范化,DMARDs用药策略,MTX或LEF单一疗法可用于所有患者。 HCQ单一疗法推荐用于无较不良后特征、疾病活动度低且患病期24个月的患者。 推荐米诺环素单一疗法用于无不良预后特征、疾病活动度较低且患病期短的患者。 SASP单一疗法
29、推荐用于无不良预后特征的所有患者。,DMARDs用药策略,MTX与HCQ的联合疗法推荐用于中到高度疾病活动度的患者。 MTX联合LEF推荐用于有较高疾病活动度的中长期患者（ 6个月）。 MTX联合SASP推荐用于具有较高疾病活动度且较差预后特征的各期患者。 HCQ与SASP联合疗法仅推荐用于具有较高疾病活动度，但无不良预后特征的中期患者（624个月）。 SASP、HCQ以及MTX的三联疗法推荐用于所有有不良预后特征，且疾病活动度为中高度的各期患者。,DMARDs用药策略,生物性DMARD的使用根据患病期 6 个月或 6 个月而不同。 低中度疾病活动度的早期患者不考虑使用生物性DMARD。 抗T
30、NF-类制剂可应用于患病3个月或36个月的患者。该制剂可与MTX交替用于未接受DMARDs治疗且具有高活动度的早期患者。 抗TNF-类制剂与MTX联合疗法推荐用于患病3个月或以上、预后较差以及活动度较高的患者。 对于氨甲蝶呤和其他非生物性DMARD治疗后疗效不佳、中度活动度、有预后不良特征的中长期患者，或者活动度较高的中长期患者，可考虑交替使用抗TNF-类制剂。,常用DMARDs,甲氨蝶呤（MTX）：20 世纪80 年代末期才被用来治疗RA，由于MTX 治疗RA 疗效显著，严重的副作用较少，长期应用耐受性好等特点，目前已经成为治疗RA的首选药。在银屑病性关节炎治疗方面也有非常好的疗效。 MTX
31、 作用机制可能与抑制二氢叶酸还原酶有关，它使细胞内叶酸缺乏，核蛋白合成减少，因而抑制细胞增殖及复制。还可减少类风湿因子的生成。 MTX 可单独使用，也可与其他DMARDs 联合应用，常用的联合治疗，多以MTX 为基础，加用其他慢作用抗风湿药。MTX 的用法主张低剂量脉冲疗法，每周给药1 次，每次7.525 mg，可口服、肌肉注射或静脉滴注，34 周起效，长期治疗耐受性好，可持续数年。 不良反应主要有肝损害、骨髓抑制、胃肠道症状、皮疹，偶有肺纤维化。用药期间需定期复查。,常用DMARDs,抗疟药：临床上常用的抗疟药有羟氯喹和氯喹，它们的作用温和，副作用少，通过降低磷脂酶A等多种酶的活性以减少前列
32、腺素合成，抑制DNA和RNA多聚酶而妨碍DNA复制，影响炎症基因的表达，降低中性粒细胞的趋化和吞噬功能。 常与其他DMARD 联合治疗RA。常用剂量：羟氯喹为400 mg/d 或氯喹250 mg/d，服药后36个月才见效。 羟氯喹在红斑狼疮的治疗中占有非常主要的地位，有些学者认为它和激素一样可作为红斑狼疮的基础用药，没有明显内脏损伤的狼疮，可予激素羟氯喹，有明显内脏损伤的狼疮，可予激素羟氯喹环磷酰胺。剂量控制在6.5 mg/（kgd）为治疗量，可减半作为维持量。 常见的不良反应为皮疹、眼底视网膜损害，故应定期做一次眼底检查，以便早期发现眼底损害。羟氯喹比氯喹不良反应少。,常用DMARDs,柳氮
33、磺胺吡啶（SASP）：治疗关节炎确切的药理作用机制尚不清楚，对白细胞的趋化及蛋白溶解酶活性有抑制作用。有一定的抗炎作用，作用较温和，可减缓关节破坏的进度。 常与其他DMARD联合应用治疗RA，但在治疗脊柱关节病方面，它应为首选药。给药后48周即可显效，每日23 g为有效剂量，为减少胃肠道刺激，可从小剂量开始给药。不良反应主要有恶心、呕吐、厌食、肝损害、皮疹、偶见白细胞、血小板减少。 磺胺过敏者禁用。,常用DMARDs,来氟米特（LEF）：一种新型免疫抑制剂，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性而抑制嘧啶的从头合成途径，抑制酪酸激酶的活性而抑制细胞激活时信号的传导，该药只抑制增生过快的淋巴细胞，而不抑
34、制正常细胞，所以副作用少。疗效与MTX 相似，耐受性优于MTX，能改善RA 的临床症状，控制病情活动。 治疗剂量为20 mg/d，维持量为10 mg/d。 不良反应主要有胃肠不适、恶心、腹泻、肝功能损害、耳鸣、皮疹等。减量或停药后可恢复。,常用DMARDs,环磷酰胺（CTX） 是一种细胞毒免疫抑制剂，或周期特异性烷化剂，主要作用于细胞周期的S 期，影响DNA合成。其免疫抑制作用强而持久，能抑制体液免疫和细胞免疫反应，对B细胞增殖的抑制作用较强，可使抗体生成减少。 主要用于各种与自身免疫相关的风湿病：如SLE、LN；系统性血管炎，如韦格纳肉芽肿病；以及其他累及内脏的、顽固性的或重叠的或重症的风湿
35、性的疾病。 使用方法：口服激素间歇CTX静脉注射（0.40.6，每1-2周一次），也可口服100mg/次，每日或隔日。 副作用主要是胃肠道反应和骨髓抑制，可分次给药或对症处理。肿瘤诱导问题与疗程和总量相关。,生物性DMARDs,近二十年来开始在风湿病治疗中使用的具有明确靶点的新型生物性药物。 现在已上市的有:三种 TNF拮抗剂、IL-1 受体拮抗剂以及抗CD20单抗等。以下介绍TNF拮抗剂。,作用机制,该类制剂主要影响炎性关节病发病机制中某个环节,如某个细胞因子或其受体、粘附因子、淋巴细胞等而产生作用。 RA 的基本病理改变是慢性滑膜炎。TNFa 是其中一个主要炎症介质,存在于RA 滑膜的多种
36、细胞内,尤其是血管和软骨的连接处,不仅参与滑膜炎症反应,同时也诱发关节结构的破坏。通过抗TNFa抗体或TNFa受体抗体或可溶性TNFa受体来阻断细胞因子的生物活性，而发挥治疗作用。,特点,起效快、作用强、耐受性好，而且延缓或抑制骨破坏效果显著。 潜在增加结核和其他细菌及机会感染的风险；有增加肿瘤发病的倾向等；价格昂贵。,依那昔普,依那昔普是人重组TNF受体p75和IgG Fc 段的融合蛋白。治疗RA和AS疗效肯定，耐受性好。 治疗剂量为 50 mg /周,分12次皮下注射，36个月为1个疗程。 常见不良反应多为注射部位轻度不良反应。,英夫利昔,英夫利昔单克隆抗体是人/ 鼠嵌合的IgG 抗体 目
37、前认为本药不论单独应用或与MTX 并用均可控制RA 的活动性,与MTX 合用不但可抑制本药的免疫原性(本药中有鼠蛋白成分) ,同时两药有一定的协同作用。 治疗剂量为310mg/ kg ,第0、2、6 周静脉输入各1 次以后每间隔48周重复1次，通常使用36次为1个疗程。 常见不良反应依次为头痛、腹泻、皮疹、咽炎、咳嗽等 。,阿达木单抗,阿达木单抗是一个纯人抗T N F - 单克隆抗 体，结构和功能上与天然人I g G 1 无法区别，具有很强的T N F - 特异性。和MTX联用疗效更好 推荐剂量是40 mg,皮下注射给药,在RA患者每2周给药能产生最好的治疗效果。,骨关节炎改善病情药物 （di
38、sease-modifying OA drugs，DMOAD）,一类可能改变骨关节炎进程或改善关节结构的药物。这类药物有减缓OA疼痛症状、改善关节功能的作用。,DMOADs,氨基葡萄糖 硫酸软骨素 双醋瑞因,氨基葡萄糖,氨基葡萄糖是一种氨基单糖，氨基葡萄糖是关节软骨基质中糖蛋白和氨基葡聚糖链的基本成分。氨基葡萄糖在OA药物治疗中具有举足轻重的地位，它不仅可以减轻疼痛症状的发展，同时也可以减轻早期OA关节软骨的破坏，延缓关节损害。有试验证实，氨基葡萄糖不仅能有效缓解膝OA患者的疼痛，也前瞻性地显示能改变超过3年发病时间的OA的自然发病进程，可能是治疗OA的合理选择性药物。,硫酸软骨素,硫酸软骨素
39、能够提高滑膜产生透明质酸的能力，降低软骨面的退变，减轻OA的症状，也可能具有一定的抗炎特性低。 一项为期2年的随机和双盲对照试验证实长期使用硫酸软骨素可延缓膝OA疾病的自然发病进程。无论在治疗期或非治疗期，服用硫酸软骨素的患者再次服用非类固醇类抗炎药物的用量都将减少。,双醋瑞因,双醋瑞因的活性成分二乙酰大黄酸，通过抑制IL-1和氧自由基的产生和释放，抑制金属蛋白酶的活性及稳定溶酶体膜而达到抗炎及保护关节软骨、改变关节结构的作用。 治疗剂量：双醋瑞因 50 mg/次，2次/d。 双醋瑞因具有缓和、持续地缓解OA疼痛的作用，常见副作用为腹泻等较轻的消化道症状,糖皮质激素,适应症,弥漫性结缔组织病：
40、SLE、RA、PM/DM等 系统性血管炎：CSS、takayasu、wegner 伴发重要系统损害的风湿病：干燥综合征伴肺、肾损伤等。 桥接治疗：RA急性期过度、Reiters、ReA,禁忌症,注意禁忌症 适当的给药方法 合适的种类 恰当的剂量 适时逐渐减量,糖皮质激素的用药原则,糖皮质激素治疗的副作用,治疗早期的副作用, 包括情绪不稳定、失眠、心悸、食欲或( 和) 体重增加, 通常这些副作用不可避免。 在有危险因素或并用其他药物时, 痤疮、糖尿病、高血压、溃疡病等副作用出现频率增加。 持续应用超生理剂量时, 出现柯兴史面容、抑制下丘脑- 垂体- 肾上腺轴、影响伤口愈合、肌病、骨坏死、易感染等
41、副作用。 长期应用, 可出现与累积量有关的迟发、隐袭性副作用, 如动脉硬化、白内障、脂肪肝、生长迟缓、骨质疏松、皮肤萎缩等。 少见的不可预测的副作用有青光眼、胰腺炎、假性脑瘤、精神病等。 类固醇撤药综合征,大剂量冲击疗法 短程疗法 中程疗法 长程疗法 双倍剂量隔日疗法（ADT）,常用的给药方法,糖皮质激素的剂量范围,维持和减量,减量的指征是: 维持量已减至正常基础需要量, 经过长期观察,病变已稳定不再活动者; 因治疗效果差, 不宜再用激素, 应改药者; 因严重副作用或并发症, 难以继续用药者; 出现机会菌感染不能控制等。对于治疗时限10d, 可以突然停药, 不需逐渐撤药。,减量方法,初期可每两
42、周减10%, 一般在6 10 周内减为30mg/d 以下。此时每周减2.5mg; 在1015mg/d 以下时, 每24 周减1mg; 在10mg/d 以下时, 每月减1mg。维持量的激素泼尼松尽量小于10mg/d。 如估计减量困难, 应及早加用免疫抑制剂。 在维持治疗过程中如遇应激情况, 可根据不同情况适当加量,抗痛风药物,急性痛风性关节炎的治疗,卧床休息、多喝水（2000ml以上/日）、 消炎止痛：用秋水仙碱、激素或NSAIDs等药物 高尿酸血症的治疗：待急性期缓解后用降尿酸药物同时选择消炎止痛药,秋水仙碱,适应症 1急性发作及预防发作 2发作24小时内 0.5mg Q1h 6mg/24hr
43、 推荐剂量 0.5mg tidNSAID,副作用 胃肠道反应、肝损害、神经异常,糖皮质激素,适应症：不能耐受秋水仙碱和非甾类抗炎药或无效 剂量： 1. 强的松，起始为2030 mg/d，37 d后迅速减量或停用，疗程不超过2周。 2.得宝松 1支 局部封闭,副作用 感染、升压、升血糖,降尿酸药治疗指征,经饮食控制血尿酸持续416.5475mol/L(7-8mg/dl) 每年发作2次以上急性痛风的患者 有痛风石 有尿酸性肾结石或肾损害,降尿酸药物服用方法,发作控制3-5日使用 小剂量开始 7-10日渐加量，以免诱发急性关节炎发作,降尿酸药物,促进尿酸排泄药 抑制尿酸在肾小管重吸收，增加尿酸排泄，
44、使血尿酸降低。丙磺舒、苯溴马隆 抑制尿酸生成药物 黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂 别嘌醇、非布司他,治疗痛风的新型药物（一）,爱西特(活性炭) 高分子吸附剂,可在肠道内吸附尿酸,从肠道排出; 也能降低尿素氮、肌酐。 氯沙坦( 科索亚) 可抑制肾小球近曲小管对尿酸的重吸收,使尿酸排泄增加;抑制HCO3 回吸收使尿液碱化,避免形成尿酸结石。 非诺贝特(力平脂) 非诺贝特200mg/ d ,同时有降血尿酸(UA) 作用;尤适用于合并高血脂症者。 氨氯地平(络活喜) 为长效钙通道拮抗剂,有降尿酸作用。,治疗痛风的新型药物（二）,吡格列酮 可减轻尿酸钠诱导的体内炎症反应。 氨基葡萄糖 它是构成软骨细胞的主要
45、成分,选择性作用于骨性关节炎,具有修复结缔组织和消炎止痛作用;因其显著改善患者的生活质量而受欢迎。 雌激素 雌激素有促尿酸排泄的作用。 其他药物 尿酸氧化酶、抗TNF-拮抗剂 ( TMX267 ) 、奥昔嘌醇(oxypurinol) 等。 中医药 痛风定胶囊、痛风宁片、痛风丸等,可选用能改善痛风急性发作的症状。,植物药,植物药是指从植物中提纯并经多中心随机双盲对照临床实验证实有效的抗风湿慢作用药物。80年代初已证实雷公藤多苷、青藤碱对RA 等风湿性疾病有效,90 年代又证实白芍总苷有一定疗效。 国内广泛应用植物药治疗类风湿关节炎，收到一定的疗效，特别在缓解疼痛、改善生存质量方面有独特的作用。
46、但是现有的, 期临床试验由于所观察患者有选择性,数量、疗程相对有限,药厂大批量生产时质量控制不严,因此与实际应用时有一定差异。,雷公藤多甙,植物提取物 从天然植物雷公藤中提取的活性成分雷公藤苷, 可抑制外周血单个核细胞产生IgM ,又可抑制外周血单个核细胞及滑膜细胞产生TNF 、IL - 21 及IL - 26 等重要的促炎症细胞因子, 也可抑制炎性介质前列腺素PGE2 , 诱导RA 患者滑膜成纤维细胞的凋亡。 剂量：3060mg/日，分次服。 不良反应有腹泻、皮疹、口炎、色素沉着、指甲变软及血细胞降低等,均为可逆性损害。值得注意的是,该药对性腺有抑制作用。,白芍总苷,具有抗炎和免疫调节作用，
47、临床用于类风湿关节炎和系统性红斑狼疮治疗。 剂量：每次300600mg，每日23次。 副作用：大便性状改变、纳差、腹痛。,青藤碱,具有抗炎、免疫抑制、镇痛、降压等作用,能选择性抑制COX - 2 酶 用于类风湿关节炎等风湿病治疗。 常用剂量：每日60120mg，分次服。 副作用：皮肤瘙痒、白细胞、血小板降低、消化道反应等。,昆明山海棠,具有抗炎和免疫抑制作用，用于类风湿关节炎等自身免疫性疾病治疗。 剂量：0.5/次，3次/日。 不良反应：性腺抑制和消化道反应，消化道溃疡者禁用。,其他,目前许多声明具有抗风湿作用的中成药含有类似 的成分。最常见的如：乌头碱、马钱子碱，由于这些成分具有潜在的心脏神经系统毒性，因此在使用当中要避免同时使用，减少药害的发生。,展望,1.新的针对细胞因子、免疫细胞的生物制剂 2.新的抗风湿小分子药物的开发 2.风湿病患者分层后的个体化治疗 3.中国人群科学素养的提高,谢谢大家！,
