1、第46章 抗结核病药与抗麻风病药,广东医学院药理教研室 戴 忠,结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染性疾病，以肺结核最常见，还有骨结核、结脑、肠结核、肾结核等。,一、结核病及其危害,结核病是传染病首位杀手，全球有1/3人感染过结核，全世界结核病患者约2000多万，每年新发约900万人，每年死亡人数高达300万。,我国结核病疫情六大特点： 一、感染人数多 我国约5.5亿人感染过结核，感染率达44.5%。 二、患病人数多 全国有结核病人450万，居世界第二。 三、新发患者多 全国每年新发患者约145万。 四、死亡人数多 全国每年约13万人死于结核病。 五、农村患者多 全国约80%结核病患者集中在农
2、村，尤其是中西部地区。 六、耐药患者多 全国肺结核病人耐药者约占1/4。,结核杆菌属分枝杆菌属，具有以下特点： 生长缓慢，可处休眠状态； 细胞壁富含脂质； 生活病灶复杂。,第一线药,异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素,第二线药,环丙沙星、氧氟沙星、对氨基水杨酸、环丝氨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、卷曲霉素,二、抗结核病药分类,（一）异烟肼（Isoniazid, INH, H, 雷米封, Rimifon）,1952年人工合成，目前仍是治疗各种结核病的首选药。有以下优点：,三、常用抗结核病药,1.口服、静滴、腔内给药均可； 2.穿透力强，体内分布均匀： （1）可透入细胞杀死巨噬细胞内TB菌；
3、（2）可透入空洞病灶、脑脊液、胸水及骨组织； 3.高效低毒，价格便宜； 4.可产生耐药，但无交叉耐药；,强大，与药物浓度正相关； 对增殖期结核杆菌较敏感； 对其他微生物作用弱； 单用易耐药，但无交叉耐药。,【抗菌作用】,【作用机制】,（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性增高。 （2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。,异烟肼,异烟肼长期单独应用易产生耐药，耐药机制为： 1.过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化。 2.菌膜通透性降低，药物摄取减少。,【耐药机制】,异烟肼,【药代学特点】,快代谢型（黄种人占50%）：产物乙酰异烟肼，易致肝损害。 慢代谢型（黄种人占26%）：
4、原型异烟肼，易致神经系统毒性。,1.神经系统毒性,治疗各型结核首选，单用预防、治疗合用。,【临床应用】,异烟肼,【不良反应】,四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等。, 周围神经炎,原因,结构与B6相似竞争性抑制B6吸收B6排泄 与B6形成稳定的腙类化合物B6利用,服用时宜补充VitB6, 中枢神经系统毒性,异烟肼,失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失。,一般剂量,大剂量,精神失常，癫痫、精神病、嗜酒者慎用。,中枢GABA由谷氨酸脱羧而成，VitB6为谷氨酸脱羧酶的辅酶,B6排泄 中枢GABA合成 中枢兴奋性 。,原因,2.肝毒性,暂时性转氨酶升高、黄疸、肝小叶坏死（快代谢型易见），应定期查肝功
5、。与利福平、吡嗪酰胺合用尤应注意。,3.其他,皮疹、发热、口干、胃肠道不适、粒细胞减少等。,异烟肼,（二）利福平（Rifampicin, RFP, R）,1965年人工半合成的利福霉素类衍生物，橙红色，高效、低毒、口服方便。,【抗菌作用】 抗菌谱广,特异性抑制敏感微生物的依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。,耐药易产生，为RNA多聚酶亚单位突变所致，不宜单用。,【作用机制】,利福平,1吸收：口服90-95%，晨起空腹顿服，与PAS联用需间隔6小时。 2分布：同异烟肼，分布均匀。 3代谢：同异烟肼（乙酰化）。 4排泄：尿、粪、唾液、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染。,【药代学特点】,利福
6、平,1.结核病 合用治疗各型结核 2.麻风病 必要组分 3.细菌感染 肺炎、心内膜炎、脑膜炎等 4.严重胆道感染,【临床应用】,【不良反应】,胃肠道反应、肝毒性、过敏反应、血小板及白细胞减少等。,利福平,（三）乙胺丁醇（Ethambutol, EMB, E）,1.作用较INH、RFP弱，为抑菌药； 2.耐药产生较慢,对链霉素或异烟肼耐药菌有效； 3.与Mg2+结合,干扰细菌RNA合成； 4.合用治疗各种结核； 5.可致球后神经炎。,（四）吡嗪酰胺（Pyrazinamide, PZA, Z）,1.酸性环境杀菌，在pH7时无活性； 2.对静止期结核杆菌有特殊杀灭作用； 3.无交叉耐药； 4.毒性较
7、大 （1）肝毒性：转氨酶、黄疸； （2）诱发痛风、关节痛等。 适于低剂量、短程疗法,（五）链霉素（Streptomycin, SM, S）,1.对浸润性、粟粒性结核疗效好（近INH）； 2.穿透力差：难进入细胞、纤维化、干酪化厚壁空洞，对骨结核、脑结核疗效差； 3.易产生耐药性，必联合用药； 4.毒性大，1g/d为宜，疗程2-3月。,1944年，为治疗TB的第一个药物。,四、结核病化学治疗的原则,早期、联合、规律、足量和全程督导用药。,五、结核病化学治疗方法,1.长程疗法（18个月）, 初始期：较强药物联合治疗6-9个月至症状消失、空洞关闭、痰菌阴性。 巩固期：继续用药至少一年，联合用药或间歇用药（2次/w）。,2.短程疗法（6月）：强效疗法，适于初治。,初治常用方案：强化期2个月/巩固期4个月 2()/4 2()/433 23(3)333/433 2()/4,复治常用方案：强化期3个月/巩固期5个月 2/1/5 2/1/5333 233333/13333/5333,
