1、l安徽悦康凯悦制药有限公司l生产技术部：刘维坦l2015年04月l引言引言l原料药制备工艺研究及评价要点原料药制备工艺研究及评价要点l化学原料药的中试放大化学原料药的中试放大 v药品研发现状：以仿制药为主v我国药品注册较为普遍的现象：同一个品种多家药企进行报批，大多数都是国外专利即将到期的品种。l1、品种多，更新快；l2、生产工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（半合成），一般要经过较多的合成步骤。对于原料药生产，GMP主要适用于生产中影响成品质量的关键工艺，主要指
2、精制、烘干、包装等工序。l3、需要原辅材料繁多；l4、产量一般不太大；l5、产品质量要求严格；l6、基本采用间歇式生产方式；l7、其原辅料和中间体很多是易燃、易爆和有毒的；l8、三废较多。l核心内容主要有：1.工艺路线的选择；2.起始原料、试剂、有机溶剂的要求3.中间体质量控制的研究4.工艺的优化与放大5.工艺数据的积累和分析6.杂质分析7.产品的精制8.三废处理方案9.工艺的综合分析 l技术评价要素理论依据文献依据试验依据理想的药物合成工艺：化学合成途径简单；原辅材料易得；中间体容易以较纯的形式分离出来；可在易于控制的条件下进行制备；设备条件要求不苛刻；三废少并且易于治理；操作简便，经分离纯
3、化后易达到药用标准；收率高、成本低、经济效益最大化。1.起始原料选择的一般原则质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的质检报告，根据工艺路线的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的质量研究并提供质控方法；对于具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该原料在制备过程可能引入的杂质有一定的了解。l原料药的起始物料是指某一种原料、中间体或原料药，被用来生产另一种原料药，并且以主要结构片段的形式被结合进原料药的结构中。l关键特性：1、构成原料药的显著片段；l2、有确定的化学结构和特征；l3、有可控的质量标准。vFDA的要求：a.原料
4、药的重要结构组件b.有商业来源c.其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述d.其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。2.溶剂、试剂的选择 一般来说应选毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。一类溶剂：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷二类溶剂：乙腈、氯仿、氯苯、甲醇、四氢呋喃等27种溶剂三类溶剂：丙酮、乙醇、乙酸、乙酸乙酯等27种溶剂四类溶剂：尚无足够的毒理学资料v 关键中间体，对终产品的质量和安全性有一定影响，需进行质量控制。v一般中间体，质量要求相对简单。v新结构的中间体，
5、需进行结构确证，质量研究。v中试规模的工艺是连接实验室研究和工业化生产的重要部分，评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，需要说明的是中试规模的设备、流程应与工业化生产一致。v工艺优化过程是一个动态的过程，应注意反应条件、原料、试剂的种类、规格变化前后产品质量的比较。l合成类原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。l生产过程中，合成部分在合成区域完成，最后一步精制在洁净区内完成。l1、反应物的浓度la、反应物浓度增加，一般反应速率增加。lb、反应物浓度太高，黏度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降低。同时存在操作困难，反应不易控制的问题。lc、一般会选择一个适中的反
6、应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。l2、物料配比la、有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来投料；lb、一般会选择一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率；lc、不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原料发生反应的情况。l3、投料顺序la、不同的投料顺序可能造成不同的反映情况，比如在多种原料能够相互反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物；lb、在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。l4、溶剂的选择la、选用不同的溶剂，反应速
7、度可能不同；lb、选用不同的溶剂，反应产物可能不同；lc、选用不同的溶剂，收率可能不同；ld、选用不同的溶剂，后处理过程可能不同。l5、反应温度la、升高温度，反应速度加快，lb、升高温度，副反应增多，杂质增多。因为在高能量下，更多的反应可以发生。lc、温度对催化剂的催化能力有较大的影响。l6、pH值la、不同的pH值，反应速度可能不同，特别是有酶参加的反应。有时pH值的差错可能导致反应的不能进行。lb、不同的pH值，可能导致物料溶解度的差别，在后处理过程中造成收率的差别。lc、不同的pH值，有时会导致反应情况的不同，比如对酸碱性比较敏感的物料的分解。l7、反应压力l对于有气体参与的化学反应，
8、其他条件不变时（除体积），增大压力，即体积减小，反应物浓度增大，反应速率加快；反之则减小。若体积不变，加压（加入不参加此化学反应的气体）反应速率就不变。因为浓度不变，单位体积内活化分子数就不变。但在体积不变的情况下，加入反应物，同样是加压，增加反应物浓度，速率也会增加。l8、催化剂la、催化剂有正催化剂和负催化剂两种，正催化剂加快反应速度，负催化剂减慢反应速度；lb、毒化剂的存在导致催化剂催化能力急剧降低，某些微量元素的存在就可能导致催化剂中毒；lc、助催化剂的存在可使催化剂催化能力提高；ld、催化剂的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反应的进行；le、催化剂一般由最适的催化温度，此时
9、催化剂的催化能力最强；lf、酶催化剂一般有最适的催化pH值。l9、搅拌la、搅拌需要达到要求的传质和传热效果；lb、传热效果差，导致局部热量积累，可能发生副反应和安全问题；lc、不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌形式；ld、对于非均相反应，一般要求较好的搅拌效果，比如气液反应，不互溶液液反应，参与反应的两种固体在溶剂中溶解度都叫较低的固液反应；le、搅拌速度的要求，根据工艺需要调整转速。l10、反应时间和反应终点控制la、反应时间短，生产周期就短，可以提高产量；lb、在有副反应的反应中，反应时间短，相应的副反应发生相对较少；lc、反应是否完成需要通过薄层检测、液相检测等手段来判断。反应
10、不完全，收率低，在产品中残留的原料多，可能导致杂质含量不合格。l11、原料和中间体的质量控制la、原料中较多的杂质含量可能导致较多的副反应，产品中较多的杂质残留；lb、原料的物理性质不同，可能导致不同的反应速度。比如固体的粒度越小，反应速度相对越快，特别是固体在溶剂中溶解度很小的非均相反应中，表现比较明显；lc、中间体作为下一步反应的原料，控制其质量有利于下一步的反应。l12、能量la、光照、超声波、电磁波等能量的存在也会对反应造成影响，可能加快反应速度，可能增加副反应等。l13、传热和传质la、热量转移不及时，可能导致一些反应过于剧烈，或者超出温度范围；lb、传质效果好有利于反应的进行。l后
11、处理单元操作：l反应完成后，一般要经过一定的后处理过程，才能得到较纯的目的产物。后处理方法的差别可能造成产品收率、纯度、操作方便性的很大差别。l常见的后处理方式有蒸馏、萃取、结晶、柱分离、过滤、膜分离、干燥等。l1、蒸馏la、将液体加热至沸腾，使液体变为蒸汽，然后使蒸汽冷却再凝结为液体，这两个过程的联合操作成为蒸馏；lb、蒸馏可将易挥发和不易挥发的物质分离开来，也可将沸点不同的液体混合物分离开来。但液体混合物各组分的沸点必须相差很大（至少30以上）才能得到较好的分离效果。lc、对温度比较敏感的物料一般采用减压蒸馏。l2、萃取la、萃取是利用系统中组分在溶剂中有不同的溶解度来分离混合物的单元操作
12、；lb、利用化合物在两种互不相溶（或微溶）的溶剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。经过反复多次萃取，将绝大部分的化合物提取出来；lc、多次萃取效果较一次大量萃取效果好。l3、结晶la、晶体在溶液中形成的过程称为结晶。结晶的方法有蒸发法、冷却法、加入低溶解度溶剂法、盐析法、反应结晶法。lb、在结晶过程中，搅拌速度对晶体大小有影响，搅拌速度快晶体较小；晶体太小时可采用静置结晶法增大晶体粒度；lc、蒸发法蒸发太快、冷却法冷却太快、加入低溶解度溶剂法加入溶剂太快都不利于生成较好的晶体；ld、冷却结晶法选择溶剂需选择溶解能力随温度升高而增大的溶剂，同时在低温时对杂质有一
13、定的溶解能力。l4、过滤la、过滤是利用物质的溶解性差异，将液体和不溶于液体的固体分离开来的一种方法；lb、过滤得到产品时需进行洗涤，并尽量滤干，洗涤不充分会导致母液中的杂质随溶剂留在产品中，导致杂质含量升高。l5、干燥la、干燥一般是指借热能使物料中水分或者溶剂气化，并由惰性气体带走所生成的蒸气的过程；lb、干燥有真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥和高频率干燥等方法；lc、对热敏感的物质需采用冷冻干燥。l精制后步骤的关键控制点l精制后步骤是GMP控制的重点，与精制前步骤相比要多出微生物控制和异物控制的内容。l贯穿药物研发的整个过程l数据积累应考虑的内容：对工艺有重要影响的参数
14、、投料量、产品收率及质量检验结果，并说明样品的批号、生产日期、制备地点、用途等。l参考表格生产时间：生产地点：包装：批号工艺参数投料量 产品重量收率 质 检外观熔点沸点晶型有关物质含量结晶水结晶溶剂其它 l 应考虑的要点起始原料引入的 杂质异构体副反应产物溶剂、试剂、中间体的残留痕迹量催化剂无机杂质l纯度的要求l晶型的要求l有机溶剂的使用l操作简便l环境保护l劳动保护l三废处理方案l自我评价l中试小型生产模拟试验l进行中试的条件l中试要实现的目标l中试的内容l小结v小试到工业生产必不可少的环节v在模型化的生产设备上基本完成由小试向生产操作规程的过渡v确保按操作规程能始终如一地生产出预定预定质量
15、标准地产品l小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。l中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。该过程也不乏创新、发明的內容。如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一
16、系列问题。l研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。我们应该体会到原料药的制备应原料药的研发规律，即科学的按照小试中试工业化生产的规律进行。原料药及中间体开发的一般步骤是：文献查阅小试探索中试研究工业化生产。v产品的合成路线已确定v小试的工艺考察已完成v对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定v小试的35批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定v必要的材质腐蚀性试验已经完成v已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准l制订产品的生产工艺规程(草案)证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下
17、在模型的设备上能生产出预定质量标准的产品，且具有良好的重现性和可靠性产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受三废处理方案及措施能为环保部门所接受安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受v流程图v工艺过程和控制的描述详细的工艺操作方法每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准设备类型母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的回收操作方法 确定放大系数 考虑因素：品种大小、预计的市场容量及生产规模难点：反应物浓度波动范围大，工艺与设备尚有诸多不确定因素；特殊反应的要求，单元反应的放大系数？终产品批量：小剂量品种达到单剂量的10000倍以上
18、 大剂量品种的终产品产量达到公斤级，如头孢类 单元反应体积不小于20立升 v按小试对各步单元反应及单元操作的内容物所进行的腐蚀试验和对传热的要求，选定各单元反应使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱）不锈钢v反应釜或单元操作所需的热传导的要求，选择相应的加热剂或冷却剂的类型v按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜和各单元操作的设备的型号 按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应的影响确定搅拌的型号及转速（推进式、涡轮式、浆式、锚式、框式、螺式)搅拌器的分类搅拌器的分类按流体流动形态按流体流动形
19、态轴向流搅拌器轴向流搅拌器径向流搅拌器径向流搅拌器混合流搅拌器混合流搅拌器按搅拌器叶片结构按搅拌器叶片结构平叶平叶折叶折叶螺旋面叶螺旋面叶按搅拌用途按搅拌用途低粘流体用搅拌器低粘流体用搅拌器高粘流体用搅拌器高粘流体用搅拌器桨式搅拌器桨式搅拌器1、桨式搅拌器主要用于流体的循环，、桨式搅拌器主要用于流体的循环，不能用于气液分散操作。不能用于气液分散操作。2、折叶式比平直叶式功耗少，操、折叶式比平直叶式功耗少，操 作费用低，故折叶桨使用较多。作费用低，故折叶桨使用较多。推进式搅拌器推进式搅拌器推进式搅拌器的特点推进式搅拌器的特点轴向流搅拌器轴向流搅拌器常用于低粘流体的搅拌常用于低粘流体的搅拌结构简单
20、、制造方便结构简单、制造方便循环量大，搅拌功率小循环量大，搅拌功率小涡轮式搅拌器涡轮式搅拌器1、适用物料粘度范围广。、适用物料粘度范围广。2、剪切力较大，分散流体、剪切力较大，分散流体的效果好。的效果好。3、直叶和弯叶涡轮搅拌器、直叶和弯叶涡轮搅拌器主要产生径向流，折叶涡主要产生径向流，折叶涡轮搅拌器主要产生轴向流。轮搅拌器主要产生轴向流。锚式搅拌器锚式搅拌器框式搅拌器框式搅拌器锚式和框式搅拌器特点锚式和框式搅拌器特点1、结构简单，制造方便。、结构简单，制造方便。2、适用于粘度大、处理量大的物料。、适用于粘度大、处理量大的物料。3、易得到大的表面传热系数。、易得到大的表面传热系数。4、可减少、
21、可减少“挂壁挂壁”的产生。的产生。螺杆式搅拌器螺杆式搅拌器螺带式搅拌器螺带式搅拌器l对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管的方式来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺的要求。l原则：设备能满足工艺实施要求，得到的中间体、产品能符合相应的质量标准l这部分设备选择将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多影响。l凡在质量标准中对晶型有要求的产品，对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部的几何形状等都应进行研究与验证，以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样品-中试样品在晶
22、型上的一致性。l凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证，以确保中试产品所含结晶水或结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试样品-中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。l中试过程中由于中间体、产品的产量比小试有几十到上百倍的增加，因此对干燥条件（包括干燥温度、时间、干燥设备内部的温度均匀性）进行考察是必要的。l确定原料的来源、品牌、规格和质量标准；尤其注意同一原料不同来源时的质量一致性。l将小试工艺过程及工艺参数在上述条件下投料考察确定各步反应对传热和传质的要求和对搅拌的选型；确定各单元反应的设备及要求。掌握各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量的
23、变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。l在中试已确定的设备、工艺过程及工艺参数下进行35批中试的稳定性试验，进一步验证该工艺在选定设备条件下的可靠性和重现性。l最终确定各步反应的工艺控制参数。l证明该工艺在上述条件下可始终如一地生产出合乎质量标准和质量特性地产品。l对3-5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中出现的不平衡去向作出合理解释。l对各步中间体、产品进行技术经济指标的计算和分析，按每步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定额。按
24、消耗定额对工艺水平的高低、耗材的合理性及存在的问题进行评估。l用示意图的形式表示生产过程中各物料及设备的流向、衔接关系，定性地表示出由原料变成产品的工艺路线和程序并图示反应釜的搅拌类型等；l表示各单元反应及单元操作的主要设备、操作条件和工艺参数已基本确定，各设备之间的连接顺序及所需的载能介质的流向等都已确定；l设备一览表：岗位名称、设备名称、材质、冷热、压力搅拌等相关要求。设备容量：中试/生产。lFDA要求在流程图中应有过程控制及控制点的表述。l对中试在各个阶段出现的中间体/产品的有关物质、含量、晶型、溶残等质量波动的情况进行分析和总结，列出每个单元反应或单元操作中影响质量状况的关键工艺参数。
25、l设定每个单元反应/单元操作的质量控制点，并按中试的实际情况调整中间体/产品的质量控制方法。l含反应方程式、物料配比、投料量、工艺操作过程、工艺参数的控制范围（加料时间、升/降温速度、温度、压力、PH等）、反应终点控制方法、后处理方法及收率。并指出关键反应及关键控制点；母液套用；溶媒及中间体回收使用方法。l母液回收l副产物的利用或处理l三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理方法。l设备热负荷l制冷量的要求l中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的GMP认证打下了基础。l通过中试所形成的产品工艺规程应该是“能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的活动”。l中试放大也为政府部门对产品的投产进行审批和验收提供了有关消防、环保、职业病防治的数据与文件。
