1、PARAMOUNTPOINTBREAKPRONOUNCEAVERPERL贝伐珠单抗及培美曲塞在贝伐珠单抗及培美曲塞在NSCLC治疗相关临床研究治疗相关临床研究NP-AVS-2015.04-017 Valid Until 2017.04声声 明明l本幻灯片仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流本幻灯片仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流.详细处详细处方信息，请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书方信息，请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书.l罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用.如遇外部专业如遇外部专业人员索
2、取未经批准处方信息，请联系人员索取未经批准处方信息，请联系:医学信息官医学信息官(MIO):C;021-28922999选择选择7Luis Paz-Ares,etc.PARAMOUNT一项一线培美曲塞联合顺铂治疗非鳞晚期一项一线培美曲塞联合顺铂治疗非鳞晚期NSCLC患患者后培美曲塞对比安慰剂维持治的者后培美曲塞对比安慰剂维持治的III期临床试验最终期临床试验最终OS结果结果 57%患者一线治疗后患者一线治疗后nonPD进入随机分组进入随机分组 随机开始维持治疗，两组的平均治疗周期都是随机开始维持治疗，两组的平均治疗周期都是4周期周期 培美曲塞的维持治疗中，培美曲塞的维持治疗中，37%的患者完成
3、了的患者完成了6周期维持治疗周期维持治疗 从维持治疗开始的从维持治疗开始的mPFS(pem)3.9m vs(pl)2.6m(独立评估独立评估)HR=0.64 95%CI(0.51-0.81)P值值=0.0002 IIIB/IV期期NSCLC 病理检测为非鳞癌病理检测为非鳞癌 N=939 PS 0-1 一线一线接受接受4个周期个周期培美培美曲塞联合顺铂双药曲塞联合顺铂双药化化疗方案疗方案2:1培美曲塞培美曲塞+BSC(n=359)安慰剂安慰剂+BSC(n=180)随机随机PS=0-1N=539PD出组出组DCRPD分层因素分层因素:PS(0 vs 1)IIIB vs IV CR/PR vs SD
4、PARAMOUNT:研究设计研究设计Luis,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#主要终点:PFS次要终点:ORR AE OSPem n=359Pla n=180中位年龄中位年龄61岁岁62岁岁65岁岁%6662男性男性%5662高加索人群高加索人群%9495既往吸烟既往吸烟%7680不吸烟不吸烟%2319PS 0%3233PS 1%6866PS 2/3%0.31IV%9190腺癌腺癌%8689大细胞癌大细胞癌%77其它非鳞癌其它非鳞癌%74PARAMOUNT:基线状况基线状况Luis,et,al,2012,ASCO,oral abstract
5、 session,7507#中止治疗原因中止治疗原因培美曲塞培美曲塞(N=359)%安慰剂安慰剂(N=180)%PD6984AE187主观决定主观决定64研究者决定研究者决定11死亡死亡22 肺癌肺癌0.80.6 不良事件不良事件/毒性毒性12PARAMOUNT:治疗终止概况治疗终止概况Luis,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#PARAMOUNT:随机时起的随机时起的PFS(观察者观察者)培美曲赛培美曲赛(n=359)=4.1月月安慰剂安慰剂(n=180)=2.8月月1.00.80.60.40.20036912 15 18 21 24 27
6、 30 33时间时间(月月)HR=0.60(0.500.73)P0.00011.Paz-Ares LG,et al.J Clin Oncol 2011;29(Suppl.18 Pt II):788s(Abs.CRA7510)2.Paz-Ares LG,et al.J Clin Oncol 2012;30(Suppl.18 Pt II):(Abs.LBA7507)PARAMOUNT:随机开始的随机开始的OS处危险患者处危险患者培美曲塞培美曲塞35933327223520016613810579431520安慰剂安慰剂180169131103786549352312830HR=0.78(0.640
7、.96)Log-rank p=0.0195培美曲塞培美曲塞(n=359)安慰剂安慰剂(n=180)OS时间时间(月月)03691215182124273033361.00.80.60.40.2011.013.9Paz-Ares LG,et al.J Clin Oncol 2012;30(Suppl.18 Pt II):(Abs.LBA7507)PARAMOUNT:从一线诱导化疗开始的从一线诱导化疗开始的OS0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 361.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存概率生存概率自诱导开始的时间自诱导开始的时间(月月)
8、Log-rank P=0.0191风险比率风险比率=0.78(95%CI:0.640.96)培美曲塞培美曲塞(n=359)中位中位OS=16.9个月个月(95%CI:15.819.0)安慰剂安慰剂(n=180)中位中位 OS=14.0个月个月(95%CI:12.915.5)Luis,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#PARAMOUNT:OS亚组分析亚组分析Luis,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#培美曲塞更好培美曲塞更好安慰剂更好安慰剂更好HR所有随机患者所有随机患者(N=539)IV期期
9、(n=490)IIIB期期(n=49)诱导治疗后为完全缓解诱导治疗后为完全缓解/部分缓解部分缓解(n=234)诱导治疗后为疾病稳定诱导治疗后为疾病稳定(n=285)随机前随机前 ECOG PS 1(n=363)随机前随机前 ECOG PS 0(n=173)不吸烟不吸烟(n=117)吸烟吸烟)n=418)男性男性(n=313)女性女性(n=226)年龄年龄70岁岁(n=92)年龄年龄65岁岁(n=189(其他组织学类型其他组织学类型(n=32)大细胞癌大细胞癌(n=36)腺癌腺癌(n=471FPARAMOUNT:一线治疗后一线治疗后CR/PR vs SD亚组亚组OSLuis,et,al,2012
10、,ASCO,oral abstract session,7507#0.700.750.830.820.730.750.890.820.710.810.440.800.00.51.01.52.0所有随机患者所有随机患者(N=539)IV期期(n=490)IIIB期期(n=49)诱导治疗后完全缓解诱导治疗后完全缓解/部分缓解部分缓解(n=234)诱导治疗后疾病稳定诱导治疗后疾病稳定(n=285)随机前随机前 ECOG PS 1(n=363)随机前随机前 ECOG PS 0(n=173)不吸烟不吸烟(n=117)吸烟吸烟)n=418)男性男性(n=313)女性女性(n=226)年龄年龄70岁岁(n=
11、92)年龄年龄65岁岁(n=189(其他组织学类型其他组织学类型(n=32)大细胞癌大细胞癌(n=36)腺癌腺癌(n=471)0.780.790.820.810.760.82HRCR/PRHR=0.81SDHR=0.76自随机开始自随机开始(月月)0 9 18 27 36 0 9 18 27 36 生存概率生存概率生存概率生存概率HR(95%CI)培美曲塞更好培美曲塞更好安慰剂更好安慰剂更好PARAMOUNT:安全性安全性Luis,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#Pem n=359Pla n=180G1/2%G3/4%G1/2%G3/4%疲
12、劳疲劳17.54.710.61.1恶心恶心13.40.62.20贫血贫血11.76.44.40.6呕吐呕吐7.50.31.10粘膜炎粘膜炎/口腔炎口腔炎5.80.62.20神经系统神经系统5.30.36.10.6中性粒细胞减少中性粒细胞减少5.05.80.60白细胞减少白细胞减少2.82.200PARAMOUNT:结结 论论l该研究结果显示非鳞晚期该研究结果显示非鳞晚期NSCLC患者一线接受培美曲塞治疗后继续使用患者一线接受培美曲塞治疗后继续使用培美曲塞维持治疗对比安慰剂能显著改善患者的生存期培美曲塞维持治疗对比安慰剂能显著改善患者的生存期l该生存获益在亚组分析中亦有相同的结果该生存获益在亚组
13、分析中亦有相同的结果(一线治疗后一线治疗后CR/PR组和组和SD组组)lPARAMOUNT是第一个原药维持治疗的研究，支持其作为一种治疗模式是第一个原药维持治疗的研究，支持其作为一种治疗模式在晚期在晚期NSCLC患者的治疗进程中患者的治疗进程中Luis,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#Q&A Q1:怎么看待与比较怎么看待与比较POINTBREAK研究与研究与PARAMOUNT研究研究?PARAMOUNT研究的研究的OS结果另人印象深刻，这与安维汀的结果另人印象深刻，这与安维汀的OS结果有结果有何关联何关联?两个研究结果不能一起比较两个研究结
14、果不能一起比较研究目的不同，研究目的不同，本研究旨在评价一线贝伐为基础的两种化疗方案诱导治疗后，单本研究旨在评价一线贝伐为基础的两种化疗方案诱导治疗后，单药或双药维持治疗的疗效，其临床疗效来自于诱导和维持两人个阶段药或双药维持治疗的疗效，其临床疗效来自于诱导和维持两人个阶段.而而PARAMOUNT是一个维持治疗阶段的研究，只是评估维持阶段的疗效是一个维持治疗阶段的研究，只是评估维持阶段的疗效.研究组别不同，研究组别不同，PARAMOUNT没有评价培美联合贝伐的疗效没有评价培美联合贝伐的疗效.入组人群不同，入组人群不同，POINTBREAK入组了一线的患者，入组了一线的患者，PARAMOUNT是
15、一个维持治是一个维持治疗阶段的研究，入组的是维持治疗阶段的患者疗阶段的研究，入组的是维持治疗阶段的患者.PARAMOUNT:随机时起的随机时起的PFS.在在PARAMOUNT研究中，仅研究中，仅57%接受培美曲塞接受培美曲塞/顺铂诱导治疗的患者在顺铂诱导治疗的患者在4个周期后个周期后实际达到疾病控制并可接受维持治疗实际达到疾病控制并可接受维持治疗.我们要明白我们要明白PARAMOUNT 研究的中位研究的中位OS结果是在接受维持治疗的非疾病进展人群中获得的结果是在接受维持治疗的非疾病进展人群中获得的.该结果并不能反映诱导治疗该结果并不能反映诱导治疗4个周期前疾病进展无法接受维持治疗患者的个周期前
16、疾病进展无法接受维持治疗患者的OS情况情况.Q&A Q1:怎么看待与比较怎么看待与比较POINTBREAK研究与研究与PARAMOUNT研究研究?PARAMOUNT研究的研究的OS结果另人印象深刻，这与安维汀的结果另人印象深刻，这与安维汀的OS结果结果有何关联有何关联?当讨论安维汀与培美曲塞联合治疗时当讨论安维汀与培美曲塞联合治疗时:近期来自近期来自III期期AVAPERL研究的数据表明，对安维汀研究的数据表明，对安维汀/培美曲塞培美曲塞/顺铂诱导治疗后接顺铂诱导治疗后接受安维汀受安维汀+培美曲塞维持治疗的患者，其培美曲塞维持治疗的患者，其PFS达到前所未有的改善，为达到前所未有的改善，为10
17、.2个月个月.这在与这在与PARAMOUNT进行比较时有利，在后者中相似患者人群的中位进行比较时有利，在后者中相似患者人群的中位PFS为为6.9个月个月.含安维汀方案可提供最长的总生存，对于接受延续安维汀维持治疗的患者含安维汀方案可提供最长的总生存，对于接受延续安维汀维持治疗的患者OS可超过可超过18个月个月.接上页接上页Q&A Q2:ASCO大会上公布的大会上公布的PARAMOUNT研究结果表明什么研究结果表明什么?2012年年ASCO大会上公布的结果表明，培美曲塞大会上公布的结果表明，培美曲塞+BSC维持治疗与安慰剂维持治疗与安慰剂+BSC相比存在显著相比存在显著OS差异，且前者差异，且前
18、者OS结果更好结果更好.在美国和欧洲已批准培美曲塞化疗用于一线和维持治疗在美国和欧洲已批准培美曲塞化疗用于一线和维持治疗.Q&AQ4:怎么看待安维汀与培美曲塞联合治疗怎么看待安维汀与培美曲塞联合治疗?是否有任何证据可以为该两种是否有任何证据可以为该两种药物联合治疗的耐受性提供支持药物联合治疗的耐受性提供支持?当然，维持阶段的耐受性对于患者也至关重要当然，维持阶段的耐受性对于患者也至关重要.在在AVAPERL研究中，安维汀研究中，安维汀+培美曲塞维持治疗的耐受性良好，安维汀相关毒性的发生率较低培美曲塞维持治疗的耐受性良好，安维汀相关毒性的发生率较低.安维汀安维汀+培美曲培美曲塞组中，患者平均接受
19、塞组中，患者平均接受11个周期的安维汀个周期的安维汀+培美曲塞联合治疗培美曲塞联合治疗.作为维持治疗，安维汀并未显示任何累积毒性作为维持治疗，安维汀并未显示任何累积毒性.另外，在另外，在PARAMOUNT研究中研究中延长化疗时间作为维持治疗可显著增加延长化疗时间作为维持治疗可显著增加3/4级级AE的发生率，例如的发生率，例如:贫血贫血(6.4%)、中性粒细胞减少中性粒细胞减少(5.8%)和乏力和乏力(4.7%).这可导致这可导致18%的患者治疗终止的患者治疗终止.延续安维汀维持治疗是一种循证治疗策略延续安维汀维持治疗是一种循证治疗策略.Q&AQ5:怎么样看待本研究中怎么样看待本研究中3个月的个
20、月的OS获益获益?该研究的主要终点为中位该研究的主要终点为中位PFS，而与安慰剂相比，培美曲塞组的，而与安慰剂相比，培美曲塞组的PFS改善仅为改善仅为5周周.超过该数值的任何差异均可能是由于后线治疗所致超过该数值的任何差异均可能是由于后线治疗所致.限制在限制在4个周期的铂类双药诱导治疗并非为相应患者的标准治疗个周期的铂类双药诱导治疗并非为相应患者的标准治疗;因此，相对于因此，相对于标准治疗安慰剂组患者可能被认为标准治疗安慰剂组患者可能被认为“治疗不足治疗不足”.维持治疗研究中设置安慰剂对照要求在开始二线治疗前进行等待，直至满足疾维持治疗研究中设置安慰剂对照要求在开始二线治疗前进行等待，直至满足
21、疾病进展的病进展的RECIST 标准标准;例如，肿瘤生长但不足例如，肿瘤生长但不足20%的患者可能无法开始二线治的患者可能无法开始二线治疗疗.Q&AQ6:PARAMOUNT研究的研究的OS结果与结果与AVAPERL研究报道的研究报道的OS结果有何结果有何关联关联?PARAMOUNT和和AVAPERL都是同药维持的临床研究，都是同药维持的临床研究，AVAPERL研究的主要研究的主要终点为终点为PFS，OS为次要终点，但是该研究并不具有足够的统计效力进行组间为次要终点，但是该研究并不具有足够的统计效力进行组间OS比较在维持治疗比较在维持治疗.安维汀组从诱导开始的中位安维汀组从诱导开始的中位OS为为
22、15.7个月，而安维汀个月，而安维汀+培美曲培美曲塞组的中位塞组的中位OS为为19.8个月，虽然没有统计学差异，但是优于对照组近个月，虽然没有统计学差异，但是优于对照组近4个月个月.PARAMOUNT研究研究OS为为(16.9月月 vs 14月月)但是有统计学差异，可以考虑为样本但是有统计学差异，可以考虑为样本量的关系，量的关系，PARAMOUNT共计入组共计入组939例例NSCLC患者，且在维持阶段即随机后患者，且在维持阶段即随机后为为2:1重新分配入组重新分配入组.POINTBREAK 培美曲赛培美曲赛/卡铂联合贝伐珠单抗后培美曲赛联合卡铂联合贝伐珠单抗后培美曲赛联合贝伐珠单抗维持治疗与紫
23、杉醇贝伐珠单抗维持治疗与紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗后卡铂联合贝伐珠单抗后贝伐珠单抗维持治疗贝伐珠单抗维持治疗IIIB或或IV期非鳞期非鳞NSCLC的随机的随机III期研究期研究治疗治疗直至直至PD治疗治疗直至直至PDl主要终点主要终点:OSl次要终点次要终点:ORR,疾病控制率疾病控制率,PFS,TTP,安全性安全性,QoL,药代动力学药代动力学,转化性研究转化性研究l分层因素分层因素:疾病分期疾病分期,可测量可测量,ECOG PS,性别性别POINTBREAK贝伐珠单抗联合培美曲塞的贝伐珠单抗联合培美曲塞的III期研究期研究 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15 mg/kg+卡铂卡铂+培美曲塞培美曲塞
24、q3w(n=442)贝伐珠单抗贝伐珠单抗15 mg/kg q3w(n=298)贝伐珠单抗贝伐珠单抗15 mg/kg+培美曲塞培美曲塞 q3w(n=292)贝伐珠单抗贝伐珠单抗15 mg/kg+卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇 q3w(n=443)R4周期周期 既往未经治疗既往未经治疗 IIIB或或IV期期 非鳞癌非鳞癌NSCLC(n=900)1:1PI:J PatelPatel JD,et al.2012 IASLC.POINTBREAK:最终患者分布最终患者分布939例患者接受随机例患者接受随机(按按1:1的比例的比例)Pem+Bev组组 n=292Pem+Cb+Bev组组 n=472Pac+Cb+B
25、ev组组 n=467Discontinuations(460)PD 276 任何任何AE 61 患者决定患者决定 33 医生决定医生决定 40 其他其他 19 死亡死亡 -研究疾病研究疾病 12 -研究药物相关研究药物相关 8 -其他其他 AE 11Discontinuations(454)PD 251 任何任何AE 67 患者决定患者决定 49 医生决定医生决定 40 其他其他 15 死亡死亡 -研究疾病研究疾病 11 -研究药物相关研究药物相关 6 -其他其他 AE 15共筛选了共筛选了1259例患者例患者320例患者筛选失败例患者筛选失败30例患者未接受治疗例患者未接受治疗24 例患者未
26、接受治疗例患者未接受治疗Bev组组 n=29864%62%Patel JD,et al.2012 IASLC.*部分患者缺少这些特征的数据;计算相应的%.AJCC TNM 肺癌分期系统第六版.ITT=意向治疗Pem+Cb+Bev(n=472)Pac+Cb+Bev(n=467)年龄年龄 中位中位(岁岁)64.7(29.5-86.2)70岁岁(%)75.072.4男性男性(%)53.253.2高加索裔高加索裔(%)86.784.8非洲美裔非洲美裔(%)8.911.1曾吸烟曾吸烟(%)89.487.5ECOG PS 0(%)43.944.4疾病分期疾病分期 IV(%)89.890.1组织学组织学(%
27、)腺癌腺癌80.178.3 大细胞癌大细胞癌1.73.2 其他其他18.218.5既往治疗过的脑转移既往治疗过的脑转移(%)11.011.1POINTBREAK:基线特征基线特征*(ITT)Patel JD,et al.2012 IASLC.POINTBREAK:药物暴露药物暴露Pem+Cb+Bev后续后续Pem+Bev(n=442)Pac+Cb+Bev后续后续Bev(n=443)中位周期中位周期(范围范围)(包括诱导的周期包括诱导的周期)ITT7(1-41)6(1-39)维持人群维持人群10(4-41)9(5-39)Patel JD,et al.2012 IASLC.369121518212
28、42730333639自诱导时间自诱导时间(月月)00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0生存概率生存概率 Pem+Cb+BevPac+Cb+Bev中位中位OS(月月)12.613.4HR(95%CI);P值值1.0(0.86,1.16);P=0.949 删失删失(%)27.827.2生存率生存率(%)1年年 52.7 54.1 2年年 24.4 21.2POINTBREAK:OS(ITT)Patel JD,et al.2012 IASLC.Pem+Cb+BevPac+Cb+Bev中位中位PFS(月月)6.05.6HR(95%CI);P值值0.83(0.71,0.9
29、6);P=0.012 删失删失(%)26.923.3TTPD(月月)7.06.0HR(95%CI);P值值0.79(0.67,0.94);P=0.006ORR(%)34.133.003691215182124273033360.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0自诱导时间自诱导时间(月月)生存概率生存概率POINTBREAK:PFS(ITT)Patel JD,et al.2012 IASLC.Pem+Cb+Bev(n=292)Pac+Cb+Bev(n=298)中位中位OS(月月)17.715.7删失删失(%)36.030.2生存率生存率(%)1年年 71.7 66.
30、5 2年年 34.5 26.5探索性非随机亚组分析探索性非随机亚组分析0369121518212427303336390.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0自诱导时间自诱导时间(月月)生存概率生存概率Patel JD,et al.2013 ASCO Abstract 8012.POINTBREAK:OS(维持治疗人群维持治疗人群)03691215182124273033360.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0自诱导时间自诱导时间(月月)生存概率生存概率 Pem+Cb+Bev(n=292)Pac+Cb+Bev(n=298)中位中位PFS(
31、月月)8.66.9删失删失(%)24.714.1POINTBREAK:PFS(维持治疗人群维持治疗人群)Patel JD,et al.2013 ASCO Abstract 8012.POINTBREAK:后续治疗后续治疗(ITT)Pem+Cb+Bev(n=472)n(%)Pac+Cb+Bev(n=467)n(%)P接受后续治疗患者接受后续治疗患者250(53.0)276(59.1)多西他赛多西他赛99(21.0)38(8.1)0.001 厄洛替尼厄洛替尼69(14.6)71(15.2)0.855 卡铂卡铂68(14.4)56(12.0)0.290 培美曲赛培美曲赛66(14.0)169(36.
32、2)0.001 贝伐珠单抗贝伐珠单抗64(13.6)55(11.8)0.434 吉西他滨吉西他滨39(8.3)24(5.1)0.067 紫杉醇紫杉醇38(8.1)27(5.8)0.199 顺铂顺铂20(4.2)8(1.7)0.033 长春瑞滨长春瑞滨16(3.4)15(3.2)1.000*显示了任意组显示了任意组3%患者接受的全身治疗方案，多西他赛与培美曲赛的使用组间有显著性差异患者接受的全身治疗方案，多西他赛与培美曲赛的使用组间有显著性差异POINTBREAK:可能与一个研究药物相关的可能与一个研究药物相关的CTCAEs*(安全性人群安全性人群)Pem+Cb+Bev(n=442)%Pac+C
33、b+Bev(n=443)%Pem+Cb+Bev(n=442)%Pac+Cb+Bev(n=443)%1/2级级1/2级级3/4级级3/4级级贫血贫血31.0 24.414.52.7血小板减少血小板减少17.917.223.35.6中性粒细胞减少中性粒细胞减少14.78.425.840.6发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少 0.20.21.44.1感觉神经毒性感觉神经毒性 11.835.70.04.1乏力乏力42.139.510.95.0出血出血 消化道消化道/肺肺3.63.81.80.5TEE0.50.23.22.0脱发脱发 6.636.8-*CTCAE version 3.=组间3/4级
34、毒性有显著性差异.血栓事件.最大级别为2级Patel JD,et al.2012 IASLC.支持治疗的使用支持治疗的使用Pem+Cb+Bev(n=442)n(%)Pac+Cb+Bev(n=443)n(%)接受至少一次输注的患者接受至少一次输注的患者116(26.2)44(9.9)红血细胞输注红血细胞输注107(24.2)39(8.8)血小板输注血小板输注31(7.0)9(2.0)住院，研究药物相关住院，研究药物相关87(19.7)84(19.0)使用促红细胞生成素使用促红细胞生成素*80(16.9)42(9.0)使用使用G-CSF/GM-CSF*70(14.8)111(23.8)*这些数值从
35、ITT人群计算而得POINTBREAK:支持治疗支持治疗Patel JD,et al.2012 IASLC.POINTBREAK:结结 论论l培美代替紫杉醇培美代替紫杉醇+贝伐诱导治疗后，接着用培美贝伐诱导治疗后，接着用培美+贝伐维持治疗晚期非贝伐维持治疗晚期非鳞鳞NSCLC患者，患者，与与E4599研究设计的研究设计的A+方案相比，方案相比，OS未见获益未见获益lE4599研究设计的研究设计的A+方案方案(Avastin 15 mg/kg q3w+卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇)仍仍然是一线治疗非鳞然是一线治疗非鳞NSCLC的标准方案的标准方案l贝伐作为一线标准治疗贝伐作为一线标准治疗NSCLC的地
36、位没有改变，接受贝伐维持治疗的地位没有改变，接受贝伐维持治疗的晚期肺腺癌患者的的晚期肺腺癌患者的OS可超过可超过18个月个月l贝伐被证实可联合紫杉醇贝伐被证实可联合紫杉醇+卡铂或其他任何含双药化疗方案用于治疗卡铂或其他任何含双药化疗方案用于治疗NSCLC患者患者l没有发现新的安全性问题，不良事件与没有发现新的安全性问题，不良事件与Avastin以前的临床研究中观以前的临床研究中观察到的是一致的察到的是一致的.Patel JD,et al.2012 IASLC.Q&A Q1:研究设计的目的是什么研究设计的目的是什么?POINTBREAK研究是礼来和罗氏共同发起的一项优效性研究，是在美研究是礼来和
37、罗氏共同发起的一项优效性研究，是在美国开展的多中心随机开放的三期临床研究，共入组了国开展的多中心随机开放的三期临床研究，共入组了939名未经治疗的非名未经治疗的非鳞晚期鳞晚期NSCLC.主要目的是为了证实贝伐主要目的是为了证实贝伐/培美培美/卡铂诱导治疗后用贝伐珠卡铂诱导治疗后用贝伐珠单抗单抗+培美维持治疗这一方案是否优于贝伐培美维持治疗这一方案是否优于贝伐/紫杉紫杉/卡铂诱导治疗后用贝伐卡铂诱导治疗后用贝伐单药维持方案单药维持方案(E4599方案方案).Q&A Q2:研究设计的缺陷是什么研究设计的缺陷是什么?一个研究只要研究目的是明确的，且研究结果可以回答试验设计之初一个研究只要研究目的是明
38、确的，且研究结果可以回答试验设计之初的研究目的，就不的研究目的，就不 存在大的缺陷存在大的缺陷.POINTBREAK研究比较的是两种治疗研究比较的是两种治疗方案方案(一线一线+维持维持:贝伐贝伐/培美培美/卡铂诱导治疗后用贝伐珠单抗卡铂诱导治疗后用贝伐珠单抗+培美维持治培美维持治疗疗 VS.贝伐贝伐/紫杉紫杉/卡铂诱导治疗后用贝伐单药维持方案卡铂诱导治疗后用贝伐单药维持方案)，且结果证实了，且结果证实了，培美代替紫杉醇，培美代替紫杉醇+贝伐诱导治疗后，接着用培美贝伐诱导治疗后，接着用培美+贝伐维持治疗晚期非贝伐维持治疗晚期非鳞鳞NSCLC患者，患者，与与E4599研究设计的研究设计的A+方案相
39、比，方案相比，OS未见获益，进一未见获益，进一步说明步说明E4599研究设计的研究设计的A+方案仍然是一线治疗非鳞方案仍然是一线治疗非鳞NSCLC的标准方案的标准方案.Q&AQ3:为什么贝伐联合培美没有贝伐联合紫衫的为什么贝伐联合培美没有贝伐联合紫衫的OS好好(12.6 VS.13.4个月个月)?可能原因是什么可能原因是什么?怎么解释怎么解释?POINTBREAK是一项优效性研究，研究结果发现是一项优效性研究，研究结果发现OS并没有达到统计学并没有达到统计学差异，没能证实贝伐差异，没能证实贝伐/培美培美/卡铂诱导治疗后用贝伐卡铂诱导治疗后用贝伐+培美维持治疗优于培美维持治疗优于E4599方案方
40、案(OS12.6 VS.13.4个月，个月，HR=1.00,p=0.949.)，但并不能从这，但并不能从这个绝对值中推测前方案比后方案差个绝对值中推测前方案比后方案差(很有可能差不多，需要统计学检验才很有可能差不多，需要统计学检验才能得出结论能得出结论).可以解释为，该研究说明贝伐作为一线标准治疗可以解释为，该研究说明贝伐作为一线标准治疗NSCLC的地位没有改的地位没有改变，接受贝伐维持治疗的晚期肺腺癌患者的变，接受贝伐维持治疗的晚期肺腺癌患者的OS可超过可超过18个月个月;贝伐被证贝伐被证实可联合紫杉醇实可联合紫杉醇+卡铂或其他任何含双药化疗方案用于治疗卡铂或其他任何含双药化疗方案用于治疗N
41、SCLC患者患者.Q&A Q4:为什么为什么PFS的获益没有转化为的获益没有转化为OS的获益的获益?PFS 和和 OS是不同的临床研究终点，是不同的临床研究终点，OS受后续治疗的影响较大，受后续治疗的影响较大，PFS获益不是总能转化为获益不是总能转化为OS的获益的获益.虽然整体来看两组后续治疗的比例相似，但顺铂，培美及紫杉类药物虽然整体来看两组后续治疗的比例相似，但顺铂，培美及紫杉类药物的使用比例两组之间有明显区别的使用比例两组之间有明显区别.在紫杉组中在紫杉组中36.2%的的ITT人群后续接受了培美的治疗，而培美治疗组中人群后续接受了培美的治疗，而培美治疗组中21%的的 ITT 人群后续接受
42、了紫杉人群后续接受了紫杉(多西及紫杉多西及紫杉)的治疗的治疗.培美组培美组4.2%后续后续接受了顺铂的治疗，而紫杉组只有接受了顺铂的治疗，而紫杉组只有1.7%但后续治疗并不能完全解释这个但后续治疗并不能完全解释这个问题问题.Q&A Q5:维持治疗中培美联合贝伐效果好，维持治疗中培美联合贝伐效果好，是否可以解释培美和贝伐持续使是否可以解释培美和贝伐持续使用获益更多用获益更多?本研究是否可以说明在本研究是否可以说明在NSCLC治疗中培美曲塞优于贝伐治疗中培美曲塞优于贝伐?不能，不能，POINTBREAK 研究并不是直接比较贝伐和培美的研究，所有的患者都研究并不是直接比较贝伐和培美的研究，所有的患者
43、都接受了贝伐的治疗接受了贝伐的治疗.本研究中两个组别之间没有取得本研究中两个组别之间没有取得OS的统计学差异的统计学差异(13.4 vs.12.6 months OS,HR=1.00,p=0.949)，不能说明孰优孰劣，不能说明孰优孰劣.Q6:POINTBREAK的研究结果会影响贝伐在肺癌中的应用吗的研究结果会影响贝伐在肺癌中的应用吗?贝伐作为一线标准治疗贝伐作为一线标准治疗NSCLC的地位没有改变，接受的地位没有改变，接受A+方案治疗的晚期肺腺方案治疗的晚期肺腺癌患者的癌患者的OS可超过可超过18个月个月POINTBREAK的结果证实的结果证实“A+方案方案“(如如E4599研究研究)仍然是
44、一线治疗非鳞仍然是一线治疗非鳞NSCLC的标准方案的标准方案Q&A Q7:POINTBREAK的研究结果能说明培美曲塞比贝伐在晚期非鳞肺癌患的研究结果能说明培美曲塞比贝伐在晚期非鳞肺癌患者中的疗效好吗者中的疗效好吗?POINTBREAK研究并没有比较培美曲塞和贝伐的疗效，两组患者都接受的是研究并没有比较培美曲塞和贝伐的疗效，两组患者都接受的是A+方案方案.与贝伐联合紫杉醇与贝伐联合紫杉醇+卡铂后用贝伐维持治疗方案相比，贝伐卡铂后用贝伐维持治疗方案相比，贝伐+培美诱导治疗后，培美诱导治疗后，接着用贝伐接着用贝伐+培美维持治疗晚期非鳞培美维持治疗晚期非鳞NSCLC患者，患者，OS未见获益未见获益(
45、13.4 vs.12.6 months OS,HR=1.00,p=0.949).该研究结果证实贝伐可联合其他任何含铂双药化疗方案用于治疗该研究结果证实贝伐可联合其他任何含铂双药化疗方案用于治疗NSCLC患者，患者，疗效均能获益疗效均能获益.Q&AQ8:对于患者而言对于患者而言POINTBREAK结果意味着什么结果意味着什么?本研究表明以联合安维汀治疗为基础的紫杉铂类方案及培美铂类诱导治疗后用本研究表明以联合安维汀治疗为基础的紫杉铂类方案及培美铂类诱导治疗后用安维汀联合培美治疗并不能较安维汀单药维持治疗带来安维汀联合培美治疗并不能较安维汀单药维持治疗带来OS获益获益.安维汀联合标准化疗方案诱导治
46、疗后，单药安维汀维持治疗非鳞安维汀联合标准化疗方案诱导治疗后，单药安维汀维持治疗非鳞NSCLC在全球在全球多个国家获得批准多个国家获得批准.从既往研究中均可以看到在从既往研究中均可以看到在NSCLC中有明显的生存获益中有明显的生存获益.(HR=0.79;OS=12.3 vs.10.3 months,p=0.003,E4599).Q9 贝伐已经获准与培美联用了吗贝伐已经获准与培美联用了吗?在美国，贝伐与卡铂紫杉类方案一线治疗非鳞在美国，贝伐与卡铂紫杉类方案一线治疗非鳞NSCLC后单药贝伐维持治疗至疾后单药贝伐维持治疗至疾病进展病进展.在欧州贝伐被批准一线与任何含铂双药化疗联合六个周期，六周期后贝
47、伐单药在欧州贝伐被批准一线与任何含铂双药化疗联合六个周期，六周期后贝伐单药维持至疾病进展维持至疾病进展.LBA8003Randomized,open-label,phase III study of pemetrexed plus carboplatin(PemC)followed by maintenance pemetrexed versus paclitaxel/carboplatin/bevacizumab(PCB)followed by maintenance bevacizumab in patients with advanced nonsquamous(NS)non-small
48、 cell lung cancer(NSCLC)PRONOUNCE比较培美曲塞比较培美曲塞/卡铂后培美曲塞维持治疗与紫杉醇卡铂后培美曲塞维持治疗与紫杉醇/卡卡铂铂联合联合贝伐珠单抗后贝伐珠单抗维持治疗晚期非鳞癌贝伐珠单抗后贝伐珠单抗维持治疗晚期非鳞癌NSCLC的随机开放的随机开放III期研究期研究PRONOUNCE研究设计研究设计l主要终点主要终点:无无4级不良事件的级不良事件的PFS 定义为先发生的以下事件之一定义为先发生的以下事件之一:4级不良事件级不良事件,疾病进展或死亡疾病进展或死亡(PFS)研究期望得到培美曲塞组优于贝伐珠单抗组的结果研究期望得到培美曲塞组优于贝伐珠单抗组的结果(HR
49、=0.75)l次要终点次要终点:PFS、OS、RR、DCR、安全性与耐受性、安全性与耐受性Zinner R,et al.2013 ASCO Abstract LBA8003.入组患者入组患者 未经化疗未经化疗 PS 0/1 IV期非鳞癌期非鳞癌 治疗后稳定的治疗后稳定的CNS转移转移患者患者 排除患者排除患者 未控制的积液未控制的积液培美曲塞培美曲塞(叶酸叶酸&维生素维生素B12)+卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂+贝伐珠单抗贝伐珠单抗诱导阶段诱导阶段q3w,4培美曲塞培美曲塞(叶酸叶酸&维生素维生素B12)贝伐珠单抗贝伐珠单抗维持阶段维持阶段Q3w直至进展直至进展R分多层因素分多层因素:PS(
50、0/1),性别性别(男男/女女),疾病分期疾病分期(M1a/1b)1:1PRONOUNCE:基线特征基线特征Zinner R,et al.2013 ASCO Abstract LBA8003.Pem+Cb N=182(%)Pac+Cb+Bev N=179(%)年龄年龄,岁岁,中位数中位数65.865.4男性男性57.758.1种族种族 白人白人90.787.7 非裔美国人非裔美国人6.011.2曾吸烟曾吸烟90.196.1ECOG PS 046.746.9疾病分期疾病分期 M1b70.370.4组织学组织学 腺癌腺癌83.576.5 大细胞癌大细胞癌0.55.0 其他其他15.418.4既往无
