1、偏差管理2019.8.21中国大冢制药有限公司中国大冢制药有限公司 李量李量2019版GMP对偏差的要求u 第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。u 第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。u 第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性
2、考察。u 第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。u 第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。偏差（Deviation）u是指对批准的指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等）或规定的比标准的偏离（ICHQ7a）。偏差分类u生产偏差u规程、处方、设备或参数等u实验室偏差u超标（OO
3、S）u超趋势（OOT）u超期望（OOE）偏差范围u文件的制定及执行方面u物料接收、取样、储存、发放方面u生产、检验过程的控制方面u环境控制u仪器设备校验u清洁方面u设备/设施/计算机及系统u生产过程数据处理u验证偏差处理的一般流程记录偏差记录偏差情况分析与报告情况分析与报告立即采取措施立即采取措施原因调查原因调查结果审批开启结果审批开启CAPA偏差回顾与总结偏差回顾与总结记录相关的所有信息，并上报记录相关的所有信息，并上报收集、记录相关数据和信息，收集、记录相关数据和信息，通报相关部门通报相关部门评估严重程度，采取立即采取评估严重程度，采取立即采取措施，视情况逐级上报措施，视情况逐级上报调查根
4、本原因调查根本原因审批偏差报告，启动审批偏差报告，启动CAPA年度和阶段性回顾、总结年度和阶段性回顾、总结偏差处理流程及有效性偏差处理流程及有效性偏差处理中的问题u发生偏差的根本原因未调查清楚、偏差重复出现；u偏差发生的数量很多，审批的报告多；u发生偏差，未进行稳定性考察；u后补偏差报告。实验室偏差管理u第二百三十八条应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。u调查原则：假设有错原则。u出现OOS/OOT/OOE结果，必
5、须进行调查以确认其结果的有效性。有效则需行动。实验室调查注意事项u所有原始数据均需保留；u需要严谨、科学的分析；u复验和重新取样需要评估和批准；u及时沟通，扩大调查；u调查要有时限；u定期回顾。实验室调查注意事项u重新取样的条件u原样品被污染或发生变化，不能使用u原样品量不够u可证明原样品不具有代表性瞬间停电事件：2019年*月*日10点12分，发生停电，10点16分恢复供电采取措施：恢复供电后 1）洁净区自净30分钟后，洁净度检测合格；2）恢复送液系统；3）灌装机排废4组；4）重新取微生物样；5）产品的分段标识；6）灭菌机内产品重新升温灭菌。原因：市政供电线路故障。不可控发生关键是如何恢复，
6、考虑各工序的风险，逐一处理。收率超上限事件：*批产品收率为95.8%，超收率上线95.0%原因调查：调配量增加了150升，损耗不变，致收率升高。生产批量未固定；生产工艺规程未规定批量；工艺验证未规定批生产量；不同批量生产的产品质量可能不同。完整性测试仪故障事件：A生产线精密过滤器完整性测试仪故障，无法使用。采取措施：借用B生产线完整性测试仪。原因调查：仪器零件老化、劣化。应对措施：订购新仪器。该情况在新仪器投入使用前一直存在。设备维护计划；设备更新计划；对此情况可采用临时变更处理。过程跟踪。药液组分含量异常事件1：测定调配液A组分含量为98.2%，标准为98.5%101.5%（通常为 99%1
7、01%）。启动实验室调查：未见异常。采取措施：追加A组分投料，测定含量为99.8%。原因调查：原料入厂取样、检验，处方，原料领用，称量，投料，调配液取样均未见异常。原因未查明原因未查明重复出现重复出现药液组分含量异常事件2：对新入厂的一批A原料含量测定，发现有一个样品数据明显低于其他样品。实验室调查：重新取样测定，结果与原结果一致。原因调查：对该批到货的40桶全部取样测定含量，只有一桶含量低，其他基本一致。结论：原料含量不均一。扩大调查：询问供应商，供应商解释“为提高产品质量增加了精密过滤（0.45微米）”。原因：过滤前处理的水未完全清除，未进行过滤器润洗，致先过滤的产品含水量增加，含量降低。
8、实验室调查，提供可靠数据；未解决根本原因，偏差重复出现；此类问题，逐包装鉴别仍有风险；供应商变更工艺未通知，供应商协议中应明确；供应商审计管理的重要。纠正预防措施2019版GMP对CAPA的要求u 第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。u 第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其
9、他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。u 第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。概念u纠正措施：为了消除导致已发现的不符合或其他不良的原因所采取的行动。u预防措施：为了消除可能
10、导致潜在的不符合或其他不良状况的诱因所采取的行动。u纠正措施与预防措施的根本区别：纠正是用来防止事情的再发生，而预防是用来防止事情的发生。纠正和预防的来源环境监测环境监测趋势分析趋势分析偏差处理偏差处理稳定性考察稳定性考察年度回顾年度回顾投诉投诉/退货退货/召回召回超标结果超标结果校验校验/维修维修/维护维护审计整改审计整改管理回顾管理回顾纠正预防措施纠正预防措施一般流程u识别u评估u调查u原因分析u制定计划u执行uCAPA跟踪uCAPA关闭CAPA措施的来源和流程变更变更 稳定性数据稳定性数据 各类偏差各类偏差/OOS 投诉投诉/召回召回 PQR/趋势分析趋势分析偏差信息偏差信息 CAPA关
11、闭关闭风险评估风险评估内内/外审计外审计 调查调查行动方案行动方案实施实施效果效果CAPA措施的来源和流程CAPA的监控过程预设的过程、参数、流程预设的过程、参数、流程（SOP）验证验证变更变更偏差偏差主动主动改进改进非预期变化非预期变化纠正预防措施纠正预防措施原参数原参数不合理不合理原参数原参数合理合理拉环改进客户投诉：拉环拉断，瓶盖未开启。风险：影响临床使用，丢掉客户。调查：开栓力与拉断力之差有问题，原因是模具老化。制定计划：1）调整磨具（短期），2）新形式易撕膜（长期）。实施：效果追踪CAPA关闭。外箱颜色偏差 事件：外箱颜色深浅不同 处置（纠正）：依据客户要求更换，进行情况说明；库存退供应商。原因调查：供应商外箱印刷质量问题，要求供应商调查。预防：强调入库检查，将相关要求细化并修订岗位职责和SOP，进行培训。对措施回顾。抽样检验是不可靠的；了解供应商生产工艺的变化的重要性；对作业人员培训的重要性。
