1、酰化反应PPT课件2酰化反应在药物合成中的意义1.制备具有不同生理活性的含酰基的有机药物HNOCOClHNOCONHNH2C6H5C6H5NCOClNNCH3NH2CH3ONCONNCH3NHCH3O+抗抑郁药 罗利普令退热药 烟酰安替比邻3酰化反应在药物合成中的意义1.制备具有不同生理活性的含酰基的有机药物贝诺酯氟奋乃静庚酸酯OAcCOONHCOCH3NSNNCH2CH2CH2CH2CH2OCOC6H13CF34酰化反应在药物合成中的意义2.在药物合成中，酰基是常用的保护基NH2NH2SO2NH2NH2(CH3CO)2ONHCOCH3HSO3ClNHCOCH3SO2ClNHCOCH3SO2N
2、H2NH3H2ONH2SO2NH25酰化方式-直接酰化直接亲电酰化直接亲核酰化直接自由基酰化6酰化方式-直接酰化直接亲电酰化RCOZRCOSZ=Hal,OCOR,OH,OR,NHRS=RNH,RO,Ar+SH+ZH7酰化方式-直接酰化直接亲电酰化直接亲核酰化OHCBuOBuLiCONH4ClOBuCOLiOCBuO1101108酰化方式-直接酰化直接亲电酰化直接亲核酰化直接自由基酰化CH3CHOCH3COCH3COCH2CH2R(C6H5CO)2O2RCH=CH29概 述常用的酰化试剂u常用的酰化试剂羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=
3、C=O,RCOX (RCO)2O RCOOR,RCOOH RCONH210概 述酰化机理酰化机理：加成-消除机理 加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。RCO+HNuCRLNuORNuCO+HLL加成消除(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）11概 述 催化u酸碱催化u 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。u 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。12第一节 氧原子的酰化反
4、应RCLORCORO+HLROH +酰化剂：羧酸，羧酸酯，酸酐，酰氯，酰胺，烯酮13第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂 提高收率提高收率:加快反应速率加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)R-OH+RCOOHRCOOR+H2O14第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化催化剂(1)(1)质子酸催化法质子酸催化法:浓硫酸浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体,磺酸等磺酸等R COOHH+R COHOHR COHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH,HHOO15第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化OHOHHOCOOH+C12H25OHTsOHXylene对 甲 苯
5、 磺 酸OHOHHOCOOC12H2516第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 NCOOHH3CCH3OH/C6H6/HCl(gas)O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)NCOOC2H5 HClH3CO2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2h17第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化(2)(2)LewisLewis酸催化法酸催化法:(:(AlClAlCl3 3,SnCl,SnCl
6、4 4,FeCl,FeCl3 3,等等)R COOHAlCl3R COOHAlCl3配位键(增加C的正电性)CH=CH-COOH+CH3OHBF3/Et2OCH=CH-COOCH318第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化(3)(3)酸性树脂催化法酸性树脂催化法(VesleyVesley法法):采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法Vesley法10min94%CH3COOH+CH3OH CH3COOCH319第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化(4)(4)DCC DCC 二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH
7、2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2N C NNO(CH2)2NCNCONHNHH2O20DCC制法CSNH2NHNHCS2NCNNH2H2/cat高温，高压21第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化OHH3COCH3COOHHO CHCH3H2C+DCC/Et2OR.T.20minOHH3COCH3COOH酰化能力弱，因为可形成分子内氢键OHH3COCH3COO CHCH3H2COOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25OOCH2ICOO96%DMAP：对二甲胺基吡啶22第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 2)羧酸酯为酰化剂 RCOOR
8、+ROHRCOOR+ROH沸点低R=CH3,CH2CH3醇解23第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因 HNCOOCH2CH3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONaCH3(CH2)3NHCCH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OHCH3(CH2)3242)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80,45minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3ch3Br(77%)25第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰
9、化2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 CCOOCH3OHN+CH3HONaCH3Br110-120CCOOOHNCH3CCOOOHNCH3CH3Br(50-60%)-环 戊 基-羟 基 苯 乙 酸 甲 酯3-羟 基-N-甲 基 四 氢 吡 洛N-甲 基 四 氢 吡 洛 酯262728第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂CROOCORHRCOOCOR+29第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 H H+催化催化 LewisLewis酸催化酸催化 OCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+OCRCO
10、ORAlCl3CROOCROAlCl3+30第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 碱催化碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂 有机碱：吡啶，Et3N CH3OH+Ac2ODMAP回流例C3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEACH3OAcCCOOOOHCCH3C3H7CH3DMAP:对 二 甲 氨 基 吡 啶NNCH3H3C31酸酐活性较强,可以用于活性小或空间位阻较大的醇羟基的酰化OOHOOAc+Ac2OPy32三氟化硼可以实现选择性酰化HOCH2OHHOCH2OAcAcOCH2OAcAc2OBF3-Et2OPyAc2O68%62%33第
11、一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 NOHCH3CH3(C2H5CO)2O/Py/HCl(gas)NOCOC2H5CH3CH3HCl34第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备35第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐
12、（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）例 (CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-t36第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 ClClClCOClClClClCROOOC+RCOOHOCRSO2ORRCOOH +RSO2ClCRO+RSO2OH37第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用混合酸酐的应用 其它 CClOClCClOOEtCEtOOOEtCClOOO
13、CR碳 酸 酯RCOOH其 它:38第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)LewisLewis酸催化酸催化碱催化碱催化 ClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+AlCl3无机碱:去酸剂有机碱：Py,Et3N,DMAPNN 4-吡咯烷基吡啶PPY：NNCH3CH3DMAP：39第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)COCl+OHPyRtCH3H3CCH3COCl+Et3-C-OHAgCNHMPT六 甲 基 磷 酰 胺COOCH3H3CCH3COOCEt340第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化
14、5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)CRONRRCRONNCRONNCRONNN将氮固定在缺电子环上N的共轭效应使酰胺酯化作用弱NNCNNORCNNOHNNH+RCOOH+CO2CDI碳酰二咪唑41Reference 40cReference 40c424344第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法：H2CCOOHRH2CCOHORH3C COROCH2=C=O +ROH-HH2COHOH650700(Et3P)CH2=C=O乙 酸 脱 水45第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化
15、)H2CCH2COCOH2CCH2COCOORHH3C CH2CCOROO2CH2=C=OROH乙 酰 乙 酯 的 工 业 制 法46第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)OHCH3OOCOPhCOCH3+PhCOClPyOHp-共 轭，羟 基 氧 的 亲 核 性 降 低，使 酚 羟 基 不 易 被 酰 化47第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)COOHH3CCH3CH3OHH3CCH3COOCH3H3CCH3H3CH3C+(CF3CO)2O立体 位阻 较大的 羧酸H2CH2CCOOHCOOHH2CH2CCOOCOOOH2+
16、POCl348CCNCNH3COH3CCOCH3CH3O乙酰化试剂与反应(专门酰化酚羟基)OH活性部位N-乙酰基-1,5,5-三甲基-乙内酰脲(Ac-TMH)HOCH2OH+Ac-TMHCH3CNAcOCH2OHAc-TMH的选择性酰化49N-乙酰基-1,5,5-三甲基-乙内酰脲(Ac-TMH)的合成CCNCNHH3COH3CCH3OCCNCNH3COH3CCOCH3CH3O1,5,5-trimethylhydantoin3-acetyl-l,5,5-trimethylhydantoin(Ac-TMH)1,5,5-trimethylhydantoin(0.01 mol)in acetic an
17、hydride(9 ml)is refluxed during 1.5 hr;removal of acetic acid and excess anhydride in vacuo followed by crystallization from ethyl acetate-hexane furnishes Ac-TMH(89%yield),mp 126-127.J.Am.Chem.Soc.,1969,91(8),2162-2163Reference 4750相转移催化剂的选择性酰化OHHOOHRCOORCOCl/NaOH/Bu4NHSO4/r.t.30minOO51CH2COOHPhCH2
18、CHCOOHCH2COOC6H4NO2-pPhCH2CHCOOC6H4NO2-p?降糖药米格列奈中间体HOC6H4NO2-p+(1).制成酰氯(2).混合酸酐(如:三氟乙酐,三氯氧磷)CH2COClPhCH2CHCOClCH2COOHPhCH2CHCOOHCH2COOC6H4NO2-pPhCH2CHCOOC6H4NO2-pSOCl2HOC6H4NO2-p52第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化一一 脂肪氨脂肪氨-N酰化酰化OR-C-L+H2NRNRHCRO+HLDMF 工 业 生 产HCOOCH3+(CH3)2NHHCON(CH3)2甲 酸 酯 氨 解消炎痛酰卤的氨解ClCOCl+N
19、HH3COCH2COOHCH3NH3COCH2COOHCH3ClCO53第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 1 羧酸为酰化剂 1 羧酸为酰化剂 羧酸酰化活性弱羧酸酰化活性弱,酰化反应时加入缩合剂以提高反应活性酰化反应时加入缩合剂以提高反应活性,如碳亚胺类缩合剂如碳亚胺类缩合剂.RCOOH +H2NRRCONHR +H2O54RCOHONCNRCOOCNHN+RNH2RCNHROOCHNHN+N,N-二环己基碳酰亚胺，DCC55常用的缩合剂常用的缩合剂:DCC:N,N-DCC:N,N-二环己基碳酰亚胺二环己基碳酰亚胺DIC:DIC:二异丙基碳二亚胺二异丙基碳二亚胺BDP:BDP:苯并
20、三唑基磷酸二乙酯苯并三唑基磷酸二乙酯(CH3)2CHN=C=NCH(CH3)2NNNOPEtOEtOOBDPDICNCNDCC56第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂 2 羧酸酯为酰化剂例 RC ORORC NHRO+H2NR+HORCH2NH2+OOOCH2NH COCH2CH2OHO57第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂 例 H2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+H2NO2SOCH3CONO2NO2ONH2CH2NC2H5+活性酯NHCCCNHCRROOO巴比妥类通用方法H2NO2SOCH3CONH2CHNC2H5舒比利5
21、8第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂 RC OCROORCHNRO+H2NRPy Et3N过量H2NRNO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O+H3CHC COOHNHCOCH3H3CHC CNHCOCH3O COOOEtH3CHC CNHCOCH3HNHCOCOOHClCOOEtCHNH2COOH羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合酸酐活性酰化剂3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂59第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂 COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHCOOHNH2如用
22、环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺60脂肪氨-N酰化:混合酸酐为酰化剂(1).(1).羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐RCOOHSCH3OOOCORRCONHRRCOORTsCl/K2CO3/TEBA40oC,560min40oC,10minReflux,5120minRNH2ROH7795%8088%61脂肪氨-N酰化:混合酸酐为酰化剂(2).(2).羧酸羧酸-磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐EtOPOEtOOCORRCOOHEtOPOEtOCN氰代磷酸二乙酯，DEPCHCNHCbzCOOHPhSNOCCH2COPhONH2SNOCCH2COPhONH2COHCPh
23、NHCbz+DEPCr.t.2h62第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂 例 RC ClORCHNRO+H2NR+HCl(加 去 酸 剂：有 机 碱 Py,Et3N)4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂CH CONH2SNHOOCCH3HNOHCCOClNH2HClSNMe3SiOOCCH3H2NO+Et3NCH3CN,-2563HNOSOCl2COOHCONOCOOHCONO抗抗真真菌菌药药阿阿莫莫罗罗芬芬中中间间体体?64噻唑烷酸抗癌药中间体NHSCOOHNSCOOHCOCH3?(CH3CO)2OCH3COCl65第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化 NH2
24、+Ac2ONHAcCOOEtCOOEtNH2ClCONHCONHClCl+2Na脂肪胺芳胺NH2Rp-共轭因为66第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化 NH2ClONHCOOEtClONHCOClONNCOOEt+ClCOOEtPyHNN COOEt67芳胺N-酰化常用酸酐、酰氯等强酰化剂CH3ONHCOCH3CH3ONH2Ac2OCH3COClNH2NHCOCH3芳胺较难酰化芳胺较难酰化68 芳胺与脂肪胺共存时,可以调节pH进行选择性单酰化.AcHNCH2NH2H2NCH2NH2H2NCH2NHAcAc2OpH 4.15pH 11.25Ac2O69N-酰基化反应CHCOOHNH2CH
25、COOHNHCOOCH2C6H5+C6H5CH2OCOClNaOH,H2O1 :1pH89,0 氨苄西林中间体CH3CH3NHCOCHBrCH3CH3CH3NH2+CH3CHBrCOClPhHreflux1 :1.2抗心律失常药妥卡尼等中间体70芳胺N-酰化:活性酯作为酰化剂SCH2COOHNH2CH3SCH2CONHCH3BOP-Cl/Et3Nr.t.1h+NOOPClOONOBOP-Cl71若芳环上有硝基、卤素等吸电子基团时,氨基酰化反应变慢,可以加浓硫酸催化.NH2BrBrBrNHCOCH3BrBrBrAc2O/H2SO4NHCH3NO2NNO2COCH3CH3Ac2O/H2SO472C
26、OClNH2COClNHCOCH2Cl地西泮等中间体2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮?ClCH2COClClCH2COClCH3COClCl2hvCH3COOHPCl573?以水杨酸和对氨基酚为原料,合成解热镇痛药贝诺酯的中间体OCOCH3COOHOHCOOHCH3COClSOCl2OCOCH3COClHONH2(CH3CO)2OHONHCOCH3OHCOOHHONH2ONHCOCH3OCOCH3CO74例例扑热息痛(对羟基乙酰苯胺)的合成(一种解热镇痛药),其制备经过乙酰基化反应ClNO21).NaOH,H2O2).H2O,H+HONO2HONH2HONHC-CH3H2,Ni(CH3CO)2OO
27、75第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 二、烯烃的C-酰化三、羰基化合物位的C-酰化碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应CCHO-CH=CH-CH-76第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应RCOZCRO+Lewis(Z=-X,-OCOR,-OH,OR)RCClORCClOAlCl3R-COALCL4R-COALCL4+AlCl3+机理：77第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯CO的位为叔碳时
28、发生烃化反应H3CCCCH3ClOH3CH3CC CCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO+78苯基叔丁基酮的合成方法?COC(CH3)3COC(CH3)3COCl+(CH3)3CMgBrr.t.79第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应 ,不饱和酰化剂,分子内酯化CH3OCH3CH3OCH3COCH=CHCH3CH3OCH3CH3OOH3COCH3AlCl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力主次CH3CH=CHCOCl/AlCl3+80 酰化剂的烃基中有芳基取代时酰化
29、剂的烃基中有芳基取代时,可以发生分子可以发生分子内的酰化得到环酮内的酰化得到环酮,其反应难易与形成环的大小有其反应难易与形成环的大小有关关.(.(六元环六元环 五元环五元环 七元环七元环)COClOAlCl3/CS281(CH2)nCOCl(CH2)nCOSS(CH2)nO/AlCl3n=2,90%n=3,91%n=4,50%AlCl382芳烃上C-酰基化反应COCH3+(CH3CO)2OAlCl31 :2.2HCl,H2O83%90 61%COCH3+CH3COClAlCl31 :1.2HCl,H2O50 83第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts(
30、F-C)傅-克酰化反应用用酸酸酐酐作作酰酰化化剂剂，可可制制取取芳芳酰酰脂脂肪肪酸酸，并并可可进进一一步步环环合合得得芳芳酮酮衍衍生生物物OOOCOOHCOCH3+AlCl390H2SO4100 2hOO81%COOHH2CCH3H2SO4100 2hCH3CH3Zn-HgHCl邻对位电效应等价clemmensen还 原，只 还 原 酮 或 醛 中 的 羰 基CH3O84羧酸与磺酸的混合酸酐是活泼的酰化剂COClCOPhCH3CH3CF3SO3HAlCl382%26%CH3CH3+CH3+CH3COOHCF3SO3H25oC,2hCH3COCH385第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰
31、化 1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应(2(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）被酰化物的影响（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应有-NH2基要事先保护导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应86第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应芳杂环立体效应 OSNH呋喃噻吩电荷高的芳杂环CH3CHH3CH3C位阻大87酰基化反应主要进入对位,对位被占则进入邻位.OCH3CHCHCOClCl EtH3COEtOOCH3OEtAlCl3
32、/Py71%13%88 芳基烷基醚若引入的酰基在烷氧基的邻位,常发生脱烷基化反应OMeMeOMeOOMeOHMeOMeOOMeOCH3COCl,AlCl364%OMeOMeOOMeOH89第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应（3 3）催化剂的影响）催化剂的影响 （4 4）溶剂的影响）溶剂的影响 CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.Lewis酸：活性顺序AlBr3AlCl3FeCl3BF3SnCl4ZnCl2PPA，浓H2SO4（此反应不用溶剂）酰卤，酸酐羧酸五元杂环中质子酸：NO2沸 点 高 不 好 回 收但 收 率 很 高，
33、因 为 使 反 应 在 均 相 中 进 行沸点沸点210.990第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应 在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排,用直链的酰化用直链的酰化剂，总是得到直链的剂，总是得到直链的RCORCO连在芳环上的化合物。连在芳环上的化合物。酰化不同于烷基化是不可逆的酰化不同于烷基化是不可逆的 91CH3OCOCH2CH2COOH哒嗪酮类化合物的中间体CH3OCOCH2CH2COOHCH3OOOO+CH2ClCH2ClAlCl392CO2NOCO2NClOCO2NOHOSOCl2A
34、lCl3,PhHCH3O2NCOOHO2NCrO3CO2NO 对硝基二苯甲酮甲苯咪唑等的中间体93OHCOOHHONH2+POCl3DMF?OHCONH2OHOHCOOHNH2OHCONHOHCOONH2OHABCD柳氨酚94NH2ClCOClZnCl2+?NH2ClCO美达西泮等中间体95第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应（间接酰化)ROOR+RCNHClZnCl2ROORRCO水 解通 式 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚ORROCRNHORROCRO机 理：R-CNHClZnCl2RC=NHZn
35、Cl3ORROH2OR CNHCl96第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 2 Hoesch反应（间接酰化)影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）CRNHOOHOHCRHNOHOHCROOHOHOHRC=NHH2OO-酰 化，此 时 O比 芳 环 亲 核 能 力 强此 时 芳 环 亲 核 能 力 强97Hoesch反应HOOHOHHOOHOHC=NHHClCH3HOOHOHCOCH3+CH3CNZnCl2HClEt2OH2O98OHOHC2H5合合成成：OHOHCOCH3CH3CNHCl/ZnCl2H2OZn/Hg,HClOHOHC2H5OHOH99
36、OHCOCH2ClOH异丙肾上腺素及抗癌药中间体ClCH2CONH2P2O3ClCH2CNOHOHOHCOCH2ClOH+ClCH2CNZnCl2HClH2O100第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 3 Gattermann反应(Hoesch反应的特例)最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）通 式ArH+HCNCNHHCHOHClZnCl2H2O芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与与HCNHCN和和HClHCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。活性：对芳环要求降低，只存在一个供电子基也可以CNRCN
37、H+101Gattermann反应OHOHCHOZn(CN)2/HClZn(CN)2/HCl/AlCl3CH3H3CCH3CH3H3CCH3CHOZn(CN)2 +2HCl2HCN +ZnCl2102Gattermann-Koch 反应(伽特曼-科赫反应)芳香烃与等分子的一氧化碳及氯化氢气体在加芳香烃与等分子的一氧化碳及氯化氢气体在加压和催化剂压和催化剂(三氯化铝及氯化亚铜三氯化铝及氯化亚铜)存在下反应，生存在下反应，生成芳香醛：成芳香醛：103Gattermann-Koch 反应机理104Gattermann-Koch 反应实例105第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 4 Vil
38、smelier反应 NH2NH2OHOHRRHOSAr：芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷处理得到醛类。芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷处理得到醛类。106Vilsmelier反应机理107Vilsmelier反应实例108第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 4 Vilsmelier反应 影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）例 HCNCH3CH3OHCON(DMF)具 有 甲 酰 胺 结 构ClCClOOSClOHCOCClOHCPOCl3 SOCl2在反应中形成SSCHO DMF/POCl3 H2OCHO D
39、MF/POCl3 H2OVilsmeier109第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 5 Reimer-Tiemann反应 5 Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应,叫做叫做Reimer-TiemannReimer-Tiemann反应。反应。ArOH+NaOH+CHCl3CCl4ArCHOCClClClCClClClHCHCl3OH-Cl-CCl2卡宾110Reimer-Tiemann反应111Reimer-Tiemann反应机理112Reimer-Tiem
40、ann反应实例NHONHOCHO50%NaOH,CHCl3OHOHCHONaOH/CHCl3/-CD60,20min-环环糊糊精精催催化化得得到到单单一一的的对对位位取取代代产产物物113 搅拌下,在反应瓶中加入1 1 0.1mol,乙醇60 mL,氢氧化钠溶液(30 g+30 mL 蒸馏水),回流反应后缓慢滴加氯仿0.23mol,滴毕,继续反应20 h.真空蒸除氯仿和乙醇,剩余物倒入600 mL水中,用稀盐酸酸化,有砖红色沉淀生成,抽滤,滤饼真空干燥后用乙醚洗涤以除去未反应的1 1,干燥,再用氯仿提取,剩余物用乙醇提取.乙醇提取物和氯仿提取物分别用乙醇和氯仿重结晶得橘红色固体2 2和棕红色固
41、体3 3。50%NaOH,CHCl3NOHNOHCHONOHCHO15.0%21.5%123reflux+114Summary 芳烃的C-酰化:间接酰化HoeschHoesch反应反应115芳烃的C-酰化:间接酰化(引入甲酰基)Zn(CN)2/HCl/AlCl3CH3H3CCH3CH3H3CCH3CHOGattermann-Koch 反应Vilsmelier反应Reimer-Tiemann反应NHONHOCHO50%NaOH,CHCl3Gattermann 反应+CO+HClAlCl3,CuCl(CH3)2N(CH3)2NCHO+(CH3)2NCHOPOCl3CHO116?用最简单的原料合成:
42、间硝基苯乙酮,对硝基苯乙酮 HNO3/H2SO4CH3COCl,AlCl3COCH3COCH3NO2CH2CH3CH2CH3NO2COCH3NO2HNO3/H2SO4airMnAc2117邻硝基苯乙酮的合成NO2COOHNO2CCH(COOEt)2ONO2COHCH(COOEt)2O-NO2CCH(COOH)2ONO2CCH3OCH2(COOEt)2-OH-C2H5ONa/C2H5OH118http:/www.orgsyn.orghttp:/www.orgsyn.org119第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化RCHCH2RCClORCHCH2+RCHCHCROAlCl3加成的方向服
43、从马氏规则,酰基优先进攻氢原子较多的碳原子120第三节 碳原子上的酰化反应 二 烯烃的C-酰化机 理RCClO+AlCl3RCClOAlCl3RCClOAlCl3RCOR-CH=CH2-H+R CHCHCRORHCH2CCRO121烯烃的C-酰化OOBrOAlCl3/CH2Cl2+122第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 1 活性亚甲基化合物的C-酰化RC CHOXYH2CXYRCClO+B:-NO2-COR-SO2R-COOR-CN-SOR-PhH2CXY123第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 机 理H3C
44、CH2CCOOEtOB:H3CCHCCOOEtORCOClH3CCHCCOOEtOCORH3CCH2COCORH3CCHCCOOHOCORHH2O-CO2脱酯基NH4Cl/NH4OH脱乙酰基H2CCOOEtCOR124第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 1活性亚甲基化合物的C-酰化 ClCOCl+CH3COCH2COOC2H5ClCOCHCOOC2H5COCH3NH4Cl/NH4OH/H2O脱乙酰基ClCO CH2COOC2H5H2SO4/H2OClCO CH3氯 苯 乙 酮(氯 喘 定 的 合 成 中 间 体)ClCO CH3125以苯合成邻氯苯乙酮的方法?COCH3COCH3C
45、lCl2Fe or FeCl3CH3COClAlCl3乙酰基是间位定位基126以氯苯合成邻氯苯乙酮的方法?ClClCOCH3CH3CNHCl/ZnCl2H2O氯苯不活泼，不能发生Hoesch反应127以苯胺合成邻氯苯乙酮的方法?NH2COCH3NH2CH3COClNaNO2/HClCuClH2OCOCH3Cl苯胺应事先保护氨基128以邻氯苯甲酸合成邻氯苯乙酮的方法?ClCO CH3ClCOOHClCOCl(CH3)2CuLiSOCl2COOHClCOOLiClCClOLiOLiCH3CH3Li-CH4H2OCH3LiCClCH3O129第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧
46、酸衍生物的-C酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）a Claisen反应130第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）a Claisen反应ORCRH2COORCArOCHCCArOORRO+EtONa酯 与 不 含-H的 酯 的 缩 合HCCRH2COCOEtROORCRH2COEtONa酯 自 身 缩 合ORCRH2CO+131第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 机 理CH3COOEtCH2COOEtB:CH2COOEtCH3COEtOCH3COOEt+CH2COOEtCH
47、2-CCH3COOEtOCH-CCH2COOEtOH+CH2-CCH3COOEtOB:132第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 影响因素：i）ii)溶 剂：(甲 苯)液 氨（质 子 性 溶 剂）；石 油 醚EtONa/EtOH(质 子 性 溶 剂）NaH/DMF;TolNaNH2/CH3COCCHORRCH2CORR碱：EtONaPh3CONa NaH NaNH2(强碱)强RR133第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 iii)iii)酯的结构的影响酯的结构的影响 不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一
48、个不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含不含-H,H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含交叉酯缩合才有意义。常用的不含-H H的酯是：的酯是：HCOOCHCOOC2 2H H5 5、(COOC(COOC2 2H H5 5)2 2、ArCOOC ArCOOC2 2H H5 5 134第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 HCOOEtCH3ONaHCOCH COOEtFFCH2COOEt+135第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成PhCH2COOC2H5PhCH
49、COCOOC2H5COOC2H5COOC2H5COOC2H5PhCH(COOC2H5)21).EtONa2).H2SO4+175-CO草酸二乙酯(2)苯乙酸乙酯(3)苯基丙二酸二乙酯(1)136PhCH2COOC2H5PhCHCOCOOC2H5COOC2H5COOC2H5COOC2H5PhCH(COOC2H5)21).EtONa2).H2SO4+175-CO草酸二乙酯(2)苯乙酸乙酯(3)苯基丙二酸二乙酯(1)反应瓶中加入无水乙醇250mL,搅拌下慢慢加入金属钠11.5g(0.5mol),待钠全部反应完后,于60下滴加草酸二乙酯73g(0.5mol),加完后加入苯乙酸乙酯87.5g(0.535
50、mol),很快出现固体物,用少量乙醚洗涤.将固体物慢慢加入稀硫酸(7%)中,生成油状物,分出油层,水层用乙醚提取,合并有机层,无水硫酸镁干燥后,蒸去乙醚,油浴慢慢加热至175,直至无CO逸出(56h),而后减压蒸馏,收集158161(1.3kPa)的馏分,得到苯基丙二酸二乙酯95g,收率80%.137第三节 碳原子上的酰化反应 三 羰基位C-酰化 2 酮及羧酸衍生物的-C酰化（1）b DieckmannDieckmann反应（分子内的反应（分子内的ClaisenClaisen反应）反应）COEtCOEt(H2C)nCOCH(H2C)nCOOEtEtONaOH2COH2CH2CCOOEtCOOE
