1、新活素在新活素在ICU/CCU中的应用中的应用 深圳康哲药业ICU常见心血管疾病类型合并缺血性心脏病患者约占到ICU所有患者的29%1、具有并发症的急性心梗和不稳定心绞痛2、合并呼吸困难或者需要血流动力学支持的急性充血性心衰3、血流不稳定性的心包填塞4、心源性休克和心脏骤停5、主动脉夹层动脉瘤6、高血压危症状ICU中病患是在其他疾病基础上并发心血管系统问题，其本质问题绝大多数是血流动力学层面 ICU/CCU ICU/CCU监护中监护中心功能不全心功能不全和和肾功能衰竭肾功能衰竭是病人死亡和并是病人死亡和并发症的主要原因。发症的主要原因。改善患者临床症状、改善患者预后改善患者临床症状、改善患者预
2、后减少并发症的发生、减少严重不良反应减少并发症的发生、减少严重不良反应ICU/CCU中常见并发症改善心肌功能降低肾损伤治疗策略临床表现治疗策略rhBNP拮抗RAAS系统血流动力学紊乱心脏收缩舒张功能改变肾功能损伤纠正血流动力学改善心功能增加心排量改善肾脏功能扩血管强心 利尿 急性心衰的救治原则及常规治疗药物l 改善心衰症状体征l 纠正血流动力学紊乱l 排除多于体液l 保护肾脏功能l 降低再住院率l 降低近期和远期死亡率强心剂(西地兰/多巴酚丁胺)利尿剂利尿剂(速尿速尿)扩血管药扩血管药(硝酸甘油硝酸甘油/硝普钠硝普钠)救治原则rhBNP 新活素DRIMKRGSSSSGLGFCCS SGSGQV
3、MKVLRRHKPS重组人脑利钠肽（新活素）DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂32个氨基酸分子量：3464 Da与内源性脑利钠肽 具有相同 的氨基酸排序、空间结构和生物活 性，因此具有相同的作用机制。新活素-作用机制cGMP新活素中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1新活素治疗ADHF的药理机制rhBNPrhBNPD DR RI IM MK KR RG GS SS SS SS SG GL LG GF FC CC CS S S SG GS SG GQ QV VM MK K V VL LR RR R
4、H HK KP PS S整合/调节性平衡的血管扩张作用，利尿排钠，降低心脏负荷 选择性扩张冠脉血管床，改善缺血状态下心肌的微循环血供显著降低心肌耗氧，无正性肌力和正性心率作用，无致心律失常明显抑制交感神经系统、RAAS的恶性上调 迅速纠正血流动力学紊乱，改善 呼吸困难，抢救心衰患者生命遏制循环神经内分泌系统过度激 活，保护肾脏，改善远期效果扩张肾脏血管，提高肾小球滤过率，增加尿量 随机双盲对照试验研究随机双盲对照试验研究*与基线比较 P 0.01 与基线比较 P 0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组(n=4)脑利钠肽(n=12)6040200204060与基线比较的变化与基线比较的
5、变化(%)*16例患者随机分组，连续静脉滴注例患者随机分组，连续静脉滴注4小时小时rhBNP明显扩张冠脉血管给药前基线值给药前基线值脑利钠肽给药后脑利钠肽给药后5 5分钟分钟冠脉内多普勒血流图(n=10)Andrew D.Michaels et al.Circulation.2019;107:2697-2701资料来源：Marcus LS et al.Circulation.2019;94:3184-3189.尿钠尿钠(mEq/hr)尿量尿量(mL/hr)尿钾尿钾(mEq/hr)肌酐清除率肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照对照脑利钠肽脑利钠肽
6、P0.05P0.05P0.05速尿速尿+脑利钠肽BL组：速尿(1mg/kg/h)，IV 90minLow组：速尿(1mg/kg/h)脑利钠肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min时High组：速尿(1mg/kg/h)脑利钠肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽 给药后(90min)肾小球滤过率肾小球滤过率 尿量尿量 尿钠排泄尿钠排泄脑利钠肽能增强利尿药的利尿排钠作用,而不降低肾小球滤过率新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1-1的过度分泌的过度分泌NppbNppbN
7、ppbNppbNpr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。VMAC试验试验(Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure)急性充血性心力衰竭的扩血管治疗急性充血性心力衰竭的扩血管治疗PCWP：肺毛细血管楔压*与对照组比较，P 0.05 与硝酸甘油组比较，P 0.05对照组硝酸甘油脑利钠肽
8、15 min30 min*PCWP绝对值(mm Hg)1 h2 h3 hBL18202224262830PCWP变化值(mm Hg)15 min30 min1 h2 h3 hBL10741*VMAC Investigators.JAMA.2019;187:15311540.PAP=肺动脉压;PVR=肺循环血管阻力BL12387654321012*收缩期收缩期PAP变化变化(mm Hg)时间时间(h)舒张期舒张期PAP变化变化(mm Hg)BL 15 3012365432101234时间时间(h)*平均平均PAP变化变化 (mm Hg)BL136543210*时间时间(h)2平均平均PVR变化变
9、化 (dynes-s-cm-5)BL13403020100102030*时间时间(h)*2VMAC Investigators.JAMA.2019;187:15311540.不良事件不良事件脑利钠肽脑利钠肽(n=204)硝酸甘油硝酸甘油(n=143)安慰剂安慰剂(n=142)p 值值总不良事件总不良事件36(18%)39(27%)20(14%)0.015头痛头痛11(5%)17(12%)3(2%)0.003不良事件不良事件脑利钠肽脑利钠肽(n=273)硝酸甘油硝酸甘油(n=216)p 值值总不良事件总不良事件140(51%)146(68%)0.001头痛头痛21(8%)44(20%)0.001
10、试验期间不良反应发生率：试验期间不良反应发生率：治疗治疗24h内不良反应发生率：内不良反应发生率：l 脑利钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但起效速度更快l 脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅速、更显著l 低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）八个中心八个中心牵头人牵头人北京中心（北京、山西、内蒙、新疆）北京中心（北京、山西、内蒙、新疆）胡大一教授胡大一教授上海中心（上海、合肥）上海中心（上海、合肥）葛均波教授葛均波教授广东中心（广东、广西、海南）广东中心（广东、广西、海南）林曙光教授林曙光教授东北中心（黑龙江、吉林、辽宁）东北中心（黑龙江、吉林、辽宁）李为民教授
11、李为民教授湖南中心湖南中心赵水平教授赵水平教授浙江中心浙江中心王建安教授王建安教授湖北河南中心湖北河南中心黄从新教授黄从新教授福建中心福建中心浦晓东教授浦晓东教授胡大一,等.中华心血管病杂志,2019,39(4),305-308.组别给药剂量给药时间试验组10.01g/kg/min24小时试验组20.01g/kg/min48小时试验组30.015g/kg/min24小时试验组40.015g/kg/min48小时 用药方法：所有患者均接受常规治疗（包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等），在此基础上，随机分配到各试验组的患者先分别给予负荷剂量（静脉推注3-5min）,再以维持剂量持续给药（持续静脉
12、滴注24或48h）。2160例疗效评价 患者呼吸困难均显著改善（P0.01）用药后，PCWP显著降低（P0.05）胡大一,等.中华心血管病杂志,2019,39(4),305-308.NT-proBNP用药24hr降低40.29%LVEFLVEF用药30天后+12.08%用药5-7天+76.59%2424小时尿量小时尿量2160例疗效评价 本研究中，新活素用药24h，87.37%患者全身症状得到缓解胡大一,等.中华心血管病杂志,2019,39(4),305-308.89.42%83.68%87.76%83.88%2160例安全性评价 低血压总发生率为1.44%；治疗结束时，0.015g(24h)
13、组肌酐较基线显著下降；治疗5-7天后，其他给药组与基线相比，肌酐显著改善（P0.05）；胡大一,等.中华心血管病杂志,2019,39(4),305-308.新活素 迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流动力学；用药30min起显著缓解呼吸困难，改善全身症状；与利尿剂合用可显著增加尿量；显著降低患者NT-proBNP水平，改善治疗及预后；低血压发生率为1.44%，低于说明书中的1.9%；不影响患者肾功能，研究观察到降低患者肌酐水平的现象 本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道，值得进一步深入探讨。ASCEND-HF试验试验(Acute Study of Clinical Effectivenes
14、s of Nesiritide in Decompensated Heart Failure)脑利钠肽治疗急性失代偿性心衰的脑利钠肽治疗急性失代偿性心衰的临床安全性及疗效评价临床安全性及疗效评价新活素对患者肾功能的影响(Impact of Nesiritide on Health Care Resources Utilization and Complications in Patients With Decompensated Heart Failure)脑利钠肽降低慢性心衰病人消耗国家卫生资源的作用 N=216,美国国立医院Thomas L,et al.medscape 缩短心脏监护时间降
15、低致死性不良反应发生率卫生资源消耗非脑钠肽组(n=108)脑钠肽组(n=108)P 值平均住院时间(小时)CCU特护病房105.3 114.382.6 109.40.03不良反应事件发生率(%)房颤38(35)21(19)0.03肾功能不全40(37)27(26)0.04新活素（rhBNP）三大指南三大指南权威推荐权威推荐20192019年，美国年，美国ADHEREADHERE注册研究：注册研究：ADHERE研究与ASCEND试验均表明ADHF患者早期进行脑利钠肽静脉输注可改善预后，缩短住院时间新活素用法用量 新活素用法用量 急性心力衰竭诊断与治疗指南推荐：负荷剂量：1.5g/kg，3-5分钟
16、缓慢、匀速推注；维持剂量速率：0.0075-0.015g/kg/min，一般3天，不超过7天。给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量为保证药物稳定性，建议每支新活素单独配制病例简介病例简介男性，86岁，主因发烧，伴咳嗽、咳痰、喘息1周，加重1天入院。最高体温38.9，咳嗽咳白痰，不易咳出，伴喘息不能平卧，自服头孢呋辛酯及平喘化痰等药物治疗无效入院。查体：查体：T:38.9，P:133bpm，R：45次/分，Bp 180/50mmHg，端坐位，急性病容，颈静脉怒张，双肺散在干湿罗音，腹部平软无压痛，双下肢轻微水肿。病例简介病例简介既往史：既往史：高血压病史50年平时血压无法有效控制，服用多种降压药
17、物血压维持在150-180/40-70mmHg；糖尿病史35年，有糖尿病周围血管病变；冠心病陈旧心梗10余年。病例简介病例简介治疗：治疗：普通病房给予抗感染、利尿、强心、平喘等治疗效果不佳，经无创通气不能改善氧合，不能改善临床症状，转入ICU。诊断：诊断：肺感染呼衰心衰肾衰心肾综合征病例简介病例简介经利尿治疗后尿量无明显增加，且水肿加重，心衰症状无改善。决定给予血透加血滤治疗。并逐渐增加脱水量。严格限制入量，并加强抗感染及支持治疗。此后症状明显好转。会诊后建议加用新活素1.5ug/kg，后改为0.015ug/kg/min维持泵入。尿量增加。症状改善。此后一直持续维持泵入，后透析频率逐渐减少至1
18、次/周。肾功能和心功能没有进一步恶化。（急性左心衰竭药物治疗血管扩张药物）rhBNP 该药近几年刚应用于临床，属内源性激素物质，与人体内产生的BNP完全相同。国内制剂商品名为新活素，国外同类药名为奈西立肽（nesiritide）。主要药理作用是扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），从而降低前、后负荷，在无直接正性肌力作用情况下增加CO，故将其归类为血管扩张剂。实际该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的治疗药物；可以促进钠的排泄，有中度的利尿作用,但代谢几乎不通过肾脏进行，不增加肾脏的负荷，中度肾功能不全的病人也可以使用；有利尿剂抵抗的患者也可以使用；还可抑制RAAS和交感神经系统，阻滞急性
19、心衰演变中的恶性循环。急性心力衰竭诊断和治疗指南（急性心力衰竭诊断和治疗指南（2019）rhBNP VMAC和PROACTION研究表明，该药的应用可以带来临床和血流动力学的改善，推荐应用于急性失代偿性心衰。国内的一项期临床研究提示，rhBNP较硝酸甘油静脉制剂能够更显著地降低PCWP，缓解患者的呼吸困难。应用方法：先给予负荷剂量1.500g/kg，静脉缓慢推注，继以0.010.015g.kg-1.min-1静脉滴注；也可以不用负荷剂量而直接静脉滴注。疗程一般3d，不超过7d。（推荐强度a类，证据强度B级）急性心力衰竭诊断和治疗指南（急性心力衰竭诊断和治疗指南（2019）（急性左心衰竭药物治疗
20、（急性左心衰竭药物治疗血管扩张药物）血管扩张药物）国外脑利钠肽的指南收载 美国 2019年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI)急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2019年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY)心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗 2019年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS)急性心衰一线治疗药 2019年10月 美国ACC/AHA 收入慢性心衰指南 欧洲 2019年2月 欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南 2019年5月 欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南1、新活素在救治急性心力衰竭急性心力衰竭患者中，效果确切。2、对于容量负荷重，尿量增加后能够改善症状的患者尤其适用。
21、4、副作用小，低血压不严重；肾前性的肾功能不全用药后随心功能的好转和尿量增加而好转，因此不是用药的禁忌症。5、可以与血管扩张剂、包括静脉使用的血管扩张剂如硝酸可以与血管扩张剂、包括静脉使用的血管扩张剂如硝酸酯类药物或硝普钠合用酯类药物或硝普钠合用。6、心衰的治疗必须采用综合措施：如BIPAP呼吸机正压给氧；肺部感染的控制、湿化器及祛痰药的使用；电解质平衡（钠、钾)等。7、应尽早用药应尽早用药。用药体会用药体会心力衰竭心力衰竭-神经体液的代偿和失代偿神经体液的代偿和失代偿交感神经激活血流动力学异常心肌重构功能恶化、疾病进展肾素-血管紧张素系统激活代偿失代偿心衰症状体征加重治疗目标细胞因子或血管活
22、性因子活性异常水、钠潴留水肿 肺淤血 血 管 收 缩心肌耗氧量增加心肌氧供应降低心肌细胞功能障碍和坏死血管紧张素儿茶酚胺毒性作用心 肌 细 胞 凋 亡过度氧化心力衰竭-天平理论 心衰代偿期 SNS/RAAS过度激活与 钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统BNP利钠肽去甲肾上腺素心衰代偿期 心衰失代偿期 BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态 随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加内源性BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。BNP利钠肽缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统心衰失代偿血管紧张素 II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心力衰竭-天平理论谢谢！
