1、-不含钙的新一代超强磷结合剂不含钙的新一代超强磷结合剂福斯利诺福斯利诺（碳酸镧咀嚼片）（碳酸镧咀嚼片）瑞典法国加拿大日本澳大利亚/新西兰意大利比利时德国美国英国西班牙中国4.64.84.84.74.95.05.15.25.35.75.56.2平均值(mg/dL)=DOPPS-4研究中各国透析患者血清磷情况研究中各国透析患者血清磷情况与各国相比，我国血磷不达标患者比例最高，平均血磷水平高达与各国相比，我国血磷不达标患者比例最高，平均血磷水平高达6.2mg/dl 血清磷不达标患者比例(%)血磷升高是血磷升高是CKD患者代谢失衡的中心环节患者代谢失衡的中心环节31.Cozzolino M,et al
2、.J Am Soc Nephrol.2001;12:2511-2516.2.Martin KJ,et al.J Am Soc Nephrol.2007;18:875-885.死亡率增加死亡率增加血磷升高导致血磷升高导致CKD患者死亡风险增加患者死亡风险增加4该研究分别筛选了MEDLINE(1948-2010)和EMBASE(1947-2010)两大数据库中的文献，符合标准的47项研究中的327644例患者进行荟萃分析。Palmer SC,et al.JAMA.2011;305(11):1119-1127.慢性肾脏病患者的死亡和心血管事件风险与血磷升高水平呈显著相关；与血钙和甲状旁腺激素的水平无
3、明显相关透析患者高磷血症治疗的透析患者高磷血症治疗的“3D”3D”原则原则5n Diet低磷饮食n Dialysis规律性透析，每周3次n Drugs使用磷结合剂治疗K/DOQIK/DOQI指南对指南对CKDCKD患者磷摄入量推荐患者磷摄入量推荐6NKF.Am J Kidney Dis.2003;42(Suppl 3):S1-201.K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南：慢性肾脏病临床实践指南：CKD 3-4期血磷水平4.6mg/dl，或CKD5期血磷水平5.5mg/dl的患者每日经食物摄入的磷应限制在800-1000mg中华肾脏病学会中华肾脏病学会CKD-MBD诊疗指导：诊疗指导：CKD 5D
4、期患者，血磷超过目标值，建议限制饮食磷摄入（800-1000mg/d）建议选择磷吸收率低，磷/蛋白比值低的食物，限制摄入含有大量磷酸盐添加剂的食物临床上常用的磷结合剂临床上常用的磷结合剂q含铝磷结合剂，如：氢氧化铝，由于铝在人体蓄积易导致铝中毒，因此氢氧化铝目前已很少使用。q含钙磷结合剂，如：碳酸钙、醋酸钙，长于服用导致体内钙浓度升高，增加血管钙化风险，使用受限制。q非铝非钙类磷结合剂，如：碳酸镧、司维拉姆，新一代磷结合剂，不含铝和钙元素，是高磷血症患者的新选择。指南建议在下列病人中限制钙的使用指南建议在下列病人中限制钙的使用 指南指南 建议建议在这在这类病类病人中人中限制限制钙剂钙剂使用使用
5、持续持续或反或反复高复高钙血钙血症症1B动脉动脉钙化钙化2C持续持续的低的低PTH血症血症2C无动无动力型力型骨病骨病2CKDIGO CKD-MBD Work Group.Kidney Int Suppl 2009;(113):S1-130中华肾脏病学会中华肾脏病学会CKD-MBD诊疗指导诊疗指导KDIGO CKD-MBD指南指南 选择最接近理想的磷结合剂选择最接近理想的磷结合剂理想的磷结合剂应具备以下特点：理想的磷结合剂应具备以下特点：l磷结合效力高（使用剂量低）磷结合效力高（使用剂量低）l降磷降磷速度快速度快l系统吸收率低（最好不吸收）系统吸收率低（最好不吸收）l无毒性；无毒性；l易服用（
6、保持依从性）易服用（保持依从性）l价格合理价格合理Hutchison JA,et al.Bio Med Sci XXVIII/1.2007;215-224福斯利诺福斯利诺(碳酸镧碳酸镧)-不含钙的新一代超强磷结合剂不含钙的新一代超强磷结合剂q镧元素：1839年由Mosander发现q分子量：139道尔顿（有两个稳定同位素）q广泛存在于自然界和食物中，正常人每日可经食物摄入微量的镧1q正三价镧离子(La3+)与磷酸根离子(PO43-)有高度亲和力2101.Crooker BA,et al.J Nutr.1982;112(7):1353-1361.2.Cetiner ZS,et al.Chem G
7、eol.2005;217:147-169.碳酸镧在胃肠道药物作用特点碳酸镧在胃肠道药物作用特点pH 中值碳酸钙在 PH5 的时候结合磷最佳醋酸钙和司维拉姆在 PH7 的时候结合磷最佳碳酸镧碳酸镧在 PH3-7 的时候结合磷最佳Autissier V,et al.J Pharm Sci 2007;96:28182827;Fallingborg J,et al.Aliment Pharmacol Ther 1989;3:605613;Sheikh MS,et al.J Clin Invest 1989;83:6673;Rosenbaum DP,et al.Nephrol Dial Transpla
8、nt 1997;12:961964.镧在胃肠道镧在胃肠道3-7pH3-7pH范围内对磷都有高度亲和力，利于与磷充分结合范围内对磷都有高度亲和力，利于与磷充分结合福斯利诺福斯利诺 磷结合力最强磷结合力最强与其他磷结合剂相比，福斯利诺磷结合力最强120.00.51.01.52.02.52.01.01.00.75相对碳酸钙的磷结合系数司维拉姆碳酸钙醋酸钙碳酸镧1.5氢氧化铝该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。Daugirdas JT,et al.Semin Dial.2011;21:41-49.13*2.01.81.61.41.21.
9、00.80.60.40.2001234（周）血磷较基线变化(mg/dL)碳酸镧 盐酸司维拉姆*P 5.5 mg/dL(1.78 mmol/L)的患者进入剂量滴定期0-3周4周4周为使血磷水平降至5.5 mg/dL以下，所有患者给予碳酸镧起始剂量为1500mg/日，最大可达3000mg/日按1:1随机分组碳酸镧组(n=115)安慰剂组(n=115)按滴定末剂量维持给药Jing Xu,et al.BMC Nephrology.2013;29:1-11.研究结果：碳酸镧快速降低血磷达标研究结果：碳酸镧快速降低血磷达标24碳酸镧组安慰剂组血磷水平(mmol/L)滴定期维持期 经4周滴定治疗后，有61.
10、6%患者血磷得到控制。维持期末，与安慰组只有13.3%的患者相比，碳酸镧组有57.9%的患者血磷水平1.78 mmol/L(P=0.0001)。Jing Xu,et al.BMC Nephrology.2013;29:1-11.整个研究中每次随访平均血磷浓度整个研究中每次随访平均血磷浓度总数（总数（n=227）随访(天)碳酸镧组(n=114)安慰剂组(n=113)P值02.41（0.50）2.41（0.50）71.90（0.55）1.93（0.47）141.72（0.41）1.75（0.51）211.70（0.53）1.74（0.53）281.64（0.46）1.71（0.49）0.24242
11、1.67（0.51）2.26（0.61）0.001561.79（0.63）2.34（0.56）0.001研究结果：研究结果：滴定期最常见的不良反应为胃肠道反应滴定期最常见的不良反应为胃肠道反应25症状症状发生次数发生次数人数人数发生率发生率(n=258)恶心484015.50%呕吐312810.85%腹胀772.71%上腹部不适441.55%便秘331.16%食欲减退441.55%腹痛220.78%总数总数1019034.88%滴定期与药物相关的不良反应(发生次数1)Jing Xu,et al.BMC Nephrology.2013;29:1-11.研究结果：研究结果：维持期不良反应显著低于滴
12、定期维持期不良反应显著低于滴定期26碳酸镧碳酸镧(n=115)安慰剂安慰剂(n=115)症状发生次数人数发生率发生次数人数发生率恶心1286.96%0呕吐1176.09%0便秘0110.87%食欲减退110.87%0血钙过低0110.87%瘙痒加重0110.87%总数总数241613.91%332.61%维持期与药物相关的不良反应Jing Xu,et al.BMC Nephrology.2013;29:1-11.总结总结27l透析患者控制血磷有重要意义l使用磷结合剂增加患者生存率l新型磷结合剂碳酸镧效果最强，依从性更好，减低并发症，利于高磷血症的长期管理2829nBACK UP研究流程图研究流
13、程图注册登记注册登记分组分组维持维持/随机化随机化满足评估的患者（n=258）排除（n=28）l不符合入选标准（n=4）l拒绝参加（n=3）l不能耐受不良反应（n=14）l肾移植（n=2）l研究者判定不依从研究方案者（n=3）l转到其他透析中心（n=1）l严重违背研究方案（n=1）排除（n=1）严重不良反应：脑梗塞（n=1）随机化（n=230）碳酸镧（n=115）安慰剂（n=115）排除（n=1）严重不良反应：腹膜透析引发腹膜炎（n=1）随机化后失去联系并由研究者判定不适宜继续试验（n=1）分析（n=114）分析（n=113）终点终点图图1 研究流程图研究流程图维持期末患者其他实验室参数变化情
14、况维持期末患者其他实验室参数变化情况31第第56天至基线的变化天至基线的变化碳酸镧碳酸镧安慰剂安慰剂P值值均值均值(95%CI)(碳酸镧碳酸镧安慰剂安慰剂)血钙(mmol/L)患者数(退出数)108(7)110(5)平均差(SD)0.02(0.32)-0.02(0.19)0.0350.04(-0.03,0.11)钙磷乘积变化(mg2/dL2)患者数(退出数)108(6)109(4)平均差(SD)4.02(15.02)17.46(17.97)0.001-13.44(-17.87,-9.00)iPTH(pg/ml)患者数(退出数)109(5)110(3)平均差(SD)19.60(182.81)53
15、.63(136.88)0.017-34.03(-77.02,8.96)两组患者血钙水平无显著差异。研究结束时，两组患者钙磷乘积波动存在显著差异。维持期末两组患者平均iPTH水平差异不大，但与基线值相比，两组iPTH水平有显著差异。Jing Xu,et al.BMC Nephrology.2013;29:1-11.医生患者最易接受福斯利诺医生患者最易接受福斯利诺（碳酸镧）治疗（碳酸镧）治疗32药物偏好百分比(%)*与以往磷结合剂相比，与以往磷结合剂相比，P0.0001患者（n=1774）医生（n=1816）多中心、开放式、IV期研究，共纳入2763例正接受磷结合剂治疗的终末期肾病伴高磷血症患者，
16、入组后换用碳酸镧剂量滴定12周，之后再维持滴定剂量治疗4周，旨在评估患者在换用碳酸镧后对血磷的控制及患者和医生对碳酸镧的用药偏好。与以往磷结合相比，与以往磷结合相比，83%的医生和的医生和73%的患者更偏好福斯利诺的患者更偏好福斯利诺治疗治疗Vemuri N et al.BMC Nephrol.2011;49:1-8.在体外，碳酸镧在整个pH值范围与磷有高的亲和力，包括胃的酸性环境1镧和磷结合的镧和磷结合的PH值范围宽值范围宽磷结合力（%）磷结合力（%）磷结合力（%）碳酸镧碳酸钙氢氧化铝醋酸钙碳酸镧碳酸钙氢氧化铝醋酸钙碳酸镧碳酸钙氢氧化铝醋酸钙磷结合力（%）1.Autissier V et a
17、l.J Pharm Sci 2007;96:2818-27.2.Damment SJP et al.J Am Soc Nephrol 2003;14:204A,Abstract F-P0654.动物试验中磷结合力的研究数据动物试验中磷结合力的研究数据与其他磷结合剂相比，碳酸镧的磷结合力最强在切除了5/6肾脏的大鼠模型中，使用碳酸镧和其他治疗方法（所有磷结合剂都按照1000mg盐/kg/天口服）后尿磷减少量对比。Damment SJ,et al.Clin Nephrol.2005;63(2):127-137.碳酸镧和盐酸司维拉姆体外的磷结合力比较碳酸镧和盐酸司维拉姆体外的磷结合力比较 镧在胃内的
18、pH值（pH=3）和小肠内的pH值（pH=5-7）环境时，对磷的结合力分别是盐酸司维拉姆的200倍和4倍。福斯利诺福斯利诺延缓动脉钙化进展延缓动脉钙化进展3618个月主动脉钙化平均程度(HU)*1003005007009001100基线碳酸钙碳酸镧(P0.001)福斯利诺较碳酸钙显著延缓主动脉钙化进展随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况。*HU：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的ct值单位。Toussaint ND,et al.Nephrology.2011;16(3):290-298.37碳酸镧降低碳酸镧降
19、低CKD患者患者FGF-23浓度浓度50500FGF-23浓度(RU/mL)FGF-23基线浓度碳酸镧治疗后FGF-23浓度每位患者碳酸镧治疗前后FGF-23浓度变化情况(相对基线平均下降21.8%，P=0.025)CKD3期N=18T=4周LC 2250mg/dGonzalez-Parra E et al.Nephrol Dial Transplant 2011;26:2567-2571.骨活检证实骨活检证实碳酸镧治疗碳酸镧治疗1 1年有改善骨转化的作用年有改善骨转化的作用Adapted from DHaese PC et al.Kidney Int.2003;63(suppl 85):S73-S78.碳酸钙碳酸钙碳酸镧碳酸镧n=30基线基线正常正常无动力型无动力型混合型混合型甲旁亢甲旁亢相关型相关型骨软化型骨软化型1年后年后n=33基线基线1年后年后正常正常无动力型无动力型混合型混合型甲旁亢甲旁亢相关型相关型骨软化型骨软化型正常正常无动力型无动力型混合型混合型甲旁亢甲旁亢相关型相关型骨软化型骨软化型正常正常无动力型无动力型混合型混合型甲旁亢甲旁亢相关型相关型骨软化型骨软化型
