1、恩度治疗恶性浆膜腔积液研究进展1目录1.恶性浆膜腔积液概述 2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究3.总结和展望2恶性浆膜腔积液的发病情况EuroJCancer2006;42(5):589-597.AnnSurg,1986,203:644-651JAMA,1987,257(8)：1088-1092.恶性胸腔胸腔积液:恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和淋巴瘤（8%-26%）恶性胸腔积液患者的mOS往往不到6个月恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤引起的腹腔积液,常见于消化道和妇科肿瘤,约占腹水成因的10%约50%的消化道和妇科肿瘤患者可以腹腔积液为
2、初发症状mOS通常不到5个月;消化道肿瘤恶性腹腔积液预后最差，胃癌和胰腺癌（1.4月)，结肠癌（4.7月)。胸腔积液腹腔积液在肿瘤患者中大约11.6%有心脏或者心包的侵犯,其中69%侵及心包而心包侵犯的患者中有16%出现心包压塞症状,往往出现在肿瘤终末期心包积液3恶性浆膜腔积液的危害p 恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症 严重地影响患者的生存质量,干扰其呼吸、循环以及消化系统的功能；明显影响抗肿瘤治疗的顺利实施和效果 往往预示患者的预后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外，自然生存期一般 15 mg/ml非常稳定:18月 x 4 oC（注射液）IUBMB Life,2009,61(6):613-
3、26.Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性更高活性14恩度：有效抑制VEGF诱导胞内酪氨酸激酶磷酸化信号 BBRC,2007，14;361(1):79-84.15恩度(内皮抑素)对VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1Endothelial cellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)Endothelial cellVEGF-CVEGF-B恩度下调恩度下调VEGFVEGF及受体的表达，并阻断及受体的表达，并阻断VEGFVEGF诱导诱导VEGFRVEGFR酪氨酸磷酸化
4、酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，包括发挥抗血管生成作用，包括通过抑制通过抑制VEGFCVEGFC信号通路发挥淋巴管生成的作用信号通路发挥淋巴管生成的作用BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;7(12):e53449.CancerRes.2003;63(23):8345-50.16恩度下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达 Exp Biol Med(Maywood).2008;233(8):1013-20.17恩度：抗肿瘤
5、血管生成机制CancerTreatRev.2014，;40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:v3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype 18恩度联合化疗药物腔内灌注治疗恶性胸腹腔积液6篇META分析一致验证了其安全有效性【1】中国医药导报,2015,12(28):103-107；【2】Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(18):8637-44.【3】临床肿瘤学杂志,2015,(12):1117-1123；【4】实用癌症杂志,2016,03
6、:411-416.；【5】肿瘤学杂志,2016,05:410-416；【6】BMC Cancer,2016,16(1):888.Meta分析分析目的目的纳入研究纳入研究联合化疗方案的详细情况联合化疗方案的详细情况韩娜娜 2015恩度联合多种化疗药物灌注治疗MSE的效果与安全性共纳入16项RCT，共1145例患者 10 项研究：恩度联合铂类药物方案与铂类单药的比较 1 项研究：恩度联合顺铂+5-氟尿嘧啶随机对照1 项研究：恩度联合GP方案随机对照 4 项研究均分为3组（恩度组、单药化疗组及联合组），其中2项采用恩度、顺铂及联合治疗，2项采用恩度、博来霉素及联合治疗Rong Liang 2015恩
7、度联合铂类腔内灌注治疗MSE疗效和安全性做了系统性评价共纳入25项RCT，共1523例患者恩度联合铂类749例对比单纯使用铂类774例2项试验采用奈达铂，1项试验为卡铂，其余22项都为顺铂杨闽洁 2015恩度联合顺铂与单药顺铂胸腔灌注化疗治疗MPE的疗效及安全性共纳入15项RCT，共936例患者恩度联合顺铂对比单药顺铂：464例对比472例蒋俊 2016恩度联合顺铂与单药顺铂胸腔内注射治疗MPE的疗效及安全性共纳入17项RCT，共1105例患者恩度联合顺铂对比单药顺铂：552 例对比553 例杨惠萍 2016系统评价恩度联合顺铂腔内注射治疗MPE的有效性和安全性共纳入20项RCT，共1271例
8、患者恩度联合顺铂对比单药顺铂：627 例对比644例戎彪学2016恩度联合化疗治疗MPE:系统评价和Meta分析共纳入13项RCT，共1028例患者恩度联合顺铂/奈达铂/洛铂/博来霉素对比单药化疗：529 例对比499例采用RevMan5.2软件进行统计学处理对结局指标均采用相对危险度(RR)为效应量,各效应量以95%可信区间(CI)表示各项纳入研究结果间的异质性采用2检验,各研究间无统计学异质性采用固定效应模型,有统计学异质性用随机效应模型潜在的发表偏倚分析采用漏斗图进行分析对无法合并的研究结果统计量及相关参数作描述性分析评价统计学分析19恩度联合化疗药物腔内灌注治疗恶性胸腹腔积液META分
9、析的结论汇总与展望然而，以上Meta分析也存在着一些局限性，仍需进行前瞻性、大样本、随机对照的多中心临床研究，有目的、有计划的探索恩度联合化疗药物腔内灌注治疗恶性浆膜腔腔积液的最佳用药模式，为临床用药提供试验依据和规范。显著提高总有效率 明显改善生活质量 延长患者的生存时间 不会增加化疗的毒性恩度联合化疗（铂类为主）灌注治疗恶性胸腹腔积液与单用恩度或化疗相比：结论展望【1】中国医药导报,2015,12(28):103-107；【2】Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(18):8637-44.【3】临床肿瘤学杂志,2015,(12):1117-1123；【4】实用癌症
10、杂志,2016,03:411-416.；【5】肿瘤学杂志,2016,05:410-416；【6】BMC Cancer,2016,16(1):888.20EndostarEndostarand/orCisplatinforTreatmentofMalignantand/orCisplatinforTreatmentofMalignantPleuralEffusionorAscitesPleuralEffusionorAscites（NCT01327235NCT01327235）腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心期临床研究（NCT 01327235）PI:秦叔逵
11、，梁 军21研究设计A组：胸腔恩度给药组：胸腔恩度给药,45mg/次，次，腹腔给药腹腔给药60mg/次，次，d1,d4,d7；3次为次为1个疗程，最多个疗程，最多2个疗程个疗程 病理组织学或细胞学确诊的胸腹部或盆腔恶性肿瘤 中等量以上中等量以上胸腹腔积液胸腹腔积液 年龄年龄18岁岁75周岁；周岁；ECOG评分评分02分；分；预计生存期预计生存期2个月个月 分层因素分层因素 初治初治vs.复治复治 胸腔积液胸腔积液vs.腹腔积液腹腔积液u 主要评价指标：ORRu 次要评价指标：TTP,QOL评分（EORTC-QLQ C30和KPS），安全性（NCI-CTC AE V3.0）B组：胸腹腔给组：胸腹
12、腔给PDD,均为均为40mg/次，次，d1,d4,d7；3次为次为1个疗程，个疗程，最多最多2个疗程个疗程C组：胸腔恩度给药组：胸腔恩度给药45mg/次，次，腹腔给药腹腔给药60mg/次，同时次，同时PDD 40mg/次，次，d1,d4,d7；3次为次为1个疗程，最多个疗程，最多2个疗程个疗程 1:1:1R22病例入选情况-不同中心入组人数分布中心号*中心入组病例分析集FASPPSSS1吉林省肿瘤医院888779872解放军南京八一医院353530353南通市肿瘤医院252522254解放军济南军区总医院101010105上海市第一医院65556安徽省立医院262623267临沂市肿瘤医院23
13、2318238安徽医科大学附属医院464236429黑龙江省肿瘤医院888810苏州大学附属第一医院443411复旦大学肿瘤医院3029192912上海肺科医院444414第四军医大学唐都医院19191819合计32431727531723病例入选情况：肿瘤类型分布（FAS集）肺癌肺癌34%胃癌胃癌21%乳腺癌乳腺癌12%卵巢癌卵巢癌11%大肠癌大肠癌9%胰腺癌胰腺癌4%其他少见类型其他少见类型9%肺癌胃癌乳腺癌卵巢癌大肠癌胰腺癌其他少见类型最常见肿瘤类型：肺癌109例（34.38%），胃食管70例（20.95%），卵巢癌34例（10.73%），乳腺癌38例（11.99%），肠癌30例（9.4
14、6%），胰腺癌11例（3.47%）其他少见肿瘤类型包括：肾癌、肠系膜平滑肌瘤、胆管癌、胆囊癌、间皮瘤、骨肉瘤、膀胱癌、脐尿管癌以及子宫肉瘤等。24入组患者基线状态：均衡性良好项目A组B组C组P值年龄(岁)0.1760中位数(范围)54（30-75）50（18-73）53（23-72）性别0.0925男41(39.04%)37(35.92%)54(50.00%)女64(60.95%)66(64.07%)54(50.00%)ECOG评分0.538301(0.95%)0(0.00%)0(0.00%)114(13.33%)17(16.34%)15(13.88%)283(79.04%)84(80.76%
15、)85(78.70%)转移病灶0.4202有93(89.42%)98(94.23%)97(89.81%)无11(10.57%)6(5.76%)11(10.18%)积液种类0.675胸水54(51.92%)50(49.01%)59(55.14%)腹水50(48.07%)52(50.98%)48(44.85%)积液既往治疗0.983初治80(78.43%)79(77.45%)83(77.57%)复治22(21.56%)23(22.54%)24(22.42%)既往腔内治疗0.6139有17(16.66%)22(21.56%)18(17.14%)无85(83.33%)80(78.43%)87(82.8
16、5%)积液量（cm）0.0944MeanSD7.28 3.836.82 3.478.17 4.21Median7.76.88积液血性和非血性0.566血性39(39.00%)32(31.68%)36(34.95%)非血性61(61.00%)69(68.31%)67(65.04%)是否引流充分0.9968有93(93.00%)97(93.26%)94(93.06%)无7(7.00%)7(6.73%)7(6.93%)25 腔内治疗用药次数分析：A组依从性更好治疗次数A组（n=105）B组（n=104）C组（n=108）17(6.66%)8(7.69%)7(6.48%)21(0.95%)7(6.73
17、%)7(6.48%)326(24.76%)38(36.53%)34(31.48%)43(2.85%)4(3.84%)6(5.55%)57(6.66%)1(0.96%)2(1.85%)661(58.09%)46(44.23%)52(48.14%)p 试验期间拟计划开展2个疗程，共计6次腔内治疗。A、B、C各组完成6次腔内治疗的患者分别为58.09%，44.23%和48.14%（P=0.0367）；在 用药依从性方面，恩度组具有一定的优势。26客观缓解率-总体人群例数可评价例数ORR（%）P 值A组10510148.51A vs B 0.7648B组1049746.39C组10810063.00C
18、 vs B 0.018948.5146.3963020406080100ORR（%）ABC27客观缓解率-分层分析（血性、非血性积液）血血性性例例数数可评可评价例价例数数ORR（%）P 值值A组组393871.05A vs B 0.0288 B组组323145.16C组组363580.00CvsB0.002971.0580020406080100ORR（%）ABC34.6950020406080100ORR（%）ABC非非血血性性例例数数可评可评价例价例数数ORR（%）P 值值A组组615836.20A vs B 0.2721 B组组696346.03C组组676055.00C vs B 0.
19、1209 28C组vs B组 分层因素优势分析（FAS集）分层分析显示：女性、积液引流充分、既往未有腔内治疗、积液初治、血性积液，胸水等，C组（恩度+顺铂）的客观缓解率均显著高于B组（顺铂单药）。29A组vs B组 分层因素优势分析（FAS集）分层分析显示：A组（恩度单药）与B组（顺铂单药）总体客观缓解率相当，而在血性积液方面A组缓解率显著优于B组。胸水方面，A组也具有一定的疗效优势。30QOL改善情况分析QOL改善情况用药第3次后用药第6次后A组B组C组A组B组C组改善20(19.04%)2(1.92%)12(11.11%)17(16.19%)4(3.84%)8(7.40%)稳定34(32.
20、38%)47(45.19%)47(43.51%)16(15.23%)24(23.07%)26(24.07%)降低51(48.57%)55(52.88%)49(45.37%)72(68.57%)76(73.07%)74(68.51%)19.04%1.92%11.11%16.19%3.84%7.40%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%16.00%18.00%20.00%用药第3次后用药第6次后A组B组C组A组B组C组p FAS集集分析，分析，在在QoL改善方面改善方面，用药第用药第3次（即第次（即第1个疗程个疗程）后三组间有统计学差异后三组间有统
21、计学差异，恩度恩度组改善率组改善率最高最高（P=0.0004）；用药第用药第6次后（即第次后（即第2个疗程后）个疗程后），恩度恩度组的改善率仍然最高组的改善率仍然最高。31疾病进展时间（TTP）p 恩度联合顺铂组、恩度单药组较顺铂单药组能显著延长TTP，降低疾病进展风险接近60%TTP（天）P 值HRA组68.87A vs B 0.02400.412(95%:0.216-0.788)B组44.95C组69.03C vs B 0.00460.418(95%:0.224-0.779)44.95d68.87d69.03d32不良反应*发生例数/不良反应分级分析不良反应发生例数（%）P 值A组28(2
22、6.66%)A vs B 0.0000B组63(60.57%)C组64(59.25%)C vs B 0.84481-2级毒性-例数（%）P 值3-4级毒性-例数（%）P 值A组25(23.80%)0.00006(5.71%)0.1774B组59(56.73%)6(5.76%)C组59(54.62%)13(12.03%)p 恩度胸腹腔腔内治疗不良反应发生率远远要低于顺铂组，耐受性更好（P=0.0000）。恩度联合顺铂腔内治疗，未增加毒性（P=0.8448）。p 恩度单药组1-2级ADR发生率较其他两组要低，而恩度联合顺铂组与顺铂组相当；3-4级ADR发生率，三组间差异无统计学意义（P=0.177
23、4）。*不良反应与药物的关系判定：肯定有关、可能和不确在统计时均应该判为与药物治疗，作为不良反应进行统计。33安全性：非血液系统不良反应不良反应A组（n=105）B组（n=104）C组（n=108）P值（A vs.B）病例数%病例数%病例数%恶心呕吐87.623331.733229.630.00001乏力54.761110.581412.960.127BUN增加10.9576.7398.330.0351转氨酶升高21.90087.410.4976肌酐升高10.9587.6976.480.0186疼痛-例数32.8676.7376.480.214药物热21.910.9665.561食欲下降008
24、7.6932.780.0033蛋白尿10.9521.9232.780.6214-谷氨酰基转移酶升高000021.85.发热000021.85.腹泻0021.9210.930.2464胆红素升高0032.8810.930.1214咳嗽0021.9210.930.2464白蛋白下降10.9510.9610.931过敏0010.9610.930.4976腹痛10.950010.931感染10.950010.931肠梗阻000010.93.出血000010.93.慢性胃炎000010.93.呕血000010.93.恩度单药治疗的以下不良反应发生率显著低于顺铂组，包括恶心呕吐、BUN增加、肌酐升高和食欲
25、下降.34因不良反应暂停使用和减少剂量病例分析暂停用药（%）P 值减少剂量（%）P 值A组组3(2.85%)B vsA 0.02160(0.00%)0.4750B组组11(10.57%)2(1.92%)C组组8(16.66%)B vsC 0.19492(1.85%)p 因不良反应暂停药物的患者A组3例（2.85%），B组11例（10.57%），C组18例（16.66%），A组较B组差异具有统计学意义（P=0.0216），B组较C组差异无统计学意义（P=0.1949）。恩度腔内灌注，因病人的耐受性而终止或暂停用药的比例更小。相比顺铂，病人可以更好的耐受恩度腔内治疗。p 因不良反应减少剂量的患者：
26、A组没有（0%），B组2例（1.92%），C组2例（1.85%），三组间无显著差异。35 腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液临床研究（NCT01327235)-结论p 腔内应用恩度单药，或应用恩度联合顺铂处理胸腹水均有效p 恩度联合顺铂化疗组、恩度单药治疗组，较顺铂单药治疗组能够显著改善患者的生活质量p 应用恩度或恩度联合顺铂治疗浆膜腔积液，对既往无腔内治疗的患者、血性积液、胸水的患者、充分引流的患者疗效更佳p 恩度联合顺铂化疗组、恩度单药治疗组较顺铂单药治疗组能显著延长患者TTP时间p 恩度单药治疗的总体不良事件发生率显著低于顺铂组，耐受性较好，而恩度与顺铂联合治疗同样安全可耐受，单药恩度安全性更好，联合应用无额外毒副反应36目录1.恶性浆膜腔积液概述 2.恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究3.总结和展望37总结和展望n 恶性浆膜腔积液的发生、发展机制复杂，涉及较多的环节，治疗棘手，无论是从已有的实验研究，还是临床实践的现状和需求来看，都有必要进一步研究，积极探索寻找新的治疗方法和药物。n 抗肿瘤血管靶向治疗，特别针对VEGF和MMPs靶点,已经成为恶性浆膜腔积液新的治疗策略和有效途径。n 恩度单药,或恩度联合化疗药物腔内给药治疗恶性浆膜腔积液，有效安全,已积累了较多的实践经验，并且为前瞻性、随机对照的全国多中心临床研究所证实，值得积极推广应用。3839
