1、第40章 抗菌药物概论 广东医学院药理教研室 戴 忠 一、常用术语 1.抗菌药（antibacterial drugs） 2.抗生素（antibiotics） 能抑制或杀灭病原菌，用于防治病原菌感染性 疾病的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药。 某些微生物的代谢物对其他微生物有抑制或杀 灭作用，此代谢物制成的药物称抗生素。包括天 然和人工半合成两类。 3.抗菌谱 (antibacterial spectrum) 窄谱：仅对一种或少数几种细菌有作用，抗菌范 围窄，如异烟肼。 广谱：对多种病原菌有作用，抗菌范围广，如四 环素、氯霉素等。 4.抗菌活性 抗菌药抑制或杀灭病原菌的能力。常以最低抑菌 浓度
2、或最小杀菌浓度衡量其大小。 抗菌药物抑制或杀灭病原菌的范围。 5.最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC） 体外培养细菌18-24h后能抑制培养基内病原菌生 长的最低药物浓度。 6.最小杀菌浓度（minimal bactericidal concentration, MBC） 能够杀灭培养基内细菌或使细菌减少99.9%的 最低药物浓度。 7.抗生素后效应（post-antibiotic effect，PAE） 细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降低于 MIC或消失，细菌生长仍受到持续抑制的效应。 8.化疗指数（chemotherapeutic
3、index, CI） 评价化疗药物有效性与安全性指标，常以LD50 /ED50或LD5/ED95表示。 一般CI越大，药物对机体毒性越低，安全性越 高，但不绝对。 9.耐药性（resistance） 病原微生物、寄生虫或肿瘤细胞对药物敏感性 降低甚至消失的现象。 化疗药物 抗微生物药 抗寄生虫药抗恶性肿瘤药 抑菌药 抗菌药 抗真菌药 抗病毒药 杀菌药人工合成抗菌药 抗生素 （一）抑制细菌细胞壁的合成 （二）影响细胞膜通透性 （三）影响蛋白质合成 （四）影响核酸代谢 （五）影响叶酸代谢 二、抗菌药物的作用机制 （一）抑制细菌细胞壁的合成 N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 N-乙酰葡萄糖胺 （肽聚糖）
4、 抑制细菌细胞壁合成的药物： 胞浆 胞浆膜 细胞壁 N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 N-乙酰胞壁酸 N-乙酰葡萄糖胺 双糖十肽 聚合物 转肽酶 粘 肽 磷霉素 环丝氨酸 万古霉素 杆菌肽 -内酰胺类 多粘菌素类 多烯类抗真菌药 与G-菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜麦角固醇结合 （二）影响细胞膜通透性 细菌核蛋白体为70S（30S+50S亚基）； 哺乳动物核蛋白体为80S（40S+60S亚基）； 四环素类与30S核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 与50S核糖体亚基结合 大环内酯类 氨基苷类影响蛋白质合成全过程 （三）影响蛋白质合成 氨基苷类 氨基苷类 氨基苷类 四环素类
5、大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 细菌蛋白质合成过程及抗菌药物作用环节 （四）影响核酸代谢 v喹诺酮类 抑制DNA回旋酶阻碍细菌DNA复制杀菌 v利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受 mRNA 杀菌 v氟胞嘧啶 抑制腺苷酸合成酶干扰真菌DNA合成 磺胺类 砜类 对氨水杨酸 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶 谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) DNA （五）影响叶酸代谢 （一）细菌耐药性的产生及种类 三、细菌对抗菌药物的耐药性 细菌对抗菌药物敏感性降低或消失的现象。 固有耐药性：由细菌染色体决定代代相传的耐药
6、性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得性耐药性：大多由质粒介导，亦可由染色体 介导，如金葡菌对青霉素的耐药。 1.产生灭活酶 （二）细菌耐药性产生机制 水解酶：如-内酰胺酶，可水解青霉素和头 孢菌素的-内酰胺环。 钝化酶：催化某些基团结合到抗生素的-OH 、-NH2 上 ，使之失去抗菌活性，如G-杆菌对 氨基糖苷类的耐药。 2.药物作用靶位改变 （1）改变靶蛋白结构 （2）增加靶蛋白数量 （3）生成耐药靶蛋白 如：细菌RNA多聚酶-亚基结构改变、DNA回旋 酶A亚基变异造成利福平、氟喹诺酮类耐药。 如：金葡菌对甲氧西林的耐药。 如：金葡菌产生的青霉素结合蛋白PBP2a，降低 -内酰胺类抗生素的亲
7、和力而导致耐药。 3.细菌膜通透性改变 细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当 通道的机制通透性耐药 （1）细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变：如 G-杆菌对氨基糖苷类耐药。 （2）产生新的蛋白质堵塞孔道：如细菌对四环素 耐药。 4.细菌主动外排加强 药物外排的速度药物内流的速度 5.其他 代谢拮抗物增加：如细菌产生大量的PABA或直 接利用外源性叶酸而对磺胺类耐药。 滥用 局部应用 剂量不足 长期应用 （三）细菌耐药产生的原因 国内外抗生素使用现状 WHO推荐抗生素医院使用率30；我国要求 医院抗生素使用率50； 美英等发达国家医院使用率25；我国医院 抗生素使用率67，费用占全部药费的40
8、 左右； 在使用抗生素人群中，1/3以上根本不需要用 抗生素，约50以上并未起到作用。 抗生素使用中的误区抗生素使用中的误区 误区1：抗生素=消炎药（细菌/病毒/无菌性炎症） 误区2：抗生素可预防感染 误区3：广谱抗生素优于窄谱抗生素 误区4：新的抗生素比老的好，贵的抗生素比便宜的好 误区5：使用抗生素种类越多越能有效控制感染 误区6：感冒就用抗生素 误区7：发热就用抗生素 误区8：频繁更换抗生素 四、抗菌药的合理应用 （一）原则 明确诊断：细菌感染才能用； 尽早确定病原菌； 按照抗菌作用及体内过程特点选择用药； 正确选择药物品种、给药剂量和给药途径等 。 1.治疗性应用的基本原则 2.预防性
9、应用的基本原则 可预防用于特定病原菌引起的感染、在一段时 间内发生的感染、患者原发疾病可以治愈或缓 解者； 适合用于某些临床证实有一定效果的情况如流 脑、结核病、疟疾、霍乱等； 外科手术应根据术野是否污染或污染可能，决 定是否选用预防用抗菌药物。 可预防性应用的情况 3.特殊病理、生理状况患者应用的基本原则 肝、肾功能减退患者 老年患者 新生儿、小儿患者 妊娠期和哺乳期患者 机体 药物 病原体 攻击病原体 耐药性 抗病能力 致病作用 防治作用与不良反应 体内过程 （二）机体、病原体及药物间相互关系 （三）联合应用 1.目的意义 增强疗效（协同作用） 扩大抗菌范围 延迟或减少耐药性产生 减少各自
10、剂量，减少不良反应 2.滥用联合用药的不利后果 不良反应发生率 二重感染 耐药菌株 浪费药物 延误正确治疗 3.联合用药的指征 （1）病因未明的严重感染：如急性重症感染 （2）单一药物难以控制的严重感染：如细菌性心 内膜炎 （3）单一药物难以控制的混合感染：如腹腔脏器 穿孔 （4）长期用药易产生耐药性：如抗结核药 （5）联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 （6）药物不易渗入的部位感染：如青霉素加磺胺 嘧啶预防流脑 （1）协同作用（增强）：1 + 1 2 （2）相加作用： 1 + 1 = 2 （3）无关作用： 1 + 1 = 1 （4）拮抗作用： 1 + 1 1或0 4.联合用药结果（相互作用） + ：协同 + ：相加或协同 + ：拮抗 + ：无关或相加 + ：无关或相加 + ：相加 五、抗菌药物分类 l根据作用性质 l据化学结构与临床用途 -内酰胺类抗生素 氨基苷类抗生素 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 四环素类及氯霉素类抗生素 人工合成抗菌药 抗结核病及抗麻风病药 抗真菌药与抗病毒药 繁殖期杀菌药 (一类) 静止期杀菌药 (二类) 快速抑菌药 (三类) 慢速抑菌药 (四类) 青霉素类 头孢菌素类 喹诺酮类 万古霉素类 氨基糖苷类 多粘菌素类 磺胺类 TMP 四环素类 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类
