1、确认与验证 July,2017目录为什么要开展确认或验证如何进行确认或验证值得关注的几个问题如何进行计算机化系统验证验证案例验证时容易出现的问题为了验证而验证l不清楚什么时候该验证,为什么要验证？验证方案不是基于风险评估而设计的l验证方案是抄来的模板，没有对范围和程度进行风险分析参加验证的人员没有进行培训l操作人员不清楚验证目的，对关健参数不了解没有对验证所获得的数据进行科学分析l验证得到的数据（完整性，一致性等）不归纳总结，出现偏差没有处理验证结果评价不全面l验证报告与验证方案不一致验证与实际生产脱节l如没有及时更新相关的SOP发生变更后，没有进行再验证 Copyright Freseniu
2、s Kabi AG为什么要开展确认或验证验证行为在日常生活里无处不在，验证技术存在于各行各业当中对于药品和医疗器械生产企业而言，验证行为是企业定标及达标 运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。企业可以通过贯穿于产品生命周期全过程的确认或验证工作来证 明影响质量的关键要素能够得到有效控制，为持续生产出合格药 品提供保证。对于监管部门来讲，验证是保证药品和医疗器械质量的根本，必 须从法规上强制性加以规定和要求。质量管理系统的子系统纠正和预防纠正和预防措施措施设备和设施设备和设施控制控制生产和工序生产和工序控制控制记录，文件，记录，文件，变更控制变更控制物料控制物料控制设计控制设计控制质
3、量管理质量管理 是指数据的准确性和可靠性，用于描述存储的所有数据值均处于正确的状态。并不是计算机化系统实施后才出现的。适用于电子数据和手工（纸质）数据。企业应当处于一种基于数据完整性风险的可接受控制状态。数据完整性 A（attributable)-可追踪至产生数据的人 L（legible）-清晰的，能永久保存 C（contemporaneous）-同步 O（original(ortrue copy)-原始（或真实复制）A（accurate)-准确数据的属性 基于风险，判断重点 深入调查，不蜻蜓点水 有疑问的数据一定要证实客观真实性 追踪最原始的数据 QC实验室，尤其是稳定性试验的数据 物料发放
4、流转的数据 各项记录的发放和填写 企业质量管理体系对数据完整性的覆盖 数据完整性直接表现企业的质量管理水平数据完整性的检查设计控制总结 QSR 章节 3&4;ISO 13485章节 7.3&7.5设计过程设计过程设计输出设计输出(DO)QSR7.3.3/QSR验证验证Verification确认确认Validation用户需求用户需求设计输入设计输入(DI)7.3.2/QSR法规要求法规要求标准标准用户需求用户需求预期用途预期用途MPDVOC7.3.2/QSR设计评审设计评审(DR)7.3.4/QSR产品产品7.5/QSR7.3.5&6/QSR设计验证设计验证医疗产品医疗产品设计确认设计确认设
5、计转移设计转移(DT)过程确认过程确认QSR7.5.2/QSR设计和开发策划设计和开发策划(D&D)风险管理风险管理(RM):计划计划,AFMEA,DFMEA,PFMEA,危害危害,报告报告,PMS设计历史文档设计历史文档(DHF):D&D,DI,DO,DV&V,RM,DR,DT,DC设计变更设计变更(DC)7.3.1/QSR7.1(参考参考 ISO 14971)/QSRQSR7.3.7/QSR项目前期工作项目前期工作 设计输入设计输入 设计输出设计输出 设计转移设计转移1.定义定义 2.开发开发 3.确认验证确认验证 4.实施实施 5 操作操作 6.6.项目结束项目结束确认与验证的定义确认
6、Validation是对本身性能的认定，内涵归属于性能检验。通常用于厂房与设施、生产设备和检验仪器。验证 Verification是特定条件下对适用性的认定，内涵归属于性能保障。通常用于操作规程(或方法)、生产工艺或 系统。例如，灭菌设备确认，是指对灭菌设备性能的认定。灭菌工艺验证是对灭菌设备在实际使用中采用的灭菌程序，在灭菌设备与工艺条件(如115，30分钟)相结合的情况下的认定。如何进行确认和验证使用“风险评估”的方式来确定确认或验证的范围和程度因为确认或验证工作根本不可能不分轻重的“等同对待”，企业 应基于对产品和工艺的理解，采用风险评估的方式，去识别欲确 认或欲验证的关键项目及其关键控
7、制点(风险点)，着重抓住影响产品安全性、有效性和均一性的“关键要素”。这样才有利于实现验证水平、经济性及风险可接受水平的平衡，使确定确认或验证工作更具科学性、针对性和实效性。如果没有经过风险评估就开展确认与验证工作，企业既无法证明 所有的关键项目都在确认与验证工作中被涵盖，也无法证明所有 的质量风险都得到了有效控制。风险在那？可能导致工艺参数(条件)不具有重现性和缺乏可 靠性的风险;有可能导致产品性能不符合质量标准和缺乏稳定 性的风险。风险评估的内容设备是否符合工艺要求工艺是否稳定取样是否有代表性批检验数据是否波动工艺/产品稳定性是否足够检验方法是否能反映真实质量清洁是否充分根据其对质量的影响
8、程度(直接、间接)来确定范围和程度对确认或验证的范围和程度进行风险评估时，应该分为两个层次第一层次：是对所有设施与系统、设备或工艺的评估，以此来确 定确认或验证的范围。即分析评估哪些项目若不经过确认或验证 就极有可能导致上述不符合风险的发生，尽而作出有必要进行确 认或验证的判断和决定。（验证主计划）第二层次：是针对每个确认和验证对象的评估，以此来确定具体 确认与验证工作的程度(深度和广度)。即针对那些最有可能导致“异常”发生，直接影响正常运行或产品质量的每个环节、关键参 数属性及关键参数范围(研发数据和/或历史数据)予以确定，重点 确认或验证这些关键点，确保确认或验证工作的针对性和有效性工艺验
9、证具备前提条件 厂房、设施、设备的确定并经过确认 产品的标准与分析方法经过验证或确认 日常操作人员参与验证批生产并获得培训 生产物料由批准供应商提供 确定的工艺操作规程 基于风险评估的取样计划 相关文件（批记录、验证方案）验证工作的逻辑性和系统性先向供方提出URS然后是DQ、IQ、OQ、PQ。在某些情况下，可以考虑采用性能确认和运行确 认或工艺验证结合进行的方式，但应有充分的说 明，性能确认过程的取样频率需要评估。URS客户需求文件(URS)就是设计确认的检查标准。它是验证工作获 得成功基础，有了URS才能有目标地展开验证活动。在给供应商提供的URS中，企业要立足于产品与工艺需要，明确 提出自
10、己对厂房、设施、设备等的使用要求(预定用途)以及其它 相关法律法规符合性要求。尽而对供方所“提供”的厂房、设施 设备设计方案及说明性资料进行预审查，避免设计失误造成无法 弥补的先天性缺陷。经生产质量等相关负责人审核、批准的用户需求说明(URS)应尽 可能做到：每一个需求都有具体的标准;每一个需求都能够通过测 试或确认来证实供方提供的实物是否满足自己的需要;每一个需 求都清楚明确而且是能够实现的;每一个需求都通过设计和测试进 行追踪。设计确认（DQ）要重点关注与质量相关的关键点材料材质安全评估环保问题空间要求使用要求设计是否易于清洗/清洁与检查是否引入有害的物料需要更换的部件等。设计确认（DQ）
11、的特别关注点设计确认阶段应强化变更管理，对原设计的任何 变更都要进行记录，并对相关因素作出适应性调 整。安装确认(IQ)是为了证明新的或改造的厂房、设施、设备达到设计要求而进行 的各种系统检查及将技术资料文件化的工作。企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求，对厂房、设施、设备进行验收并记录。安装确认至少包括：l根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准;l收集及整理(归档)由供应商提供的图纸、设备清单、各类证书及 材质证明、说明书或操作与维护保养手册;l对相应的仪器仪表进行必要的校准;l工程技术人员根据供方提供的技术资料结合本企业实际情况，起 草操作
12、、清洁、校准和维护保养等标准操作 规程。运行确认(OQ)是为了证明新的或改造后的厂房、设施、设备能在设计要求预期 的范围内正常运行而作的试车、查证及文件化工作。运行确认至少包括：l根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目;l试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的 上下限，必要时采用“最差条件”进行确认，而且测试要重复足 够的次数以确保结果可靠;l操作、清洁、校准和预防性维护保养等操作规程，应在运行确认 过程中进行修改和完善，并对相关人员培训。问题安装确认与运行确认可以由供应商完成吗？l不可以！可以由供应商与企业共完成吗？l可以！性能确认(PQ)是为了证明已安装连接的厂房、设施
13、、设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定(重现性好)运行所作的试车、查证及文件化工作。性能确认是使用生产物料、经确认的替代品或模拟产品，对每一个关键控制系统(如温度控制、压力控制和搅拌控制等)和所有影响产品质量的关键参数(如温度、压力和搅拌速度等)进行的测试。性能确认方案内容包括参数介绍、测试条件和方法、测试的频率及其标准等，应当评估测试过程中所需的取样频率。工艺验证(PV)主要目标：是认定所设计的生产工艺，按照规定的工艺参数，能 够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证前至少应完成以下工作：l厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证;l日常生产操作人员应当参
14、与工艺验证批次生产并经过培训;l用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供(否则 需评估可能存在的风险)并经检验合格放行。在工艺验证时，应对工艺的每一步、每个单元(工序)操作进行完 整持续的生产试验研究。以证明工艺参数能保持在预定的设置区 间和限度以内，并且每步的产出与预期一致并符合质量要求。验证批次FDA工艺验证指南：一般原则和方法2011版中，对工艺验证 运行次数没有具体数目的要求，但强调了“持续工艺核实/核查”。欧盟第15附录最终修定稿可能是基于“传承与过渡”的需要，还 接受工艺验证至少三个连续批次的方式。但同时强调了“开始使 用运行三个批次的验证方式，可能需要应用作为一个持续
15、工艺确 证活动一部分的后续批次中进一步获得的数据来补充”。验证过程中偏差处理 任何对验证方案和验证批记录规定的偏移都应记录，如需要按不 符合事件管理。关键工艺参数的差异按偏差进行管理。关键质量属性的差异按偏差进行管理。如经调查，偏差不是由于工艺本身产生，继续进行工艺验证。如经调查，偏差是由于工艺本身产生，工艺验证失败-重新开发 工艺，或是提高设备能力。变更控制当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装 材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法等发 生变更时要进行确认或验证。所有可能影响产品质量或工艺重现性的变更都应按正式的变更程 序办理，变更批准前应评估变更可能对产
16、品造成的影响，以确定 是否需要进行确认或验证。对于硬件设施而言，如果更换了设备关键配件，变更时应进行设 备的安装确认、运行确认和性能确认。在确认或验证活动结束后 应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必 要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施;对于已批准的确认与验证方案的变更，进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并按 偏差程序处理。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进 行科学评估，走相应变更程序。工艺验证报告 实际处方/物料/
17、设备/工艺监控/取样频率符合验证方案 工艺评估和工艺验证数据分析 工艺总结和关键工艺参数分析 中控结果和验证数据总结分析并图表化 批内差异及批间差异统计学分析 形式性分析和改善性分析（如适用）偏差的详细信息、偏差对于验证有效性评估及产品影响的评估 是否需要修订相应的SOP及记录？（必须填写）工艺验证报告 工艺能力评估 工艺和关键工艺参数是否可控 中控结果是否符合可接受标准 中间品和成品是否符合可接受质量标准 评估整个工艺是否可以稳定、可靠、可重复一致地生产出 符合质量属性和质量标准要求的产品工艺验证流程：工艺验证的生命周期 1.工艺设计 设计、研发和放大 知识和技术转移 关键质量属性确定 关键
18、工艺参数确定 2.工艺确认 调试和确认厂房、设备、公用设施、人员培训 工艺确认方案并成功执行 产品质量一致性与工艺能力的分析和评估工艺验证流程：工艺验证的生命周期 3.持续工艺确认 产品质量与工艺能力的监控与趋势分析 产品质量一致性与工艺能力的持续分析和评估 再验证和后续确认值得关注的几个问题 所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。验证总计划应当至少包含以下信息：（一）确认与验证的基本原则；（二）确认与验证活动的组织机构及职责；（三）待确认或验证项目的概述；（四）确认或验证方案、报告的基本要求；（五）总体计划和日程安排；（六）在确认与验证
19、中偏差处理和变更控制的管理；（七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证；（八）所引用的文件、文献。对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。值得关注的几个问题 供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。值得关注的几个问题 当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符
20、合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。值得关注的几个问题 企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求。设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。值得关注
21、的几个问题 企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。运行确认至少包括以下方面：（一）根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。（二）试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。最差条件：在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。值得关注的几个问题 工艺验证的目的：确保工艺始终处于验证状态。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认。企业
22、应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。值得关注的几个问题 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的
23、工艺确认。值得关注的几个问题 在产品生命周期中吗，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，已确保工艺和产品质量始终处于受控状态。在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。值得关注的几个问题 在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的
24、批准。运输确认应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，且应当明确规定运输途径，包括运输方式和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。在产品运输过程中可能会遇到各种不可预计的情况，运输确认应当对关键关键条件进行连续监控。值得关注的几个问题 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。值得关注的几个问题 活性物质残留限度标准应当基于毒理
25、实验数据或毒理学文献资料的评估建立。如何使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。值得关注的几个问题 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个只用的清洁方法都应当进行最差条件验证。在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。值得关注的几个问题
26、 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。值得关注的几个问题 对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。计算机化系统应符合GMP附录的要求，并根据其既定用途进行验证。不接受供应商提供
27、的独立于系统参数和既定用途以外的验证数据。脱离了既定的工艺或终端用户的IT硬件设施，供应商的测试可能仅局限于功能确认，可能不能达到性能确认的要求。计算机化系统的验证数据完整性：是指数据的准确性和可靠性，用于描述存储的所有数据值均处于客观真实的状态。数据审计跟踪：是一系列有关计算机操作系统、应用程序及用户操作等事件的记录，用以帮助从原始数据追踪到有关的记录、报告或事件，或从记录、报告、事件追溯到原始数据。计算机化验证中二个关健 供应商的管理 企业应当基于风险评估的结果提供与供应商质量体系和审计信息相关的文件。软件是计算机化系统的重要组成部分。企业应当根据风险评估的结果，对于所采用软件进行分级管理
28、（如针对软件供应商的审计）评估供应商质量保证系统，保证软件符合企业需求。对于专业属性强的部分 系统管理员的权力 包括：数据删除、数据库修正或系统参数更改。数据利益相关方（系统使用者）包括数据的产生、使用、审核或批准。系统管理员实施的变更必须可以由质量体系覆盖，并在质量体系内进行批准。计算机化系统的系统管理员 系统管理员是最高层级，用以分配每个系统使用者的层级和权限。系统管理员越少越好。系统使用者不能使用系统管理员账号。计算机化系统的系统管理员 进入权限，保证人员只具有与完成其工作职责相当的操作权限。企业必须可以证明赋予给个人的登录层级，保证可以获得关于用户进入级别的历史信息。不能所有人都采用相同的登录名和密码。计算机化系统的用户管理Thanks for your attention!
