1、临床分类浅部真菌：侵犯皮肤、毛发、指甲(癣)深部真菌：侵犯皮肤深层和内脏深部真菌病的条件致病菌和致病菌条件致病性真菌隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉致病性真菌组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌真菌的概念根据深部真菌的生物学性状，分为：单细胞真菌酵母菌：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隐球菌类酵母菌：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如念珠菌多细胞真菌由菌丝和孢子组成，菌丝分枝交织成团形成菌丝体(mycelium)，并长有各种孢子，这类真菌即一般称为丝状真菌(filamentous fungus)或霉菌(mold)双相菌：酵母型(
2、37)或丝状型(25)(副)球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌真菌的概念真菌的致病性致病性：外毒素产酶/酸性代谢产物在机体内大量繁殖和侵袭，造成的机械性损伤菌体/代谢产物的抗原性变态反应组织损伤Patterson TF,Kirkpatrick WR,White M.et al.Invasive aspergillosis.Disease spectrum,treatment practices,and outcomes.I3 Aspergillus Study Group.Medicine(Baltimore).2000 Jul;79(4):250-60Menzin J,Am J Health-Sy
3、st Pharm 2009;66:1711-1717全美1000多家医疗机构11,881例IFI患者统计数据不同j基础疾病的比例%美国2004 Healthcare Cost and Utilization ProjectNationwide Inpatient Sample数据库的统计。最易发生IFI的患者群体前三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病的患者。Meersseman.Clinical Infectious Diseases.2007*念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免
4、疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、HIV感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。曲霉的孢子形成吸入空气中的无性孢子 肺部防御系统缺陷时，无性孢子发芽基底膜纤毛细胞激素诱导的免疫抑制：多形核中性粒细胞(PMN)聚集和组织破坏中性粒细胞减少症：过多的菌丝生长和传播管腔 曲霉的呼吸道感染周期：曲霉在我们的环境当中广泛分布，并通过无性繁殖在空气中产生无性孢子。特定免疫抑制的患者吸入无性孢子，并在肺部“扎根”、发芽。引起PMN介导的真菌调控
5、性炎症反应(激素治疗)，或者由于缺乏PMN浸润，导致难以控制的菌丝生长传播(中性粒细胞减少症)。Taylor RT,et al.Clin Microbiol Rev.2009;22(3):447-465曲霉感染的机制曲霉感染的机制*念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、HIV感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。感染、重度烧伤、免
6、疫抑制剂治疗、营养不良等。过敏性支气管肺曲霉菌病（过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）侵袭性肺曲霉菌病（侵袭性肺曲霉菌病（IPA）曲霉球曲霉球单核细胞单核细胞/巨噬细胞巨噬细胞单核细胞减少抑制细胞炎性因子产生减少趋化性吞噬作用损害损害DC抗原表达能力Lionakis M,Kontoyiannis DP.Lancet 2003;362:1828-38 加入地塞米松后中性粒细胞对曲加入地塞米松后中性粒细胞对曲霉菌丝的杀灭效果减少霉菌丝的杀灭效果减少Lewis RE,Kontoyiannis DP.Med Mycology 2008;S1-11Ng TTC,et al.Microbiology 199
7、4;140:2475-930-40%30-40%增长速率增长速率(原文支持原文支持)无明确界定无明确界定如果有以下情况可认为感染高危因素增加：如果有以下情况可认为感染高危因素增加：泼尼松泼尼松 20 mg/daily累积剂量累积剂量 700 mg经常变换剂量经常变换剂量关于关于“阈剂量阈剂量”?Stuck AE,et al.Rev Infect Dis 1989;11:954-63Lionakis MS,Kontoyiannis DP.Lancet 2003;362:1828-38 激素降低单核细胞和巨噬细胞、中性粒激素降低单核细胞和巨噬细胞、中性粒细胞的免疫能力细胞的免疫能力 激素可直接促进
8、曲霉生长激素可直接促进曲霉生长牛颖梅,童朝晖.慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的研究进展.中华结核和呼吸杂志2009年4月第32卷第4期295-297(原文支持原文支持)小结：激素激素 vs.粒缺粒缺Balloy V,et al.Infect Immun 2005;73:494-503Chamilos,et al.Haematologica 2006;91:986(原文支持原文支持)(原文支持原文支持)Chamilos G,et al.Haematologica 2006;91:986-9H&Ex100激素激素粒缺粒缺GMSx100(原文支持原文支持)Caillot,et al.J Clin
9、 Oncol 1997;15:139-47Day 0:月轮征月轮征Day 4:结节结节,月晕月晕Day 7:空气半月征空气半月征Caillot,et al.J Clin Oncol 1997;15:139-47Maertens J.ICAAC 2006请您会诊一下，哪个是粒缺患者？请您会诊一下，哪个是粒缺患者？Maertens J.ICAAC 2006在非粒缺患者能依赖在非粒缺患者能依赖“月轮征月轮征”吗？吗？VAP引起的曲霉菌引起的曲霉菌(ICU)“月晕征月晕征”:0%:0%Meersseman W,et al.Am J Respir Crit Care Med 2008;177:27-34
10、Singh N,Husain S.J Heart Lung Transplant 2003;22:258-66Bulpa P,et al.Eur Resp J 2007:30:782-800（原文提供）（原文提供）肺移植患者肺移植患者 胸部无特异性表现胸部无特异性表现COPD合并侵袭性曲霉菌合并侵袭性曲霉菌 早期正常或肺纹理增粗早期正常或肺纹理增粗 晚期非特异性肺实变晚期非特异性肺实变最多见结节、空洞最多见结节、空洞Maertens J.ICAAC 2006您会诊一下，哪个是粒缺患者？您会诊一下，哪个是粒缺患者？35岁岁 男性男性AML复发复发 50 天天粒缺粒缺伴发热持续状态伴发热持续状态6
11、4 岁老年男性岁老年男性低增生性低增生性MDS高剂量高剂量激素激素(aGvHD III)咳嗽和胸痛咳嗽和胸痛Maertens J.ICAAC 2006Max GM:7.8Max GM:0.8 50岁男性患者岁男性患者 急性髓病白血病二次化急性髓病白血病二次化疗疗,D27氯法拉滨/伊达比星 中性粒细胞绝对计数中性粒细胞绝对计数 0 高热高热 右侧胸膜炎性疼痛右侧胸膜炎性疼痛(2 天天)血清血清GM值：值：1.2Lewis RE,Kontoyiannis DP.Med Mycology 2008;S1-11临床病例初探临床病例初探 52岁女性患者岁女性患者 第第45天，异基因天，异基因HSCT(A
12、ML)中性粒细胞计数中性粒细胞计数 1800 GVHD 他克莫司和激素他克莫司和激素 无发热无发热 BAL:铜绿假单胞菌和铜绿假单胞菌和曲霉菌曲霉菌血清血清GM试验试验(-)Lewis RE,Kontoyiannis DP.Med Mycology 2008;S1-11临床病例初探临床病例初探Lewis RE,Kontoyiannis DP.Med Mycology 2008;S1-11最有价值：最有价值：隐球菌抗原、隐球菌抗原、GM试验试验Wouter Meersseman,Katrien Lagrou,Johan Maertens,et al.,Galactomannan in Bronc
13、hoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients.Am J Respir Crit Care Med Vol 177.pp 27-34,2008(原文支持原文支持)Balloy V,et al.Infect Immun 2005;73:494-503Chamilos,et al.Haematologica 2006;91:986G试验和试验和GM试验对比试验对比G试验和试验和GM试验对比试验对比慢性肺曲霉病-抗原检测Antigen diagnosis of CP
14、APresent by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干预手段InterventionSoRQoE文献Reference备注Comment在非免疫抑制患者中伴有空腔/结节肺浸润Cavitary or nodularpulmonary infiltrate in Non-immunocompromised patients诊断或排除慢性肺曲霉病DiagnosisOrexclusionof CPA肺泡灌洗液抗原Antigen（BAL）血清学抗原检测Antigen（Serum）痰培抗原检
15、测BCIIIIIzumikawa,2012Izumikawa,2012;Kono,2013;Shin,2014血清和肺泡灌洗液的抗原检测已经建立研究，但痰液的抗原尚未涉及Antigen（Sputum）Nodata 1.一般预防 2.靶向预防预防性治疗)3.拟诊治疗(经验性治疗)4.临床诊断治疗(先发/抢先治疗)5.确诊治疗(靶向治疗)细胞膜功能多烯类两性霉素B细胞壁合成棘白菌素类卡泊芬净麦角固醇合成唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑核酸合成5-氟胞嘧啶Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的In
16、tention干预手段InterventionSoRQoE文献Reference备注Comment慢性肺曲霉病进展期患者CPA patients withprogressive disease控制感染性疾病进展Control ofinfection伊曲康唑起始200mg BID，通过血药浓度检测调整剂量Itraconazole Start 200mg BID,adjust with TDMAII无治疗药物对照研究数据慢性肺曲霉病-三唑类药物治疗Oral triazole therapy for CPA Population伏立康唑起始150-250mg BID，通过血药浓度检测调整剂量Vori
17、conazole Start 150-250mg BID,adjust withTDMAII泊沙康唑起始400mg BIDPosaconazoleStart 400mg BIDBII伏立康唑更适合用于半侵袭性曲霉病（SIA）/慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）以及伴有真菌球的患者以减少耐药的风险Agarwal,2013;DeBuele,1998,Dupont,1990;Campbell,1991;Tsubura,1997;Denning,2003;Nam,2009;Al-shair,2013Saito,2009;Cadranel,2012,Jain,2006;Sambatakou,2006;Cam
18、uset,2007;Philippe,2009;Al-shair,2013Felton,2010;应用伏立康唑，伊曲康唑时或权衡利弊使用泊沙康唑时需要血药浓度检测目标浓度来自于侵袭性曲霉病，PK/PD和预防研究数据Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干预手段InterventionSoRQoE文献Reference备注Comment慢性肺曲霉病进展期患者（初始治疗失败，三唑类药物不耐受，或三唑类药物耐药）CPA patients withprogressivedis
19、ease,who fail,are intolerant oftriazoles or havetriazole resistance控制感染性疾病进展Control ofinfection米卡芬净 150mg/dItraconazole Start 200mg BID,adjust with TDMBII慢性肺曲霉病-针剂替代治疗Alternative intravenous therapy for CPA两性霉素B0.7-1.0 mg/kg/dAmphotericin Bdeoxycholate0.7-1.0mg/kg/dCIII卡泊芬净50-70 mg/dCaspofungin50-70
20、mg/dCIIaKohno,2011;Kohno,EJCMID2013;Saito,2009;Kohno,2011;Kohno,2004;Izumikawa,2007;Yasuda,2009;Nam,2009Denning,2003Kier,2014;KohnoECCMID 2013两性霉素B脂质体3mg/kg/dLiposomal AmB3mg/kg/dBIIaNewton,2014Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干预手段InterventionSoRQoE文
21、献Reference备注Comment伴有曲霉球的慢性肺曲霉病患者，不愿意或不能给予口服治疗，唑类药物多耐药以及不能手术治疗患者CPA withaspergilloma,unwilling or unableto take oraltherapy,multiazoleresistanceand inoperable控制感染性疾病进展Control ofinfection两性霉素B腔内注射Instillation of amphotericin BDeoxycholate into cavityCII慢性肺曲霉病-局部空腔治疗Local cavity therapy for CPAGiron,1
22、998;Kravitz,2013试验验性治疗Present by David Denning ECCMID 10th May 2015 in Barcelona患者人群Population目的Intention干预手段InterventionSoRQoE文献Reference备注Comment慢性肺曲霉病抗真菌治疗CPA patients onAntifungal therapy控制感染性疾病进展，组织肺纤维化，预防出血，改善甚或质量Control of infection,arrest of pulmonaryFibrosis,prevention ofHaemoptysis,improve
23、dquality of life.6个月抗真菌治疗6 mo antifungaltherapyBII治疗慢性肺曲霉病的最佳疗程尚未知晓；在部分患者中长期不确定抑制治疗可能是恰当的慢性肺曲霉病-抗真菌治疗疗程Duration of antifungal therapy for CPAAgarwal,2013:Yoshida,2012;Nam,2010:Felton,2010;Camuset,2007:Jain,2006:Cadranel,2012亚急性肺曲霉病/慢性坏死性肺曲霉病SubacuteIA/CNPA治愈Cure长疗程抗真菌治疗，疗程取决于患者状态和药物耐受性Long term antifungalTherapy,dependingon status and drug toleranceCII6个月6 moBIIFelton,2010;Camuset,2007;Jain,2006;Cadranel,2012Camuset,2007Cadranel,2012Optimal duration oftherapy inCPA is unknown,Indefinite suppressivetherapy may beAppropriate in selectedpatients谢谢！谢谢！
