1、制药流体工艺系统的风险评估与质量控制制药流体工艺系统的风险评估与质量控制分 类?洁净流体工艺系统系统 是制药厂房设施的重要组成部分，从风险评估角度，因其介质与药品直接接触，其对药品的质量有着直接的影响，属于直接影响质量的关键系统。洁净流体工艺系统需要调试和确认！液态气态纯化水纯蒸汽无菌氮气无菌压缩空气无菌氧气无菌二氧化碳高纯水注射用水配液系统CIP/SIP如何评价一套好的流体工艺系统？科学合理的设计1高质量的安装与加工2完整的文件系统34科学的生产管理123整个系统安全可靠，满足工艺生产需求整个系统清洗和消毒安全，防止交叉污染。投资与操作费用最优化“系统”考虑“风险”分析系统的系统的“质量质量
2、”要求要求4一 满足药典与法规的“质量”要求二 满足生产与工艺的“质量”要求三 满足投资与运行的“质量”要求系统的系统的“质量质量”要求要求5一 满足药典与法规的“质量”要求二 满足生产与工艺的“质量”要求三 满足投资与运行的“质量”要求系统的系统的“质量质量”要求要求一 满足药典与法规的“质量”要求?药典与法规的质量要求是什么？6原料纯化水的药典要求铝盐-不高于10 ppb用于生产渗析液时需控制此项目-易氧化物符合规定(1)符合规定(1)-总有机炭0.5 mg/l(1)0.5 mg/l(1)0.5 mg/l电导率符合规定符合规定符合规定（三步法测定）细菌内毒素-0.25 IU/ml用于生产渗
3、析液时需控制此项目-微生物限度微生物限度细 菌、霉 菌 和 酵 母 菌 总 数100CFU/ml好氧菌总数100CFU/ml菌落总数100CFU/ml项目中国药典2010年版EP 7.0欧盟药典 7.0版USP 34美国药典34版制备方法纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他 适宜的方法制备的制药用水纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水；纯化水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备性状无色澄明液体、无臭、无味-PH/酸碱度酸碱度符合要求-氨0.3 g/ml-不挥发物1mg/100ml-硝酸盐0.0
4、6 g/ml0.2g/ml-亚硝酸盐0.02 g/ml-重金属0.1 g/ml0.1 g/ml-项目中国药典2010年版EP 7.0欧盟药典 7.0版USP 34美国药典34版制备方法注射用水为纯化水经蒸馏所得的 水注射用水通过符合官方标准的饮用水制备，或者通过纯化水蒸馏制备注射用水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备（如蒸馏法或纯化法），制备法需得到验证性状无色澄明液体、无臭、无味无色澄明液体-PH/酸碱度pH 5.07.0-氨0.2 g/ml-不挥发物1mg/100ml-硝酸盐0.06 g/ml0.2 g/ml-亚硝酸盐0.02 g/ml-重金属0.1 g/ml0.1
5、 g/ml-铝盐-最高10 ppb用于生产渗析液时需控制此项目-易氧化物-总有机炭0.5 mg/l0.5 mg/l0.5 mg/l电导率符合规定（三步法测定）符合规定（三步法测定）符合规定（三步法测定）细菌内毒素细菌内毒素0.25 EU/ml0.25 IU/ml0.25E.U./ml(1)微生物限度细 菌、霉 菌 和 酵 母 菌 总 数10CFU/100ml好氧菌总数10CFU/100ml菌落总数10CFU/100ml原料注射用水的药典要求电导与温度的关系Conductivity and Temperature电导测定“三步法”洁净公用工程系统的核心核心10防止微生物繁殖Prevent mic
6、robialgrowth质量源于设计Quality by Design防止颗粒物污染Prevent particlespollution设计理念Design Concept质量源于设计质量源于设计防止颗粒物污染合理的抛合理的抛光度等级光度等级周期性系统杀菌死角控制安装质量控制SKID模模块化生产先进的自动化控制防止微生物繁殖流速控制卫生型部件11存储单元分配单元用点管网单元制药用水系统组成与功能制药用水系统组成与功能储存与分配管网单元：以一定缓冲能力，将制药用水输送到所需的工艺岗位，满足其流量、压力和温度等需求，并维持水质符合药典要求。生产单元：连续稳定地将原水“净化”成符合药典要求的制药用水
7、。12避免主管网过滤器?ISPE建议不要安装主管网过滤器，以免引起微生物污染。Active CarbonFilterSofteningChlorine Removal5 m FilterReverseOsmosisElectrodeionization（EDI）Purified WaterTankElectric Heat Exchanger典型纯化水机的工艺流程Multi-media Filter14高端纯化水机的技术特点无中间水箱，控制生物负荷双管网补水，控制系统死角真正的全自动设计，FDA标准低频率待机运行，24h不停机全系统巴氏消毒，环保节能15Purified Water不凝性气体排
8、放工厂蒸汽入口残液连续排放给水入口工厂蒸汽出口蒸馏水出口冷却水给水升压泵16典型多效蒸馏水机工艺原理图蒸馏水机技术特点独特的蒸发柱设计原理独特的蒸发柱设计原理OBSERVATION GLASSBLOWDOWN OUTLETFEED WATER CIRCULATIONRISER SPACECYLINDRICAL SPACEPURE STEAM OUTLETSPIRALGASSEPARATORCONDENSATE OUTLETEVAPORATORPLANT STEAM INLETFEED WATERINLETGAS OUTLET180度折返，第二级重力分离！独特的卫生型D外OUBLETUBESHE
9、ET螺旋离心分离，第三级分离！专利喷嘴设计，连续去除不凝性气体!符合HTM 2010不凝性气体排放口!双管板设计，胀管，不用焊接！独特给水分配盘，促成降膜闪蒸！降膜闪蒸，第一级分离！17不凝性气体排放给水循环残液排放未蒸发水循环循环水箱第一级预加热器工厂蒸汽凝液工厂蒸汽入口第二级预加热器18典型纯蒸汽发生器工艺原理图储存与分配系统的关键参数19模块化设计理念模块化设计理念微生物限度的比较药典类型制药用水类型微生物限度中国药典2010版纯化水细菌、霉菌和酵母菌总数100CFU/ml中国药典2010版注射用水细菌、霉菌和酵母菌总数10CFU/100ml欧盟药典7.0版纯化水好氧菌总数100CFU/
10、ml欧盟药典7.0版高纯水好氧菌总数10CFU/100ml欧盟药典7.0版注射用水好氧菌总数10CFU/100ml美国药典34版纯化水菌落总数100CFU/ml（建议）美国药典34版注射用水菌落总数10CFU/100ml（建议）22微生物的分类?蓝藻,酵母,原生动物直径 5-10 m?内毒素等小分子直径 2nm革氏蓝阴性可降解细菌?细菌：杆菌直径 0.5-1x2.5 mClostridium,E-coli,Pseudomonas?细菌：球菌直径 1 mKokkus,Coccus?孢子直径 0.5 x 1-3 m革氏蓝阳性永久性细菌543210m微生物微生物23微生物的物化特性543210m生长
11、条件?外部生长条件-水-温度20-55C(甚至110C)-管壁光滑度（抛光度）-营养物质、微量元素、糖类、蛋白质-死角-流速-pH酸碱度大约 5-9-时间-光照?内部生长条件-微生物的内部结构、生长条件?温度被视为关键操作参数的情况有：?在线电导率仪；?为抑制微生物滋生而维持的特定循环温度（高温或低温）；?其他关键的工艺温度控制；?案例：某公司的纯化水储存和分配系统，日常循环维持在室温（不进行控制），每周消毒一次（两小时80）。以这个系统的运行为基础，设计了一个新系统与该系统相似，但是增加了冷却装置，用于维持低于15的运行温度。经过确认活动后，该公司将新系统的消毒频率由每周一次减少到两周一次。
12、?对于旧系统来说，当处于室温运行状态时，其消毒频率、消毒温度和时间将是关键工艺参数，而对于新系统来说循环温度和消毒频率、消毒温度和时间都是关键工艺参数。温度的风险评估?注射用水可采用纯蒸汽杀菌和过热水杀菌两种方式，优先推荐采用过热水杀菌方式进行。?紫外杀菌灯非消毒或杀菌手段，只能降低系统微生物繁殖的速率，控制微生物总数的增长速度，紫外灯无法杀灭全部微生物。?在夜间待机状态下或水温超过30度情况下，推荐采用7度冷冻水对纯化水储存与分配系统进行温度控制（1822度），抑制微生物的繁殖。?对于纯化水系统：国内多用巴氏消毒，国外多用臭氧消毒。消毒与杀菌?与纯蒸汽杀菌相比，过热水杀菌有如下优点：?采用工
13、业蒸汽为热源，无需另外制备纯蒸汽；?灭菌过程中，无需考虑最低点冷凝水的排放问题，高压过热水循环流经整个系统，不会发生冷凝水排放不及时引起 的灭菌死角；?采用注射用水系统已有的维持 80度高温循环用双板管式换热器进行系统升温，节省项目投资且操作非常方便；?当系统用点较多，且冷用点采用全自动Subloop设计时，过热水消毒优势更加明显。?过热水灭菌时，注射用水罐体内气相为高压纯蒸汽，可有 效实现罐体呼吸器的在线灭菌；过热水灭菌的优势?Dead leg死角：?欧盟和FDA要求：L3D?ASME BPE 2007 L2D?WHO GMP L1.5D死角的定义?“3D”的应用范围：?液态流体系统?纯化水
14、系统?高纯水系统?注射用水系统?CIP系统?配料管网系统?需关注死角的“流动侧”与“静止侧”；?连续流动的支路不是死角；?“死角3D”的地方不是死角；28使用点的死角控制使用点阀门管径=DN25，卡接方式不能满足GMP死角要求（L 3D）纯化水纯化水/注射用水注射用水阀门选择阀门选择罐体的死角控制滞留在阀内的水球阀的死角风险?球阀禁止使用禁止使用在液体管道系统中。（如纯化水/注射用水/配液系统/CIP等）?球阀可以使用可以使用在纯蒸汽系统/无菌氮气等气体管道系统中。连接方式的死角风险ASME BPE不推荐不符合GMP要求ASME BPE推荐符合GMP要求纯蒸汽用点设计纯蒸汽管网安装疏水器的安装
15、分配系统主管网的取样浮游菌的取样需具有“代表性”。35用点阀门的取样纯蒸汽的取样移动取样器生物膜的形成机理与危害?不断形成细菌菌落群不断形成细菌菌落群?不断释放细菌内毒素?微生物含量快速增长流速流速VS 微生物微生物流速的准确含义39抛光度与清洗验证Mechanical Polish Only (Ra 0.4-0.5?Mechanical Plus Electropolish (Ra 0.25-0.4?100,00010,00010001001001020Cleaning Time(minutes)300.65?m0.42?m2.4?m材料可追溯质量可靠的系统部件隔膜阀隔膜阀呼吸器卫生泵卫生泵
16、臭氧发生器仪器仪表仪器仪表热交换器抛光管道紫外杀菌灯紫外杀菌灯42安装质量控制-焊接?全自动轨道焊机（定期校验）。?完善的SOP作业指导文件。?严格执行3D死角原则。?自动焊机打印记录，形成完整的焊接记录?焊接根据SOP检查，内窥镜摄像检查?专业的施工人员（焊工证）。?独立的焊接室操作，保证焊接质量。内窥镜检查自动焊机焊接记录焊 点 图焊 接室43441.2.8?焊口不能只进行外观检查，更关键的是查看其内部焊接质量；?焊口外壁打磨抛光“高质量焊口”；内窥镜检测Endoscope Inspection内窥镜检查质量标准焊接45坡度要求46系统的系统的“质量质量”要求要求47一 满足药典与法规的“
17、质量”要求二 满足生产与工艺的“质量”要求三 满足投资与运行的“质量”要求系统的系统的“质量质量”要求要求二 满足生产与工艺的“质量”要求?如何设计冷用点？?如何选择水机和罐体大小？?如何平衡生产岗位的大流量、小用量需求？?如何选择泵体和管径参数？?如何满足大规格生产？?如何实现清洗和消毒验证？?冗余与完整性检测48质量源于设计5%70%80%-据统计企业花费据统计企业花费5%5%的预算用于设的预算用于设计。计。-产品成本产品成本70%70%是是由设计决定的。由设计决定的。-80%80%的质量问的质量问题是由于设计原题是由于设计原因引起的。因引起的。?设计过程决定了产品的固有质量，?进行产品质
18、量设计，事半功倍！质量杠杆产品质量生产控制工艺设计产品设计用点阀门的生产“质量”风险?现象：用点阀门打开，管网后端没水或回水压力偏低。?风险：影响生产；管网后端形成负压，发生系统污染。?原因：设计不当，泵参数偏小，管网偏细。?误区：流量(单位：L/h)与用量(单位:L)概念混淆！?对策：系统需进行科学合理地计算。制剂学与用水点分析?产品：?化学制药?生物制药?血液制品?中药制品?剂型：?大输液?水针?冻干?固体制剂?滴眼剂?用水量表：设计的源头，非常重要！参数一使用时间参数二单点消耗量参数三单点流量参数四压力 温度方案一：水机选择5000 lph 储罐选择8000L方案二：水机选择6000 l
19、ph 储罐选择6000L55解决用点流量不足的方法：管网阻力计算Based on the information you provided,we have calculated a friction loss of54.51 mFlow Rate:15(M3/H)Viscosity:1(cP)Specific Gravity:1000Temperature:20(C)Tubing Type:Stainless Sanitary TubingNominal Tubing Size:2(in)Tube Length:320(M)90oElbows:80Vertical Rise:3(M)Addit
20、ional Loss:20(M)中国2010版GMP：第九十七条 水处理设备的运行不得超出其设计能力。水处理设备的运行不得超出其设计能力。泵流量&管径核算如下需降温的冷用点如何设计？?器具清洗间器具清洗间?国产洗瓶机?配料罐?消毒液配制消毒液配制?超滤机清洗?纯化间?单点降温的设计依据适用于连续工作用点适用于连续工作用点例如：洗瓶机例如：洗瓶机适用于间歇工作用点适用于间歇工作用点例如：水池、配液等例如：水池、配液等适用于开放式的间歇适用于开放式的间歇工作用点，如：水池工作用点，如：水池实际效果图CIP工作站原理图CIP工作站基本程序CIP工作站三维设计图CIP工作站CIP工作站三维设计图三维设
21、计图配液系统三维设计图大输液产品配液系统（浓配间）配液间安装效果图大输液产品配液系统（稀配间）大输液产品粉体输送系统交钥匙项目转换板示意图无菌级组件形式多样的多通道阀门Block ValveGMP阀罐底阀多通路阀系统的系统的“质量质量”要求要求74一 满足药典与法规的“质量”要求二 满足生产与工艺的“质量”要求三 满足投资与运行的“质量”要求系统的“质量”要求三 满足投资与运行的“质量”要求?设计决定投资？?红锈的质量风险？?交钥匙工程的优势？?运行能耗与环保？?CIP时如何节水？75三种不同的喷淋球选择三类喷淋设备全面比较洗球固定洗球旋转洗球旋转洗球喷射球应用范围多数6米直径以下，容易清洗的
22、罐6米以下，相对容易清洗的罐，如水罐如水罐洗大罐或相对难清洗的罐或者对清洗要求高的罐覆盖率:小股液体从喷球的每个孔中持续喷向罐壁上固定的点，简单地将清洁液体分配至储罐和容器表面扇形涡流以振动的模式均匀地喷向容器表面通过旋转的喷嘴将清洗液体喷射在储罐的整个内部表面上并形成逐步密集的网状覆盖特点大流量或高浓度清洗液体通过层流的方式完成清洗振动模式与物理冲击力的结合水平旋转与垂直旋转相结合形成的高速射流以及由储罐壁上反射回的水流可以作用于最难达到的位置冲击力:10%70%100%优缺点温度相对要求高，冲洗时间长，颗粒会阻塞喷淋球，冲击力极低，水浪费很多。相对较大的冲击力，浪费较少的水和较短的清洗时间
23、。强大的冲击力，清洁时间最短，降低耗水量和清洗剂用量，同时降低能颗粒会阻塞喷淋球耗。增加产品的生产时间，减少产品损失流量&时间:100%70 to 75%40 to 50%喷淋球的设置设计红锈的质量风险红锈的发生机理红锈的分类?第一类红锈：FeO?普遍性、易复发?黄色或桔红色?第二类红锈：Fe2O3?卤化物的腐蚀?棕红色或红色?第三类红锈：Fe3O4?Cr/Fe比例偏低?蓝黑色或黑色红锈的预防对策?采用“质量源于设计质量源于设计”理念，从源头上进行避免：1.降低注射用水系统循环温度，如保持在 70度85度之间循环；2.严格控制系统3D死角原则，防止残留物引起的晶体腐蚀；3.实践表明，氮封有助于
24、红锈的快速发生。除特殊产品外（如氨基酸产品），尽量不要对储存与分配系统采用氮封处理；4.选择质量可靠的喷淋球，防止脱落铁屑导致的红锈；5.保证良好的酸洗钝化效果并有效生成钝化膜；6.对系统进行周期性维护钝化。推荐钝化周期为 1-5年/次；7.选择有质量保证的原材料进行系统安装。对不锈钢管道管件的材质报告进行系统追溯，保证 316L材质的品质和抛光度；8.严格按照焊接标准操作规程进行焊接；9.安装红绣在线监测仪；红锈的在线监测除红锈推荐方法除红锈推荐方法?1、首先推荐采用实验分析确认锈的类型；?2、通过碱性清洗液CIP100进行适当预洗（5V/V）；?3、加入10-15 CIP200加热到80度
25、；?4、初步测定清洗液中的铁含量；?5、当达到一个高峰浓度后重新测定浓度；?6、加入CIP200使其浓度达到15；?7、过一段时间后再测铁含量；?8、如铁含量不再明显增加时，在80度高温下继续循环搅拌3小时；?9、排水，完全漂洗，干燥；除红锈案例除红锈案例如何提高系统整体质量？?工程建议：设计理念与风险评估87Pharmaceutical Water System consists of a number of individual working stepsthe whole process quality is only as good as the“worst”single step.制
26、药用水系统由多个独立的单元步骤组成，系统最终质量由整个系统中质量“最差”的这个单元决定。?纯化水机?蒸馏水机/纯蒸汽发生器?储存系统?分配SKID系统?管网输送系统制水间交钥匙模式88制水间的优化设计89?采用交钥匙模式，进行二次优化设计与系统核算；制水间进行优化设计和布置；?通过PQ手段合理确认消毒&杀菌周期；?合理选择冷媒（25度冷却水；7度冷冻水；5度乙二醇）。?品牌与质量的选择；?环保节能（多效蒸馏水机出水温控制；EDI模块&混床；双胀接换热器&焊-胀结合换热器；巴氏消毒&化学消毒&臭氧消毒；过热水杀菌&纯蒸汽杀菌；冷凝水回收；蒸汽冷水混合器）。初期投资与运行成本蒸汽&冷水混合器带自动
27、关闭功能项目执行的“V”模型3水系统项目设计与实施水系统项目设计与实施设计测试使用维护使用维护建造92关键性风险评估Risk Analysis93可追溯矩阵Traceability Matrix94验证服务ValidationValidation Team验证团队Supplier Team供应商供应商团队OQ Testing OQ测试TraceabilityMatrixTraceability Matrix可追溯矩阵PQ TestingPQ测试Quality Plan/ValidationProtocol质量计划质量计划/验证方案验证方案User Requirements Specifications用户需求详述Functional Specifications功能规范Design Specifications设计规范System Build系统建设IQ TestingIQ测试Validation report验证报告95文件系统Documentation96文件系统（注射剂类）?美国药典USP最新版.?欧洲药典最新版?中国药典最新版?中国GMP最新版?欧洲EMEA 相关内容?美国FDA cGMP?美国高纯水检查指南?ISPE Baseline,第四卷和第五卷?ASME BPE 2009版?ISPE培训参考资料Reference98
