1、回归实践，理性看待回归实践，理性看待CRP霍勇霍勇北京大学第一医院北京大学第一医院早在百余年前，早在百余年前，炎症与动脉粥样硬化的关系即已提出炎症与动脉粥样硬化的关系即已提出 inflammation of the inner arterial coat is the starting point of the so-called atheromatous degeneration.发生在动脉内壁的发生在动脉内壁的炎症反应炎症反应是是动脉粥样变性动脉粥样变性的最初改变的最初改变德国学者魏尔啸(R.Virchow),1859Mayerl C et al.Virchows Arch 449:961
2、03 百余年来，百余年来，对动脉粥样硬化病理机制的争论还在继续对动脉粥样硬化病理机制的争论还在继续 脂质浸润学说脂质浸润学说 血小板聚集和血栓形成学说血小板聚集和血栓形成学说 平滑肌细胞克隆学说平滑肌细胞克隆学说 损伤反应学说损伤反应学说 叶任高等，内科学（第5版）Nature 2008;451:904-913动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应 At present,the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of pl
3、asma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism,and manipulation of inflammatory processes.迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：大治疗手段分别是：干预脂质代谢干预脂质代谢和和干预干预炎症反应炎症反应Nature 2008;451:904-913动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应 At present,the two main conceptual approaches
4、to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism,and manipulation of inflammatory processes.迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：大治疗手段分别是：干预脂质代谢干预脂质代谢和和干预干预炎症反应炎症反应对动脉粥样硬化模型的现有认识：对动脉粥样硬化模型的现有认识：LDL-C和炎症反应均是重要的参与因素和炎症反应均是重要的参与
5、因素单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂CRPLibby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.目前，目前，LDL-C是临床使用最广泛的干预点是临床使用最广泛的干预点 LDL-C是有效的干预指标，其与动脉粥样硬化间的关系明确且相对特异 动物实验动物实验 人体动脉粥样斑块的组织病理学研究人体动脉粥样斑块的组织病理学研究 临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测 遗传
6、性高脂血症易早发冠心病遗传性高脂血症易早发冠心病 流行病学研究流行病学研究 大规模临床降脂治疗试验大规模临床降脂治疗试验 LDL-C是简单易行的干预指标Kastelein JP.Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435 大量大规模循证证据证实：大量大规模循证证据证实：更多干预更多干预LDL-C，心血管获益更多，心血管获益更多各种指南均推荐：各种指南均推荐：LDL-C是动脉粥样硬化性疾病重要的干预点是动脉粥样硬化性疾病重要的干预点NCEP ATPIII（2001,
7、2004）Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III GuidelinesAHA/ACC（2006）AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Update AHA/ASA（2006）Primary Prevention of
8、 Ischemic StrokeGuidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack中国成人血脂异常防治指南（中国成人血脂异常防治指南（2007）Nature 2008;451:904-913动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应 At present,the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipul
9、ation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism,and manipulation of inflammatory processes.迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：大治疗手段分别是：干预脂质代谢干预脂质代谢和和干预干预炎症反应炎症反应预测心血管风险的可能炎性指标 粘附分子 细胞因子 纤维蛋白原 SAA CRP WBC计数 其他（如血沉）在各种炎性指标中，在各种炎性指标中，CRP受到的关注最多受到的关注最多Circulation 2003
10、;107;499-511目前的证据支持可将目前的证据支持可将CRP作为临床检测指标作为临床检测指标大量研究提示：大量研究提示：CRP与动脉粥样硬化关系密切与动脉粥样硬化关系密切PHS0121997302002WHS31-312012MONICAARIC2004200431-311-301231-3Reykjavik200432004NHS0122004HPFS01220052005CHSEPIC-Norfolk01220050312PIMA1233330Framingham评分调整后的评分调整后的相对风险相对风险众多前瞻性研究提示：众多前瞻性研究提示：CRP可考虑作为动脉粥样硬化性疾病的预测因
11、子可考虑作为动脉粥样硬化性疾病的预测因子012Chew DP,et al.Circulation.2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0%0%14.2%0%5%10%15%20%1.01死亡死亡死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2 for trend=0.002*2 for trend0.001*CRP 分组分组(mg/L)有研究提示：有研究提示：CRP与与PCI术的预后有关术的预后有关Schillinger et al,Circulation 2005;111:2203-901234CRP水平与颈动脉粥样硬化病变
12、的进展相关水平与颈动脉粥样硬化病变的进展相关前瞻性队列研究前瞻性队列研究无症状的颈动脉病患者无症状的颈动脉病患者(N=1,268)，用颈动脉超声中位随访，用颈动脉超声中位随访7.5个月个月基线基线CRP水平分组（水平分组（mg/L）*对年龄、性别、BMI、BP、LDL-C、家族史进行调整调整危险因素调整危险因素*后后病变进展的病变进展的OR70 mg/dL,CRP 2 mg/LLDL-C 2 mg/L随随 访访 时时 间间 (年年)LDL-C 70 mg/dL,CRP 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL,CRP 2 mg/L0.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.
13、02.50.00.51.01.52.02.50.000.040.020.060.080.10LDL-C 70 mg/dL,CRP 1 mg/LLDL-C 70 mg/dL,CRP 1 mg/LRidker et al.NEJM 2005;352:20-28 PROVE IT进一步分析显示：进一步分析显示：LDL-C和和CRP双达标的患者主要来自立普妥组双达标的患者主要来自立普妥组Ridker PM,et al.JACC.2005;45:1844-1848LDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70m
14、g/dL，CRP2mg/L24%76%28%72%72%28%81%19%注：蓝色所示为立普妥80mg，黄色所示为普伐他汀40mgLDL-C和和CRP双达标的患者：双达标的患者：立普妥组立普妥组81%，普伐他汀组仅普伐他汀组仅为为19%(P0.001)100%PROVE IT进一步分析同时显示：进一步分析同时显示：立普妥组立普妥组44%患者实现了患者实现了LDL-C和和CRP双达标双达标Ridker PM,et al.JACC.2005;45:1844-1848LDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-
15、C70mg/dL，CRP5ULN安慰剂安慰剂立普妥立普妥安慰剂安慰剂立普妥立普妥010203040CK-MB（）（）010203040TnI（）（）CK-MB肌钙蛋白肌钙蛋白50ARMYDA-1研究：研究：PCI术前短期服用立普妥，改善手术预后术前短期服用立普妥，改善手术预后2-5ULN确诊心肌梗死确诊心肌梗死:以以CK-MB水平升高大于正常上限倍为标准水平升高大于正常上限倍为标准心梗发生率心梗发生率:立普妥组为立普妥组为5%安慰剂组为安慰剂组为18%(P=0.025)稳定心绞痛接受择期手术稳定心绞痛接受择期手术(n=153)，术前，术前7天随机服用立普妥天随机服用立普妥40mg或安慰剂或安慰
16、剂European Heart Journal(2006)27,13411381 他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前术前7天的阿托伐他汀天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作
17、用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平平“正常正常”的患者。的患者。2006 ESC稳定型冠心病防治指南稳定型冠心病防治指南基于基于ARMYDA-1研究结果，研究结果，ESC指南专门论及立普妥的降脂外作用指南专门论及立普妥的降脂外作用立普妥卓越的降脂和降脂外作用：立普妥卓越的降脂和降脂外作用：立普妥更多、更早获益的基础立普妥更多、更早获益的基础+Wassmann S,Nickenig G.Endothel
18、ium.2003;10:23-33.改善内皮功能改善内皮功能 抗炎（如降抗炎（如降CRP）抗氧化抗氧化 稳定稳定/逆转斑块逆转斑块降脂降脂争论还在继续：争论还在继续：理性看待理性看待CRP的实践应用的实践应用临床实践中，临床实践中，CRP的广泛应用尚存障碍的广泛应用尚存障碍 CRP的预测价值的预测价值 尚有一些研究未观察到尚有一些研究未观察到CRP与心血管病的相关性，与心血管病的相关性，CRP的预测作用是否的预测作用是否被高估？被高估？CRP能否增加现有危险评估能否增加现有危险评估(如如Framingham评分评分)的预测价值？的预测价值？CRP的适用人群的适用人群 CRP检测适用于哪些人群？
19、一级预防？二级预防？检测适用于哪些人群？一级预防？二级预防？CRP能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？能否作为常规筛查指标？敏感性？特异性？CRP在动脉粥样硬化中扮演的角色在动脉粥样硬化中扮演的角色 Marker(炎症指标炎症指标)，还是，还是Maker(罪魁祸首罪魁祸首)？针对针对CRP的治疗的治疗 特异性的特异性的CRP拮抗剂？拮抗剂？指南对指南对CRP的广泛应用尚存疑虑的广泛应用尚存疑虑 2003年CDC/AHA推荐：目前的证据支持将CRP作为动脉粥样硬化疾病的检测指标 3.0mg/L 高危 其后的指南(如NCEP更新、AHA冠心病预防指南更新、中国成人血脂异常防治指南更新)：强调更积
20、极干预LDL-C的同时，均尚未将CRP作为干预点 尚需更多进一步的研究结果Circulation 2003;107;499-511理性看待理性看待LDL-C、CRP 回归干预治疗的最终目的：回归干预治疗的最终目的：抗动脉粥样硬抗动脉粥样硬化，降低心血管事件化，降低心血管事件 回归循证：回归循证：LDL-C和和CRP都是重要的都是重要的中间中间指标，但最终指导临床的是循证证据指标，但最终指导临床的是循证证据临床实践中，临床实践中，选择循证证据最充分、广泛的药物选择循证证据最充分、广泛的药物CURVESNASDACPediatrics Study降脂疗效降脂疗效临床终点临床终点替代终点替代终点非心
21、血管非心血管亚组分析亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVE IT*ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亚组糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT*代谢综合征亚组代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组老年患者亚组CARDSPROVE IT*立普妥里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：立普妥里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研
22、究：超过超过400项临床研究项目项临床研究项目入选患者超过入选患者超过80,000名名立普妥：最多的研究影响了指南修订立普妥：最多的研究影响了指南修订他汀他汀已完成已完成CV终点研究终点研究影响指南更新的研究数目，包括影响指南更新的研究数目，包括NCEP(2004)、AHA/ACC(2006)、ADA(2007)和和NKF(2005)立普妥立普妥辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀106410000CV终点研究数据影响了最近的调脂治疗指南终点研究数据影响了最近的调脂治疗指南1.Grundy SM et al.Circulation 2004;110:227-2
23、39;2.Smith SC et al.J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-2139;3.American Diabetes Association.Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S4-S41;4.National kidney Foundation.总结总结百余年来，炎症与动脉粥样硬化的争议还在继续百余年来，炎症与动脉粥样硬化的争议还在继续 研究显示研究显示CRP是重要的炎症指标是重要的炎症指标 立普妥的相关证据表明：立普妥的相关证据表明：立普妥同时干预立普妥同时干预LDL-C和和CRP是是其更多、更早获益的基础其更多、更早获益的基础 回归临床实践回归临床实践 动脉粥样硬化性疾病的最终目的是动脉粥样硬化性疾病的最终目的是抗动脉粥样硬化，降低心血管抗动脉粥样硬化，降低心血管事件事件 LDL-C是目前最简单易行的干预指标，是目前最简单易行的干预指标，CRP尚在探索阶段尚在探索阶段 临床应用中，应选择循证证据临床应用中，应选择循证证据最充分、最全面最充分、最全面的干预药物的干预药物VB 心心立立场每期一个关注主题场每期一个关注主题
