1、药理教研室药理教研室 尤婷婷尤婷婷第第4545章章P409P409各各 类类 抗抗 菌菌 素素林可、万林可、万古霉素古霉素-内酰胺类内酰胺类氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类及四环素类及氯霉素类氯霉素类人工合成人工合成抗菌药抗菌药大环内酯类大环内酯类WaksmanWaksman发现发现链链霉素霉素FlemingFleming发现发现青青霉素霉素Benjamin Duggar博博士发现士发现金金霉素霉素19291929年年19431943年年19451945年年结构：结构：多环并四苯羧基酰胺多环并四苯羧基酰胺天然：天然：金霉素金霉素四环素四环素土霉素土霉素四环素类四环素类半合成半合成：多西环素多西环素
2、米诺环素米诺环素美他霉素美他霉素金霉素金霉素(氯四环素氯四环素):):副作用大副作用大目前只外用，用于治疗麦粒肿目前只外用，用于治疗麦粒肿(偷针眼偷针眼)、结膜炎、沙眼结膜炎、沙眼饲料添加剂饲料添加剂(兽用四环素类药物）兽用四环素类药物）四环素类四环素类抗菌谱抗菌谱应用注意事项应用注意事项抗菌机制抗菌机制体内过程体内过程不良反应不良反应临床应用临床应用v抗菌谱抗菌谱抗菌谱抗菌谱广广，对，对G G+菌、菌、G G-菌菌（霍乱弧菌、布（霍乱弧菌、布鲁氏菌）鲁氏菌）、厌氧菌有效，对、厌氧菌有效，对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌和和变形杆菌变形杆菌无效无效对对G G+菌菌 PG PG对对G G-菌菌 多西环
3、素多西环素美他环素美他环素四环素四环素v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制与核蛋白体与核蛋白体3030s s亚基结合而亚基结合而抑制细菌蛋白质的合成抑制细菌蛋白质的合成引起细菌细胞膜通透性增加引起细菌细胞膜通透性增加核蛋白体循环核蛋白体循环(二二)肽链延长肽链延长转位酶转位酶四环素类四环素类v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制与核蛋白体与核蛋白体3030s s亚基结合而亚基结合而抑制细菌蛋白质的合成抑制细菌蛋白质的合成引起细菌细胞膜通透性增加引起细菌细胞膜通透性增加v抗菌机制抗菌机制v耐药性耐药性排出因子大量表达，促进药物排出因子大量表达，促进药物排出细胞外排出细胞外核糖体保护蛋白表达，从而阻核糖体保
4、护蛋白表达，从而阻碍四环素与核糖体结合碍四环素与核糖体结合细菌产生灭活酶细菌产生灭活酶v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制v耐药性耐药性v抗菌谱抗菌谱替加环素替加环素第一个被批准的新型静脉注射用甘氨酰四环素第一个被批准的新型静脉注射用甘氨酰四环素类抗生素类抗生素美国惠氏公司开发美国惠氏公司开发 ，20052005年粉针在美国上市年粉针在美国上市v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制v耐药性耐药性v体内过程体内过程四环素吸收不完全，易四环素吸收不完全，易受受食物食物等影响等影响v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制v耐药性耐药性v体内过程体内过程四环素类可与多种四环素类可与多种金属金属离子离子络合影响吸收络合影
5、响吸收v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制v耐药性耐药性v体内过程体内过程分布广泛，易透入胎儿循分布广泛，易透入胎儿循环及乳汁中，易沉积于环及乳汁中，易沉积于骨骨和牙组织和牙组织中中吸收吸收易受食物和药物影响易受食物和药物影响v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制v耐药性耐药性v体内过程体内过程分布分布广泛，易沉积于广泛，易沉积于骨和骨和牙组织牙组织中中吸收吸收易受食物和药物影响易受食物和药物影响部分部分在肝代谢，经肾排泄在肝代谢，经肾排泄v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制v耐药性耐药性v体内过程体内过程v临床应用临床应用细菌性感染细菌性感染1 1、患者，男，、患者，男，4040岁，牧民，近二个月乏力、发
6、热出岁，牧民，近二个月乏力、发热出汗、游走性关节痛，热呈弛张型，发病以来，曾有汗、游走性关节痛，热呈弛张型，发病以来，曾有3 35 5天的间歇，之后仍发生如前，用天的间歇，之后仍发生如前，用PGPG治疗三周无治疗三周无效，病人有接触流产羊病史，未接种过任何疫苗，效，病人有接触流产羊病史，未接种过任何疫苗，该病人宜选用：该病人宜选用：A A PG+PG+红霉素红霉素 B B 多西环素多西环素+链霉素链霉素 C C 氯霉素氯霉素+PG PG D D 庆大霉素庆大霉素+羧苄西林羧苄西林 E E 阿米卡星阿米卡星+红霉素红霉素v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制v体内过程体内过程v临床应用临床应用立克次体
7、感染立克次体感染v耐药性耐药性细菌性感染细菌性感染恙虫病恙虫病恙虫恙虫-克次体克次体-叮咬叮咬-人人焦痂焦痂/溃疡溃疡血外裴氏反血外裴氏反应阳性应阳性患者，男，患者，男，50岁，持续高热、剧烈头痛入院，入岁，持续高热、剧烈头痛入院，入院后用青霉素院后用青霉素G、链霉素治疗三天，无明显效果。、链霉素治疗三天，无明显效果。发病第发病第5天于胸、肩、背等处发现直径天于胸、肩、背等处发现直径24mm的圆的圆形鲜红色丘疹，但面部无疹，出疹后病人谵妄、形鲜红色丘疹，但面部无疹，出疹后病人谵妄、昏迷，其内衣有蚤、虮，外斐氏试验于发病后昏迷，其内衣有蚤、虮，外斐氏试验于发病后10天效价为天效价为1：400，该
8、病人宜选用：，该病人宜选用：A A 红霉素红霉素 B B 多西环素多西环素 C C 林可霉素林可霉素 D D 庆大霉素庆大霉素 E E 磺胺嘧啶磺胺嘧啶v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制v体内过程体内过程v临床应用临床应用立克次体感染立克次体感染v耐药性耐药性细菌性感染细菌性感染支原体感染支原体感染衣原体感染衣原体感染非典型肺炎非典型肺炎(非典非典)v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制v体内过程体内过程v临床应用临床应用立克次体感染立克次体感染v耐药性耐药性细菌性感染细菌性感染支原体感染支原体感染衣原体体感染衣原体体感染螺旋体感染螺旋体感染v抗菌机制抗菌机制v耐药性耐药性v体内过程体内过程v临床应用
9、临床应用v不良反应不良反应胃肠道反应胃肠道反应二重感染二重感染影响牙齿和骨骼的发育影响牙齿和骨骼的发育肝毒性肝毒性前庭反应前庭反应肾毒性肾毒性光毒性光毒性脑假瘤脑假瘤过敏反应过敏反应v抗菌谱抗菌谱v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制v耐药性耐药性v体内过程体内过程v临床应用临床应用v不良反应不良反应v应用注意事项应用注意事项宜空腹服药，不宜与抗宜空腹服药，不宜与抗酸药等药同时服用，必须酸药等药同时服用，必须合用时，至少间隔合用时，至少间隔3 3小时小时妊娠期、哺乳期、妊娠期、哺乳期、8 8岁以岁以下小儿禁用下小儿禁用肝肾功能不全者不宜用肝肾功能不全者不宜用注意药物相互作用注意药物相互作用抗菌力较四
10、环素强抗菌力较四环素强口服吸收完全，不受食物影响口服吸收完全，不受食物影响以无活性的代谢产物随粪便排出以无活性的代谢产物随粪便排出对肠道菌群无影响对肠道菌群无影响肾功能不全亦可用肾功能不全亦可用抗菌活性最强抗菌活性最强口服吸收完全，不受食物影响口服吸收完全，不受食物影响体内分布广泛，易透过血脑屏障体内分布广泛，易透过血脑屏障肝肾功能损害时可使用肝肾功能损害时可使用广谱广谱抗生素：抗生素：G+G+菌、菌、G-G-菌、菌、立克次体、衣原体、支立克次体、衣原体、支原体、螺旋体原体、螺旋体二重感染、骨髓抑制等严重二重感染、骨髓抑制等严重不良反应不良反应，限制了应用限制了应用仍然有重要应用价值仍然有重要
11、应用价值 氯霉素的结构式氯霉素的结构式从委内瑞拉链丝菌培养液提取是从委内瑞拉链丝菌培养液提取是目前唯一可人工合成的天然抗生素目前唯一可人工合成的天然抗生素O2NCHOHCHCH2OHNHCOCHCl2v抗菌谱抗菌谱广谱广谱抗菌药，对抗菌药，对G G+菌、菌、G G-菌菌（流感杆菌、（流感杆菌、脑膜炎双球菌、淋球菌、厌氧菌）脑膜炎双球菌、淋球菌、厌氧菌）、支原体、支原体、衣原体、放线菌、立克次体有效，衣原体、放线菌、立克次体有效，对对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌、原虫原虫无效无效对对G G-菌菌 G G+菌，对菌，对G G+菌菌 PGPG和四环素和四环素对对G G-菌菌 氨基糖苷类氨基糖苷类v抗菌谱
12、抗菌谱v抗菌机制抗菌机制与核蛋白体与核蛋白体5050s s亚基结合，亚基结合，抑制抑制转肽酶转肽酶活性，从而抑活性，从而抑制细菌蛋白质的合成制细菌蛋白质的合成肽链延长肽链延长转位酶转位酶氯霉素类氯霉素类v抗菌谱抗菌谱v抗菌机制抗菌机制与核蛋白体与核蛋白体5050s s亚基结合，亚基结合，抑制抑制转肽酶转肽酶活性，从而抑活性，从而抑制细菌蛋白质的合成制细菌蛋白质的合成(可抑制哺乳动物可抑制哺乳动物线粒体线粒体的的70S70S核蛋白体的蛋白质合成，核蛋白体的蛋白质合成，产生产生骨髓抑制毒性骨髓抑制毒性)v抗菌机制抗菌机制v体内过程体内过程分布广泛，分布广泛，脑脊液中脑脊液中浓度高，浓度高，易透入胎
13、儿循易透入胎儿循环及乳汁中，对环及乳汁中，对眼组织眼组织通透性好通透性好在肝脏与葡萄在肝脏与葡萄糖醛酸结合糖醛酸结合肝药酶抑制药肝药酶抑制药v抗菌谱抗菌谱v临床应用临床应用伤寒杆菌及其他沙门菌属感染伤寒杆菌及其他沙门菌属感染细菌性脑膜炎和脑脓肿细菌性脑膜炎和脑脓肿v抗菌机制抗菌机制v体内过程体内过程v抗菌谱抗菌谱Typhoid MaryTyphoid Mary 1907 1907年，第一例已知的年，第一例已知的“慢性伤寒菌传播者慢性伤寒菌传播者”玛玛丽被发现丽被发现v临床应用临床应用伤寒杆菌及其他沙门菌属感染伤寒杆菌及其他沙门菌属感染细菌性眼部感染细菌性眼部感染细菌性脑膜炎和脑脓肿细菌性脑膜炎
14、和脑脓肿v抗菌机制抗菌机制v体内过程体内过程v抗菌谱抗菌谱v临床应用临床应用伤寒杆菌及其他沙门菌属感染伤寒杆菌及其他沙门菌属感染其他：立克次体感染等其他：立克次体感染等细菌性眼部感染细菌性眼部感染细菌性脑膜炎和脑脓肿细菌性脑膜炎和脑脓肿厌氧菌感染厌氧菌感染v抗菌机制抗菌机制v体内过程体内过程v抗菌谱抗菌谱v不良反应不良反应(与剂量和疗程有关与剂量和疗程有关)(与剂量和疗程无关与剂量和疗程无关)可逆性骨髓抑制可逆性骨髓抑制再生障碍性贫血再生障碍性贫血v临床应用临床应用v抗菌机制抗菌机制v体内过程体内过程v抗菌谱抗菌谱v不良反应不良反应v临床应用临床应用v抗菌机制抗菌机制v体内过程体内过程v抗菌谱
15、抗菌谱灰婴综合征灰婴综合征其他：溶贫、中毒性精其他：溶贫、中毒性精神病、二重感染神病、二重感染等等(与剂量和疗程有关与剂量和疗程有关)(与剂量和疗程无关与剂量和疗程无关)可逆性骨髓抑制可逆性骨髓抑制再生障碍性贫血再生障碍性贫血v应用注意事项应用注意事项严格掌握适应症严格掌握适应症疗程前、中、后应进行疗程前、中、后应进行血象监护血象监护妊娠期、哺乳期、早产妊娠期、哺乳期、早产儿、新生儿慎用儿、新生儿慎用肝肾功能不全、肝肾功能不全、G-6-G-6-PDPD缺陷者慎用缺陷者慎用注意药物相互作用注意药物相互作用v临床应用临床应用v抗菌机制抗菌机制v体内过程体内过程v抗菌谱抗菌谱v不良反应不良反应女婴，女婴，5天，发热昏迷入院，皮肤黄染，囟门饱满，天，发热昏迷入院，皮肤黄染，囟门饱满，病理反射阳性，脑脊液有大量中性粒细胞，首选：病理反射阳性，脑脊液有大量中性粒细胞，首选：A A 头孢派酮头孢派酮 B B 氯霉素氯霉素 C C 青霉素青霉素G G D D 磺胺嘧啶磺胺嘧啶 E E 庆大霉素庆大霉素复习思考题复习思考题1.试述四环素与氯霉素的抗菌作用试述四环素与氯霉素的抗菌作用有何异同？有何异同？2.试述临床应用中应如何避免四试述临床应用中应如何避免四环素与氯霉素的不良反应？环素与氯霉素的不良反应？
