1、第十章第十章 利尿药及合成降血糖药利尿药及合成降血糖药第一节第一节 口服降血糖药口服降血糖药一、口服降血糖药一、口服降血糖药糖尿病糖尿病由于不同病因引起的胰岛素分泌不足或作用由于不同病因引起的胰岛素分泌不足或作用减低导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异减低导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性常，以慢性高血糖高血糖为主要表现的一组综合症为主要表现的一组综合症I 型糖尿病型糖尿病II 型糖尿病型糖尿病胰岛素依赖型胰岛素依赖型非胰岛素依赖型非胰岛素依赖型口服降血糖药口服降血糖药磺酰脲类磺酰脲类双胍类双胍类血糖增高源于四种可能血糖增高源于四种可能胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足胰岛素分泌延迟胰岛素分
2、泌延迟胰岛素外周作用损伤胰岛素外周作用损伤肝糖产生增加肝糖产生增加增加胰岛素分增加胰岛素分泌量和速率泌量和速率增加胰岛素增加胰岛素敏感性敏感性抑制肝糖抑制肝糖产生产生增加非胰岛素介增加非胰岛素介导的糖代谢导的糖代谢改善营养物质在改善营养物质在胃肠道内吸收胃肠道内吸收二、磺酰脲类二、磺酰脲类（1）先导化合物）先导化合物磺胺异丁基噻二唑磺胺异丁基噻二唑治疗伤寒治疗伤寒出现低血糖反出现低血糖反应应结构改造结构改造氨磺丁脲氨磺丁脲首个降糖药问世首个降糖药问世磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药骨髓抑制及肝毒性骨髓抑制及肝毒性结构改造结构改造第一代副作用小，较安全的第一代副作用小，较安全的口服磺酰脲类降糖药口服磺酰
3、脲类降糖药磺胺异丁基噻二唑磺胺异丁基噻二唑氨磺丁脲氨磺丁脲（2）代表药物）代表药物甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲苯磺酰脲苯磺酰脲基本结构基本结构不同末端取代基导致药物的不同末端取代基导致药物的作用强度和作用时效的不同作用强度和作用时效的不同苯磺酰脲类的苯磺酰脲类的降糖机制降糖机制刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌减少肝脏对胰岛素清除减少肝脏对胰岛素清除改善外周组织对胰岛素的敏改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素受体数量感性，增加胰岛素受体数量及其与受体间作用力及其与受体间作用力抑制肝糖产生抑制肝糖产生降糖作用较弱，但安全有效降糖作用较弱，但安全有效适于治疗轻中度适于治疗轻中度II 型糖尿病型糖尿病尤其是老
4、年糖尿病人尤其是老年糖尿病人（3）格列本脲）格列本脲格列本脲格列本脲第二代磺酰脲类口服降糖药比第一代吸收更快，血浆蛋白质结合率更高，作用更第二代磺酰脲类口服降糖药比第一代吸收更快，血浆蛋白质结合率更高，作用更强，毒性更低。格列本脲的降糖作用相当于同等剂量的甲苯磺丁脲的强，毒性更低。格列本脲的降糖作用相当于同等剂量的甲苯磺丁脲的200倍，属倍，属于强效降糖药，用于中、重度于强效降糖药，用于中、重度II型糖尿病人。型糖尿病人。第二代磺酰脲类口服降糖药第二代磺酰脲类口服降糖药的第一个代表药物的第一个代表药物三、双胍类三、双胍类二甲双胍二甲双胍增加葡萄糖的无氧酵解和利用增加葡萄糖的无氧酵解和利用增加骨
5、骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖于降低餐后血糖抑制肝糖产生和输出抑制肝糖产生和输出改善外周组织胰岛素与其受体的结合改善外周组织胰岛素与其受体的结合双胍类的双胍类的降糖机制降糖机制肥胖伴肥胖伴II型糖尿病人的首选药型糖尿病人的首选药四、胰岛素四、胰岛素（1）化学结构）化学结构糖尿病糖尿病胰岛素依赖型（胰岛素依赖型（I 型糖尿病）型糖尿病）糖蛋白和脂肪代谢障碍性疾病糖蛋白和脂肪代谢障碍性疾病病人体内胰岛素细胞受损，致使病人体内胰岛素细胞受损，致使血浆胰岛素水平远低于正常值血浆胰岛素水平远
6、低于正常值非胰岛素依赖型（非胰岛素依赖型（II 型糖尿病）型糖尿病）胰岛素分泌无大碍，血浆中胰岛素水平胰岛素分泌无大碍，血浆中胰岛素水平正常或稍低，机体内靶组织对胰岛素反正常或稍低，机体内靶组织对胰岛素反应不敏感，导致胰岛素相对不足应不敏感，导致胰岛素相对不足采用胰岛素及代用品治疗采用胰岛素及代用品治疗采用降糖药（磺酰脲类、双胍类、采用降糖药（磺酰脲类、双胍类、-葡萄糖苷酶抑制剂等治疗葡萄糖苷酶抑制剂等治疗胰岛素的化学结构胰岛素的化学结构51个氨基酸组成个氨基酸组成A链含链含21个氨基酸个氨基酸B链含链含30个氨基酸个氨基酸A-7B-7A-20B-19A-6两半胱氨酸形成二硫键两半胱氨酸形成二
7、硫键两半胱氨酸形成二硫键两半胱氨酸形成二硫键A-11两半胱氨酸形成二硫键两半胱氨酸形成二硫键（2）胰岛素的性质）胰岛素的性质胰岛素胰岛素微酸性溶液中稳定微酸性溶液中稳定胰岛素锌结晶胰岛素锌结晶水溶液中解离成单体水溶液中解离成单体结晶结晶不溶于水，能溶于酸或碱不溶于水，能溶于酸或碱氯化锌氯化锌碱性或遇热不稳定碱性或遇热不稳定胰胰-细胞细胞胰岛素胰岛素葡萄糖、乳糖、核糖、葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等精氨酸、胰高血糖素等刺激刺激仿胰仿胰-细胞的药物或剂型细胞的药物或剂型成研究方向成研究方向与受体结合调节糖代谢与受体结合调节糖代谢临床应用最多的胰岛素临床应用最多的胰岛素猪胰岛素猪胰岛素常因
8、多肽杂质导致免常因多肽杂质导致免疫反应及一些副反应疫反应及一些副反应人胰岛素人胰岛素B 链链C端的丙氨酸端的丙氨酸苏氨酸苏氨酸酶化学和半合成酶化学和半合成转化转化第十一章第十一章 利尿药及合成降血糖药利尿药及合成降血糖药第二节第二节 利尿药利尿药一、利尿药的分类一、利尿药的分类利尿药利尿药直接或间接影响肾脏对原尿的重吸收直接或间接影响肾脏对原尿的重吸收尿量增加，或加快肾脏对尿的排泄尿量增加，或加快肾脏对尿的排泄导致导致按化学结构分类按化学结构分类磺酰胺基结构的利尿药磺酰胺基结构的利尿药苯氧乙酸的利尿药苯氧乙酸的利尿药其他结构类其他结构类（如蝶啶衍生物，螺内酯等（如蝶啶衍生物，螺内酯等)降压降压
9、利尿药利尿药排钠利尿，排钠利尿，降低血容量降低血容量间接降低胞内钠离子，阻止间接降低胞内钠离子，阻止高血压患者钠、钙交换倒流高血压患者钠、钙交换倒流抑制眼房水生成抑制眼房水生成排钠利尿排钠利尿功能功能调压调压抗高血压药抗高血压药治疗青光眼治疗青光眼治疗脑水肿、肝治疗脑水肿、肝腹水、肾腹水等腹水、肾腹水等二、磺酰胺类利尿药二、磺酰胺类利尿药（1）先导化合物）先导化合物服用后产生碱性尿服用后产生碱性尿和代谢性酸血症副作用和代谢性酸血症副作用是抑制肾脏碳酸肝酶，引起是抑制肾脏碳酸肝酶，引起Na+、HCO3-、H2O的的排出量增加排出量增加研究发现研究发现结构类似结构类似磺胺基磺胺基碳酸根离子碳酸根离
10、子碳酸肝酶碳酸肝酶作用较强作用较强作用较弱作用较弱碳酸肝酶被抑制碳酸肝酶被抑制（2）作用机制）作用机制肾小管腔中肾小管腔中Na+被吸收减少被吸收减少Na+排出量增加排出量增加产生利尿作用产生利尿作用HCO3-排出量增加排出量增加尿液呈碱性尿液呈碱性血液的血液的pH下降（下降（Na+和和HCO3-的排出增加导的排出增加导致体内致体内CI-和和H+的相对升高，出现酸中毒的相对升高，出现酸中毒机体为保持渗机体为保持渗透压平衡透压平衡增加排尿量增加排尿量三、磺酰胺类利尿药三、磺酰胺类利尿药（1）乙酰唑胺）乙酰唑胺乙酰唑胺乙酰唑胺乙酰唑胺抑制碳酸肝酶的能力是磺胺类的乙酰唑胺抑制碳酸肝酶的能力是磺胺类的1
11、000倍倍主要用于治疗青光眼、脑水肿主要用于治疗青光眼、脑水肿眼房水循环障碍（如房水排出受阻）会造成眼眼房水循环障碍（如房水排出受阻）会造成眼内压增高（青光眼）。乙酰唑胺可抑制碳酸肝内压增高（青光眼）。乙酰唑胺可抑制碳酸肝酶、增强酶、增强Na+、H2O的排出量，从而降低眼内压的排出量，从而降低眼内压利尿作用很弱利尿作用很弱（2）呋塞米）呋塞米呋塞米呋塞米4-氨基氨基-6-氯氯-1，3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺利尿作用明显增强利尿作用明显增强但完全没有碳酸肝酶抑制作用。主要抑但完全没有碳酸肝酶抑制作用。主要抑制肾脏髓质升支部位制肾脏髓质升支部位Na+、CI-、H2O的的再吸收，亦影响再吸收，亦影响近
12、曲小管和远曲小管近曲小管和远曲小管而而发挥作用。发挥作用。起效快，作用时效短起效快，作用时效短可用于急性左心衰、肺水肿、脑可用于急性左心衰、肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全水肿、高血压及慢性肾功能不全呋塞米呋塞米利尿作用很弱利尿作用很弱（3）氢氯噻嗪）氢氯噻嗪4-氨基氨基-6-氯氯-1，3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺RCOOH4-酰氨基酰氨基-6-氯氯-1，3-苯二磺酰胺苯二磺酰胺可增强利尿作用可增强利尿作用HCOOH氯噻嗪氯噻嗪口服有效的低毒口服有效的低毒利尿药利尿药构效研究构效研究氢化氢化氢氯噻嗪氢氯噻嗪活性更强活性更强抑制抑制 髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段髓袢升支粗段皮质部和远曲小管
13、前段对对Na+、CI-、H2O的再吸收而发挥作用的再吸收而发挥作用临床用于慢性心功能不全、原发性高血压等临床用于慢性心功能不全、原发性高血压等（4）构效关系）构效关系无双键较有双键活性高无双键较有双键活性高引入吸电子基活性更高，尤以引入吸电子基活性更高，尤以CI、CF3 活性最高活性最高；推电子基如推电子基如OCH3等等导致活性降低导致活性降低可用酮基置换砜基可用酮基置换砜基除去砜基或被其他基团取除去砜基或被其他基团取代失去利尿活性代失去利尿活性胺基胺基H 被烷基取代被烷基取代作用时效延长作用时效延长氢氯噻嗪和氯噻嗪为先导化合物合成出许多苯并噻嗪类利尿药，氢氯噻嗪和氯噻嗪为先导化合物合成出许多
14、苯并噻嗪类利尿药，其构效关系如下：其构效关系如下：（6）螺内酯）螺内酯主要副作用高血钾症，还有抗雄激素作用等主要副作用高血钾症，还有抗雄激素作用等螺内酯是盐皮质激素（醛固酮）受体阻断剂，它螺内酯是盐皮质激素（醛固酮）受体阻断剂，它能竞争性抑制能竞争性抑制醛固酮与胞浆内的盐皮质激素受体醛固酮与胞浆内的盐皮质激素受体结合，从而发挥保钾利钠作用。结合，从而发挥保钾利钠作用。螺内酯螺内酯开发集中在合成无性激素作用的特异性药开发集中在合成无性激素作用的特异性药物方面物方面（7）氨苯蝶啶）氨苯蝶啶在磺胺（对氨基苯磺酰胺）药应用后不久，在磺胺（对氨基苯磺酰胺）药应用后不久，即发现病人尿中即发现病人尿中Na+K+和和pH高于正常值，高于正常值，出现酸中毒和中度利尿作用，这促进人们出现酸中毒和中度利尿作用，这促进人们对其原因的研究对其原因的研究。
