1、药剂学教学资料-崔福德药物缓释及控释制剂一、缓控释制剂的现状与进展一、缓控释制剂的现状与进展 从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是开发新制剂的一个重要方面。开发新制剂的一个重要方面。口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看技术含量增加而附加价值显著提高等而被
2、制药工业看重。重。1、开发口服缓释、控释制剂的目的和意义开发口服缓释、控释制剂的目的和意义缓释制剂血药浓度-时间曲线2、国外缓释和控释制剂概况、国外缓释和控释制剂概况 国外上市的该类制剂品种达国外上市的该类制剂品种达200余种，余种，500多个规格。多个规格。口服控释制剂口服控释制剂市场市场年增长率为年增长率为9 9：20022002年，年，216216亿美元亿美元 20072007年年 330 330亿美元亿美元 缓控释药品的销售增长趋势缓控释药品的销售增长趋势新剂型产品的市场份额新剂型产品的市场份额 复方地洛他定复方地洛他定/硫酸伪麻黄碱硫酸伪麻黄碱2424小时控释片小时控释片 CLARI
3、NEX-D 24 HOURCLARINEX-D 24 HOUR 先灵葆雅公司先灵葆雅公司 解除解除1212岁及其以上病人包括鼻充血在内的季节性过岁及其以上病人包括鼻充血在内的季节性过敏性鼻炎（户外过敏）的有鼻和无鼻症状敏性鼻炎（户外过敏）的有鼻和无鼻症状 采用凝胶控释系统控制伪麻黄碱成分持续释放采用凝胶控释系统控制伪麻黄碱成分持续释放 2005年3月美国美国FDAFDA批准批准2005年法国法国A A批准上市批准上市 一日一日1 1次的曲马多控释制剂次的曲马多控释制剂 拉博法姆（拉博法姆（Labopharm Labopharm）公司公司 治疗中度至严重疼痛治疗中度至严重疼痛 3、国内缓释和控释
4、制剂概况、国内缓释和控释制剂概况 国内缓释、控释制剂不断增加。国内缓释、控释制剂不断增加。1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。2005年版中国药典：年版中国药典：12个缓释片、个缓释片、4个缓释胶囊个缓释胶囊中药缓控释制剂中药缓控释制剂单味中药有效部位的缓控释制剂研究
5、单味中药有效部位的缓控释制剂研究 青藤碱青藤碱 雷公藤雷公藤 川芎嗪川芎嗪 大豆异黄酮大豆异黄酮 葛根素葛根素 苦参素苦参素 灯盏花素灯盏花素 黄杨宁黄杨宁 银杏叶提取物银杏叶提取物中药复方的缓控释制剂研究中药复方的缓控释制剂研究 复方丹参片复方丹参片 左金缓释微丸左金缓释微丸 脑络康缓释胶囊脑络康缓释胶囊 根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统24小时给药小时给药1次的美托洛尔迟次的美托洛尔迟释脉冲制剂（释脉冲制剂（delayed pulse formulation）在晚间在晚间10时服药，时服药，6小时后开始缓释药物，在上小时后开始缓释药物，在上午午8时至
6、时至12时有最大血药浓度，时有最大血药浓度，然后维持有效血药浓度至第二然后维持有效血药浓度至第二次服药。这对于清晨发作频率次服药。这对于清晨发作频率最高的偏头痛的治疗无疑优于最高的偏头痛的治疗无疑优于一般的缓释制剂。一般的缓释制剂。020406080100051015t(hr)Q(%)in pH7.4in Waterin HCl其它已上市的脉冲给药制剂其它已上市的脉冲给药制剂 盐酸维拉帕米渗透泵片（Covera-HS，Searle/Alza)盐酸地尔硫唑双层片（Cardizem XL,Biovail)盐酸普萘洛尔控释胶囊（InnoPran XL,Reliant Pharm)发展发展1天天1次给
7、药的缓控释制剂次给药的缓控释制剂 为了达到方便用药加强患者顺应性，发展1天1次给药的缓释及控释品种是今后的重要趋势。如甲氧氯普胺、硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、格列吡嗪、扑尔敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有24h给药1次的产品或专利。发展复方缓释及控释制剂发展复方缓释及控释制剂 复方制剂减少了漏药率，提高用药顺应性，减少花费，复方制剂减少了漏药率，提高用药顺应性，减少花费，提高效果，减低副作用如复方左旋多巴和复方卡比提高效果，减低副作用如复方左旋多巴和复方卡比多巴缓释片多巴缓释片(含苄丝肼含苄丝肼),复方伪麻黄碱缓释片复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息含扑热
8、息痛痛),复方硝苯地平缓释胶囊复方硝苯地平缓释胶囊(含氨酰洛尔或美多洛尔含氨酰洛尔或美多洛尔),复方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林）复方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林）缓释胶囊，复方沙丁胺醇渗透泵片缓释胶囊，复方沙丁胺醇渗透泵片(含特布它林含特布它林),复方复方普萘洛尔普萘洛尔(含氢氯噻嗪含氢氯噻嗪),复方非洛地平缓释胶囊复方非洛地平缓释胶囊(含氨酰含氨酰洛尔、美多洛尔或伊那普利洛尔、美多洛尔或伊那普利)、复方氯雷他定、复方氯雷他定(含伪麻黄含伪麻黄碱碱)、复方维拉帕米、复方维拉帕米(含特拉多普利含特拉多普利)、复方茶碱、复方茶碱(含沙丁含沙丁胺醇胺醇)等缓释品种。等缓释品
9、种。二、缓控释药物制剂的设计二、缓控释药物制剂的设计1、设计目的（1）适应症和治疗需要：慢性及长期治疗性 疾病 高血压 高血脂 糖尿病 关节炎 精神及神经疾病 代谢性疾病 （2）延长产品生命周期）延长产品生命周期0 02002004004006006008008001000100019881988 19891989 19901990 19911991 1992199219931993 19941994 19951995 19961996Cardizem Cardizem Cardizem SRCardizem SRCardizem CDCardizem CD（3）方便用药）方便用药 方便用药适
10、应紧张的社会生活节奏；方便用药适应紧张的社会生活节奏；方便用药适应部分特殊病人的需求；例如老人、儿童、方便用药适应部分特殊病人的需求；例如老人、儿童、吞咽困难病人等。吞咽困难病人等。方便用药并不意味这类制剂是简单的剂型或工艺更换，方便用药并不意味这类制剂是简单的剂型或工艺更换，包含合理的设计思想、可控的生产工艺和体内外质量。包含合理的设计思想、可控的生产工艺和体内外质量。2、设计原则（1）安全性（非毒性药物）（2）药效与血药浓度的关系（3）生物药剂学性质）生物药剂学性质 半衰期 治疗指数 首过效应 溶解与吸收半衰期与治疗指数半衰期与治疗指数治疗指数治疗指数半衰期半衰期大小短长缓释与胃肠吸收的关
11、系缓释与胃肠吸收的关系 pH L SA t (m)(m2)(hrs)胃 1.2 0.2 0.10-2十二指肠4-6.4 0.3 2 400 3-4结肠6-7.5 1.5 1.5 1-72生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统 溶解性溶解性渗透性渗透性类型2低溶解度高渗透性类型3高溶解度低渗透性类型4低溶解度低渗透性类型1高溶解度高渗透性 高溶解度=最大剂量在 250 mL pH 1-7.5溶液中溶解（剂量参数、溶出参数）高渗透性=吸收分数 90%（吸收参数）未表示代谢性质未表示代谢性质4、设计目标、设计目标（1）生物利用度：）生物利用度：80%125%（2）释放速度：恒速释放与非恒速释放）释放速
12、度：恒速释放与非恒速释放01020304050607080901000100200300400500600700800900Time(min)%drug releasedDiclofenac NaCPMTheophyllin005101520Time(hr)Plasma ConcentrationToxic RangeTherapeutic RangeSubtherapeutic RangeImmediate ReleaseZero-order ReleaseExtended Release中国药典中国药典2005年版：年版：缓释及控释的定义 缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓缓释
13、制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，给药频率与相应的普通制剂比慢地非恒速释放药物，给药频率与相应的普通制剂比较减少一半或有所减少，且能显著增加患者用药顺应较减少一半或有所减少，且能显著增加患者用药顺应性的制剂。性的制剂。控释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓控释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，给药频率与相应的普通制慢地恒速或接近恒速释放，给药频率与相应的普通制剂比较减少一半或有所减少，血药浓度更加平稳，且剂比较减少一半或有所减少，血药浓度更加平稳，且能显著增加患者用药顺应性的制剂。能显著增加患者用药顺应性的制剂。中国药典中国药
14、典2005年版对迟释制剂的定义年版对迟释制剂的定义迟释制剂系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂，结肠迟释制剂系指给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂等。定位制剂和脉冲制剂等。肠溶制剂：在酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在肠溶制剂：在酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在pH6.8磷磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物。酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物。结肠定位制剂：在胃肠道上部基本不释放，在结肠内大部分或全部结肠定位制剂：在胃肠道上部基本不释放，在结肠内大部分或全部释放的制剂，即在规定的酸性介质与释放的制剂，即在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释
15、放磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，在要求的时间内，在或几乎不释放，在要求的时间内，在pH7.5-8.0磷酸盐缓冲液中大部磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放。分或全部释放。脉冲制剂：系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经脉冲制剂：系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定过一定时间或一定pH值或酶作用下一次或多次突然释放的制剂。值或酶作用下一次或多次突然释放的制剂。恒速释放与非恒速释放恒速释放与非恒速释放恒定的释放速度并非取得胃肠道恒定的吸收速度以及恒定的释放速度并非取得胃肠道恒定的吸收速度以及达到平稳血药浓度的唯一因素。胃肠道的部位特征及达到平稳血药浓度的唯一因素
16、。胃肠道的部位特征及其吸收速率可能对恒定吸收及稳定血药浓度具重要影其吸收速率可能对恒定吸收及稳定血药浓度具重要影响。缓释及控释制剂的体内行为更多地与药物的溶解响。缓释及控释制剂的体内行为更多地与药物的溶解性和渗透性有关。性和渗透性有关。（3）释放时间）释放时间 8-12-16-24 hr (4)释放部位释放部位 胃：胃：小肠：小肠：结肠：结肠：（4）缓释制剂血药浓度波动系数5、剂量、剂量 每日每日3次：次：2040mg/次，总剂量次，总剂量60120mg 每日每日2次：次：3060mg/次；次；每日每日1次：次：60120mg/次；次；速释部分与缓释部分的设计速释部分与缓释部分的设计6、剂型选
17、择、剂型选择 片剂生产成本低、生产量大、生产效率高而作片剂生产成本低、生产量大、生产效率高而作为开发的首选剂型。为开发的首选剂型。胶囊则是缓控释制剂型的第二位选择，填充物胶囊则是缓控释制剂型的第二位选择，填充物一般是缓释骨架颗粒或缓释微丸。一般是缓释骨架颗粒或缓释微丸。其它选择其它选择:渗透泵片渗透泵片,液体缓释制剂液体缓释制剂,微囊微囊,近5年中，FDA共批准29 个缓控释产品，其中：11 个胶囊产品(37.9%)18 个片剂(62.1%)29个产品中:3 迟释制剂(2 个片剂和 1 个胶囊)(10.3%)12 骨架缓释片(41.4%)1 个骨架-小丸片(3.4%)2 个渗透泵片(6.9%)
18、10 个包衣小丸胶囊(34.5%)三、缓释及控释制剂的质量评价三、缓释及控释制剂的质量评价1、释放度、释放度 (1)定义：定义：在规定时间内药物从缓、控释制剂中溶出在规定时间内药物从缓、控释制剂中溶出 的的程度。程度。(2)释放方法释放方法 装置：装置：CP.I(转篮法转篮法),II(桨法桨法),III法法(小杯法）小杯法）特殊装置。特殊装置。释放介质：水、稀盐酸、释放介质：水、稀盐酸、pH缓冲液、缓冲液、特殊介质特殊介质 转速：转速：50100rpm2、释放曲线及释放度标准、释放曲线及释放度标准释放百分率（%）0 2 6 8 t(hr)中国药典对缓控释制剂释放度研究的要求中国药典对缓控释制剂
19、释放度研究的要求 在释放度全过程不低于给药间隔时间并释放90%以上。缓释制剂应至少取3个时间点，0.5-2 h 考察突释现象；中间取样时间点确定释药特征；最后时间点考察释放是否完全。控释制剂应增加2个时间点，释放百分率范围应小于缓释制剂。多于一个的活性成分需要对每一个活性成分进行上述测定。迟释制剂根据临床要求，设置测定时间点。中国药典中国药典2005年版收录缓释制剂释放度标准年版收录缓释制剂释放度标准药品名 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h 12h 16h 盐酸吗啡缓释片 25-45 40-60 55-75 65-85 70-90 80 硫酸吗啡缓释片 30-45 45-65 5
20、5-75 65-85 75-95 80 盐酸曲马多缓释片 25-45 35-55 50-80 75 盐酸曲马多缓释胶囊 20-45 35-60 55-80 75 布洛芬缓释胶囊 10-35 25-55 50-80 75 盐酸氨溴素缓释囊 15-45 45-80 80 硫酸沙丁胺醇缓释胶囊 75 硫酸沙丁胺醇缓释片 35-55 55-75 75 酒石酸美托洛尔缓释片 25-45 40-75 75 硫酸庆大霉素缓释片 45-70 60-85 80 氯化钾缓释片 10-35 30-70 80 氨茶碱缓释片 25-45 35-55 50 盐酸维拉帕米缓释片 20-45 45-70 70 硫酸亚铁缓释片
21、 20-40 50-75 碳酸锂缓释片 45-65 65-85 已酮可可碱缓释片 10-30 30-55 50-85 75 释放模型释放模型 缓释速度方程 ln(1-Mt/M)=-k t 一级动力学方程 Mt/M=kt 1/2 Higuchi方程 控释速度方程 Mt/M=kt 零级动力学方程3、释放度的意义、释放度的意义 （1）释放度完全相同的制剂，其释放机理及）释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完全不一样。例如某药物体内的转运行为可能完全不一样。例如某药物的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但血药浓度血药浓度时间曲线行为不一定相同，
22、因此不时间曲线行为不一定相同，因此不能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释控释能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释控释制剂有相同的释放速度。制剂有相同的释放速度。评价方法评价方法(相似因子法相似因子法)f2 相似因子 Rt t时间参比制剂累计释药百分率 Tt t时间试验制剂累计释药百分率 n 取点数目 Wt 权重nttttTRWnf15.022100)(11log50（2）释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行充分的药动学和药效学关系实实际价值。进行充分的药动学和药
23、效学关系实验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。（3）各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安全性带来不容忽视的影响。效性和安全性带来不容忽视的影响。很窄的释很窄的释放度范围在生产上难以实现，过宽的标准可能放度范围在生产上难以实现，过宽的标准可能减弱或丧失缓释特征，引起血药浓度低于治疗减弱或丧失缓释特征，引起血药浓度低于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是那些治疗指数很浓度或高于中毒浓度，特别是那些治疗指数很窄的药物。窄的药物。2、相对
24、生物利用度、相对生物利用度单剂量给药研究单剂量给药研究 (1)有关法规有关法规 (2)参比制剂参比制剂 (3)受试者要求受试者要求 (4)血药浓度测定方法学血药浓度测定方法学 (5)交叉设计交叉设计 (6)血药浓度血药浓度-时间曲线下面积，时间曲线下面积，Cmax,Tmax，MRT POT，Cmax/AUC,Tapical,Capical (7)统计分析统计分析血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线多剂量给药研究多剂量给药研究（1）研究设计）研究设计（2）稳态血药浓度）稳态血药浓度 AUC0-C =（3）波动系数）波动系数 Cmax-Cmin FI=C3、体内外相关性、体内外相关性 A类相关：系指
25、体内每个时间的吸收分数或是用折积类相关：系指体内每个时间的吸收分数或是用折积法计算的参数与体外各时间释放量相关法计算的参数与体外各时间释放量相关,故又称点对点故又称点对点相关相关;A类相关一般是直接的线性关系。类相关一般是直接的线性关系。A类相关是最类相关是最普遍推荐应用的相关关系。普遍推荐应用的相关关系。B类相关类相关:系根据体内血药浓度系根据体内血药浓度-时间的曲线按折积法计时间的曲线按折积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释放时间的相关性。放时间的相关性。C类相关类相关:系指体内血药浓度系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度时
26、间曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外某时间释放度的相关性。或峰时间等单个参数与体外某时间释放度的相关性。In vitro in vivo correlation(A level)Release%Absorption%药物 在较大pH范围内有较高的溶解度 低剂量 缓释片 HPMC 骨架片 改变 HPMC 粘度 慢释放片 中等速度释放片 较快释放片相关性研究举例释放度PK DataWagner-Nelson 法计算吸收分数Fa=(C t+k AUC0-t )/k AUC 0-)x 100%良好的体内外相关性IVIVC 释放介质对相关性的影响 离子强度 pH 搅拌速度对相关性的进一步研究对相
27、关性的进一步研究 4组志愿者的研究表明相关性良好IVIVC 3、缓控释制剂的仿制、缓控释制剂的仿制 同一药物的控释、缓释品种相互重复的现象也将日益同一药物的控释、缓释品种相互重复的现象也将日益突出。从剂量确定到释放度等体外质量特征均容易仿突出。从剂量确定到释放度等体外质量特征均容易仿制，而体内吸收及药动学特征的一致性则主要根据血制，而体内吸收及药动学特征的一致性则主要根据血药浓度曲线下面积，峰浓度、峰时间的比较。药浓度曲线下面积，峰浓度、峰时间的比较。FDA希望作为仿制药品，不仅要求生物利用度与仿照希望作为仿制药品，不仅要求生物利用度与仿照品在许可的范围内，而且还要求其体内外相关性、吸品在许可的范围内，而且还要求其体内外相关性、吸收速率、峰浓度、峰时间甚至每个时间点的血药浓度收速率、峰浓度、峰时间甚至每个时间点的血药浓度均应与仿制品一致，才能防止仿制品之间出现生物等均应与仿制品一致，才能防止仿制品之间出现生物等效性的差异，减少因此引起的临床用药混乱和事故。效性的差异，减少因此引起的临床用药混乱和事故。
