1、 胰腺癌放射治疗 北京大学临床肿瘤学院 放疗科 胰腺癌治疗结果现状胰腺癌治疗结果现状?局限无远地转移可手术切除5年生存率约20%，?中位生存期 12-20个月?局部进展无远地转移，中位生存期 6-10个月?已远地转移中位生存期 3-6个月?（American Joint Committee on Cancer 2010）2004年中国抗癌协会 2340例胰腺癌临床病例分析?胰腺癌近30年发病率增长3.7倍?中国上海近20年增加了6倍?手术切除率约20?姑息手术中位生存9.0个月 5年生存 0?胰头癌根治切除手术 中位生存17.1个月 5年生存8.47%?胰体尾根治切除 中位生存7.2个月 5年
2、生存0?各医院5年生存差异大 025?一、胰腺癌外科治疗可借鉴的经验 外科治疗胰腺癌结论外科治疗胰腺癌结论?虽然外科治疗胰腺癌的疗效有待理性分析，胰腺癌手术治疗疗效极度低下而且短期内难以改变现状。致使医生和患者将更大的希望寄托于外科以外的其他治疗手段。但是自 1935年Whipple 医生开创的胰十二指肠术在治疗胰腺癌领域取得的成就必须得到肯定。手术治疗经验与放疗手术治疗经验与放疗-影响放疗前途?外科手术可切除性探讨和切除范围 GTV的勾画?外科手术病理检测淋巴结转移的经验 CTV的设定和放化疗序贯程序设定?外科治疗胰腺癌局部失败经验谨防放疗步入外科治疗后尘。胰十二指肠切除术治疗胰头癌切除的范
3、围：胰十二指肠切除术治疗胰头癌切除的范围：?a在门静脉左侧2-3cm切断胰腺，?b在肝总管处切断胆道及门静脉和肝固有动脉，?c 切除1/2远端胃、十二指肠、近端空场10cm及右半大网膜，?d 必须完整切除胰腺钩突，?e 清扫肠系膜上动脉右侧软组织，f 清扫肝总动脉及腹腔干淋巴结，g 下腔静脉、腹主动脉与左肾静脉三角间淋巴结。保持手术多样化保持手术多样化争鸣的基础争鸣的基础?虽然规范的手术切除范围是提高胰腺癌治疗效果的重要措施，但是由于胰腺癌手术本身的并发症高，总体疗效不佳，因此对于手术中：幽门是否可以保留、淋巴结清扫范围、胰头癌钩突切除、间隙切除问题不同的治疗中心有不同的观念和各自的经验。手术
4、治疗失败原因的探讨手术治疗失败原因的探讨?纵观胰腺癌手术切除的范围不可谓不充分，但疗效却不尽人意，局部复发和肝转移仍是治疗失败最主要因素。淋巴结转移与生存淋巴结转移与生存?胰腺癌淋巴结转移早，发生率高。胰腺周围淋巴组织丰富，术中操作会破坏淋巴管的完整性、可能遗漏有转移的细小淋巴结及跳跃式转移淋巴结而至肿瘤复发、治疗失败。?胰腺癌术后病理检测的结果淋巴结转移率70.2%-37.2%。日本胰腺癌协会报告 822例肿瘤直径0.2-0.4,0.4中位生存期分别是25.3、21.7、15.3 和12.2个月（Pawlik 分析905例胰十二指肠切除术）淋巴结转移病理检测阳性率的影响因素淋巴结转移病理检测
5、阳性率的影响因素?胰腺癌淋巴结术后标本的淋巴结检出数量和淋巴结转移病理检测的方法对于检测的阳性率影响极大。?常规取材和HE检测法低估了胰腺癌淋巴结转移率，致使胰腺癌外科治疗预后预测因素更加迷离 淋巴结转移病理检测阳性率的影响因素淋巴结转移病理检测阳性率的影响因素?手术显微镜法从手术标本中检出的淋巴结数明显高于常规取材。?Brown 等比较了淋巴结转移的检测结果：?常规HE法淋巴结阳性检出率30%，?免疫组化法（HPE/IHC）46.7%，?基因检测法(PCR/RFLP)63.3%,?联合免疫组化+基因检测法为83.3%。术后肝转移?胰腺癌瘤内、瘤旁和无瘤区淋巴管胰腺癌瘤内、瘤旁和无瘤区淋巴管/
6、血管密度：瘤内明显低于瘤旁血管密度：瘤内明显低于瘤旁区和无瘤区区和无瘤区?胰腺癌间隙浸润常早于淋巴结转移出现胰腺癌间隙浸润常早于淋巴结转移出现?血管侵犯与淋巴转移和肝转移没有明显关联性血管侵犯与淋巴转移和肝转移没有明显关联性?胰外侵犯和转移密切相关胰外侵犯和转移密切相关?肿瘤细胞侵犯胰外静脉门脉系统肝转移及其他远地器官转移。二、胰腺癌放射治疗 胰腺放疗方式胰腺放疗方式?术中放疗?术后放疗、放化疗?常规分割放疗、放化疗?体部立体定向放疗（SBRT）?常规分割放疗、放化疗 /SBRT boost?放射性粒子植入 胰腺癌放射治疗照射剂量限制因素（1）肿瘤周边正常组织的放射敏感性高?Buskirk：胃
7、或十二指肠受辐射的剂量 55 Gy，上消化道出血的发病率是5%10%，一旦放射剂量超过55 Gy，消化道出血的发病率可达1/3。?曾昭冲（肝癌放疗）胃肠道 56Gy组出血发病率44.4%，胰腺癌放射治疗照射剂量限制因素（2）?常规放疗照射标准剂量50-55Gy in 1.8Gy，这个数值实际上是依可接受的正常组织损伤剂量,远非胰腺癌放疗肿瘤消退剂量。?临床治疗：胰腺癌放疗常与放射增敏剂同步应用。放射治疗靶区的确认放射治疗靶区的确认?放射治疗比较外科有更多的未确定的预后因素，当今疗前影像学和生化检查仍不能替代术后病理学分期诊断，放射治疗治疗胰腺癌面临较外科更大的挑战。A.Saleem et al
8、.Radiotherapy in the Management of Unresectable Locally Advanced Pancreatic Cancer:a Survey of the Current UK Practice of Clinical Oncologists.Clinical Oncology 2010 胰腺癌术中放疗胰腺癌术中放疗?胰腺癌术中放疗?可以提高局控率27%-60%?影响疗效因素：肿瘤切除，淋巴结转移，?合并化疗，CA19.9水平?未决因素：合并外照射?JROSG 210例?IORT照射剂量：25Gy（25-30Gy）?中位生存19.1个月，2年生存42.
9、1%,2年局控率93.7%.?R0切除术中25Gy可获得满意局控率 Vincenzo et.al,Intra-operative radiotherapy(IORT)in pancreatic cancer:Joint analysis of the ISIORT-Europe experience。Radiotherapy and Oncology Volume 91,Issue 1,April 2009,Pages 54-59?术前外照射+术中照射 63例?术中照射+术后外照射 105例?单一 术中照射 95例?术中中位剂量 15Gy(7.5-25Gy)外照射中位剂量 45Gy A 局控率
10、 B 生存率 手术切除方式、肿瘤大小与局部控制率手术切除方式、肿瘤大小与局部控制率 手术+术后同期放化疗 手术手术+术后同期放化疗术后同期放化疗 作者 治疗方式 中位生存 2年生存 5年生存 Hermam et al(908例)S+CRT 21.2 月 43.9%20.1%单一 S 14.4 月 31.9%15.4%Robert et al(472例)S+CRT 25.2 月 50%28%单一 S 19.2 月 39%17%0 2 4 6 8 10 80 60 40 20 100 胰腺癌胰腺癌SBRT 胰腺癌胰腺癌SBRT治疗结果治疗结果 中心、剂量 治疗结果 毒性反应 空总155例 40-5
11、1/3-5 3年生存30.7，中位生存率17个月 级以上3.2%363医院228例 39-45/3-3.5 有效率93%中位生存12.2月 20.6%需支持治疗 463医院112例 28-35/3.5 有效率87%出现恶心、乏力、上腹不适等症状 Stanford 16 例 健择+单次25 中位生存11.4个月 十二指肠狭窄、穿孔各一例 粒子植入 有效率85%，中位生存8.5-10个月 Stereotactic Body Radiation Therapy Boost in Locally Advanced Pancreatic Cancer YoungSeok Seo M.D et al?15
12、例合并化疗?进入分析25例 常规分割放疗常规分割放疗+SBRT?外照射40Gy in 2Gy?SBRT 14-17Gy?（CTV：GTV外扩5mm)?(PTV:CTV 外扩10-15mm）治疗结果治疗结果?1年生存70.2%,2年生存 26.3%?中位无局部进展生存20个月?ECOG1/21年生存91.7%vs.50.5%?单一远地转移 40%（10/25）单一局部复发12%?远地转移+局部复发 32%（远地转移：局部复发=72%：44%）治疗毒性治疗毒性?、级毒性66.7%?1例治疗后3个月十二指肠梗阻 进展期胰腺癌同步放化疗进展期胰腺癌同步放化疗 进展期胰腺癌同步放化疗?放疗与健择同期应用
13、：?GEM1000mg/M2 d1，8，15 四周方案?是控制胰腺癌转移的最基本剂量?RT 45-50Gy 是消化道耐受剂量 Pin-I.Huang et al.Efficacy and Factors Affecting Outcome of Gemcitabine Concurrent Chemoradiotherapy in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer.International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics Volume 73,Issue 1,1 Janu
14、ary 2009,Pages 159-165 健择增敏机制：健择增敏机制：?照射时：健择选择性S期增敏-S期停滞、凝固（细胞潜在性致死损伤数量增加）?照射后：放射损伤修复抑制（减少细胞能量供给，DNA链断裂再联接比例降低）?健择的放射增敏作用既与浓度相关又与药物作用的时间相关，一次用药后增敏作用的时间可以持续72h 健择为细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用S期，在一定的条件下，可以阻止G1-S期的进展?实验发现其抗癌活性与投药时间间隔有关，如每天投药会导致实验动物死亡，而抗癌作用很小，如每3-4天给一次药，对实验动物的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。健择增敏毒性：健择增敏毒性：External
15、Beam Radiotherapy Plus 24-Hour Continuous Infusion of Gemcitabine in Unresectable Pancreatic Carcinoma:Long-Term Results of a Phase II Study Gian C.et al?RT:GTV 50.4Gy/1.8Gy?CTV 39.6Gy（GTV外扩1.5cm)?GEM:放疗同步100mg/m2，?24小时连续注入，每周一次?CRT后1000mg/m2,di,d8,3 周方案，5周期 治疗毒性治疗毒性?RTOG级以上毒性52.5%?级以上血液学毒性 35%?级以上胃
16、肠道毒性11%5%治疗结果治疗结果 入组40例，TNM：T3 15%T4 85%N0 60%N140%1年 2年 3年 生存率 70%25%15%局控率 69.9%39.6%34%远地转移 60%70.3%74.6%每周两次GEM同期放疗临床研究?GEM40-60mg/m2 每周两次，连续6周?放疗 50.4Gy/28 fraction?GEM100mg/m2 每周两次，连续6周?放疗 45Gy/28 fraction?治疗结果：提高中位生存期?可耐受 3级以上毒性低于 30%?（照射野不大于 13x13cm2；?出现3级以上的血液毒性在未恢复到 1级前停止治疗)?同期放化疗中健择应用剂量的研究?目前临床研究的报道应用健择同期化放疗治疗胰腺癌方案中健择的用量的差异极大。研究趋向缩小照射体积，加大健择的使用剂量。初步结果生存率得到提高，毒性反应主要在血液学方面。毒性反应在可以接受的范围内。放化疗与分子靶向治疗：放化疗与分子靶向治疗：?靶向治疗药物EGFR、VEGF抑制剂在头颈肿瘤与放化疗联合应用取得的成果提示在胰腺癌治疗中的前景，诱导其治疗方式在胰腺癌联合治疗中进行尝试。但是由于种种条件的限制，目前尚未达到临床广泛应用阶段。?谢谢
