1、药剂学第二章药物制剂设计第二章主要内容第二章主要内容o药物制剂的处方前研究内容药物制剂的处方前研究内容o制剂设计的基本原则制剂设计的基本原则o影响制剂设计的因素影响制剂设计的因素o质量源于设计质量源于设计理念理念o药物制剂处方设计药物制剂处方设计o制剂工艺优化法制剂工艺优化法1.创新药物研发中的制剂设计创新药物研发中的制剂设计o药物的疗效：不仅取决于药物的疗效：不仅取决于原料药自身活性原料药自身活性，也与药物进入人体内的也与药物进入人体内的形式形式、途径途径和和作用作用过程过程等密切相关。等密切相关。o药物制剂设计是新药研究和开发的药物制剂设计是新药研究和开发的起点起点，是决定药品的是决定药品
2、的安全性安全性、有效性有效性、可控性可控性、稳定性稳定性和和顺应性顺应性的重要环节。的重要环节。创新药物开发与制剂研究创新药物开发与制剂研究药药物物开开发发阶阶段段筛选试验筛选试验理理 药药化化 理理性性 性性质质 质质基础调研基础调研化合物合成化合物合成临床前研究临床前研究药药毒药药毒理代理理代理试试试试试试验验验验验验申申请请临临床床临床试验临床试验 期 期 期期 期 期临 临 临临 临 临床 床 床床 床 床申申请请生生产产生生产产许许可可销销售售制剂研究流程制剂研究流程原原料料物物处方前研究处方前研究配配伍伍研研究究分分析析方方法法研研究究制制备备预预试试验验稳稳定定性性试试验验确确定
3、定初初步步处处方方工艺研究工艺研究确确定定处处方方放大试验放大试验确确定定剂剂型型决定候决定候选药物选药物信息信息反馈反馈原料药理化特性原料药理化特性原料药稳定性原料药稳定性生物药剂学评价生物药剂学评价制备临床前制剂制备临床前制剂辅料的选择辅料的选择工艺稳定性工艺稳定性临床用制剂的临床用制剂的制备制备工艺参数工艺参数设备造型设备造型配伍禁忌配伍禁忌包装设计包装设计临床用制剂制备临床用制剂制备生产工艺生产工艺规格确定规格确定临床用制剂临床用制剂生产生产制剂化研究制剂化研究工业化研究工业化研究处方前研究处方前研究 药物制剂设计的过程：药物制剂设计的过程：o处方前工作处方前工作：包括包括理化性质、药
4、理学、药动学理化性质、药理学、药动学有有一个较全面的认识。应先进行试验，获得足够的一个较全面的认识。应先进行试验，获得足够的数据，再进行处方设计。数据，再进行处方设计。o选择合适的剂型选择合适的剂型：根据药物的理化性质和治疗需根据药物的理化性质和治疗需要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型。要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型。o选择合适的辅料或添加剂选择合适的辅料或添加剂，通过各种测定方法考，通过各种测定方法考察制剂的各项指标。察制剂的各项指标。o优化处方和制备工艺优化处方和制备工艺，采用实验设计优化法对处，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。方和制备工艺进行优选。2.制剂设计的基
5、础制剂设计的基础o药物制剂设计的药物制剂设计的目的目的是根据临床用药的需要是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的及药物的理化性质，确定合适的给药途径给药途径和和药物剂型药物剂型。o药物制剂设计的目标药物制剂设计的目标n保证药物迅速到达作用部位保证药物迅速到达作用部位n避免或减少药物在体内转运过程中的破坏避免或减少药物在体内转运过程中的破坏n降低或消除药物的刺激性与毒副作用降低或消除药物的刺激性与毒副作用n保证药物的稳定性保证药物的稳定性一、制剂设计的目的一、制剂设计的目的二、制剂设计的基本原则制剂设计的基本原则o安全性（安全性（safety）紫杉醇注射液加入聚氧乙烯蓖麻油(增溶剂)o
6、有效性（有效性（effectiveness）硝酸甘油舌下给药2-5分钟起效，缓释透皮贴剂24ho可控性（可控性（controllability）质量可控性：可预知性和重现性重现性：质量稳定性o稳定性（稳定性（stability）稳定性：物理、化学和微生物的稳定性处方本身的配伍稳定性和工艺过程的药物稳定性制剂在贮藏和使用期间的稳定性10天影响因素考察：高温、高湿、强光照射o顺应性（顺应性（compliance）患者或医护人员对药物的接受程度脂质体制剂脂质体制剂减少减少刺激刺激前提前提重要保证重要保证基础基础治疗指数治疗指数(Therapeutic index)o定义：是衡量定义：是衡量药物药物安
7、全度的指标。常用安全度的指标。常用半数致死量半数致死量（LD50）和和半数有效量半数有效量（ED50）的比值来表示。的比值来表示。治疗指数大表示毒性治疗指数大表示毒性低，疗效高，用药此较安全低，疗效高，用药此较安全nLD50：median lethal dose，半数致死量表示在规定时间内，通半数致死量表示在规定时间内，通过指定感染途径，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡所需最小细过指定感染途径，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡所需最小细菌数或毒素量。菌数或毒素量。在毒理学中，半数致死量，简称在毒理学中，半数致死量，简称LD50，是描述有毒物是描述有毒物质或辐射的毒性的常用指标。质或辐射的毒
8、性的常用指标。nED50：50%effective dose,半数有效量，半数有效量，在量反应中指能引起在量反应中指能引起50%最大反应强度的药量最大反应强度的药量，在质反应中指引起在质反应中指引起50%实验对象出现阳实验对象出现阳性反应时的药量性反应时的药量。药物的药物的ED50越小，越小，LD50越大说明药物越安全。越大说明药物越安全。治疗窗治疗窗(Therapeutic Window)o定义：产生治疗效应的药物浓度范围。定义：产生治疗效应的药物浓度范围。o治疗窗的意义治疗窗的意义：药物浓度太低不产生治疗效应，：药物浓度太低不产生治疗效应，浓度太高则产生难以耐受的毒性。浓度太高则产生难以耐
9、受的毒性。在这两个浓在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常称为称为“治疗窗治疗窗”（或称为治疗范围）。（或称为治疗范围）。一个理一个理想的治疗方案可以定义为维持药物的血浆浓度想的治疗方案可以定义为维持药物的血浆浓度在治疗窗内。在治疗窗内。栓剂以固体形式进入直肠、阴道或尿道，然后迅速融化，药物与辅料的相容性：用于预测不相容现象，为辅料选择提供依据。应先进行试验，获得足够的数据，再进行处方设计。保证药物迅速到达作用部位制备方法：熔融法、溶剂挥发法、溶剂共沉淀法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法等。在制剂过程中的多晶型现象粒径小于0.
10、30，流动性好；在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，特别是对一些难溶性药物和稳定性较差的药物，即重点研究药物的溶解度和稳定性。常用的方法是固定圆锥法（亦称残留圆锥法）。一般为低分子化合物，如碘化钾对碘助溶。药物药效的产生首先要求药物可以通过生物膜。特性溶解度的测定：相似相溶原理残留过氧化物的氧化降解药物制剂设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。不同辅料具有不同程度的吸湿性。（五）吸湿性（hygroscopicity)在线检测技术应用，保证质量管理o药物的生物活性受药物的药物的生物活性受药物的理化性质理化性质和和剂型剂型的影响，吸收的影响，吸收
11、程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。o药物的有效剂量随剂型和给药途径而变化。药物的有效剂量随剂型和给药途径而变化。o不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。o药物必须设计成适宜的剂型才能发挥疗效，药物必须设计成适宜的剂型才能发挥疗效，给药途径给药途径与与药物性质药物性质决定剂型。决定剂型。三、给药途径和剂型的确定三、给药途径和剂型的确定剂型剂型溶出释放溶出释放通过生物膜吸收通过生物膜吸收剂型因素剂型因素药物本身药物本身生理因素生理因素给药途径给药途径剂型剂型口服溶液剂、糖浆、混悬
12、剂、乳剂、凝胶剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂直肠栓剂、软膏剂、乳膏剂、粉末剂、溶液剂局部软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、气雾剂、经皮贴剂注射注射剂（溶液型、混悬型、乳剂型）、植入剂、透析溶液呼吸道气雾剂（溶液型、混悬型、乳剂型、粉末型）、吸入剂、喷雾剂黏膜溶液剂、吸入剂鼻腔溶液剂、喷剂眼部溶液剂、眼膏剂、乳膏剂耳部溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂适合不同给药途径的剂适合不同给药途径的剂型型制剂的给药途径制剂的给药途径o疾病的种类和特点疾病的种类和特点o不同的给药途径不同的给药途径o不同的用药部位不同的用药部位o对吸收快慢要求的不同对吸收快慢要求的不同（一）临床用药目的及给药途径和剂型
13、的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定对制剂有不同对制剂有不同的要求的要求崩崩解解分分散散溶溶解解消化道消化道肝脏肝脏胶囊剂胶囊剂颗粒剂颗粒剂散剂散剂溶液剂溶液剂血液血液肾脏肾脏尿中排泄尿中排泄组织组织经皮经皮代谢代谢作用部分作用部分片剂片剂肌注皮下注射肌注皮下注射栓剂栓剂口腔片口腔片舌下片舌下片吸入剂吸入剂静注静注粪中排泄粪中排泄各种剂型中药物的体内各种剂型中药物的体内转运过程转运过程起效时间起效时间剂型剂型几秒静脉注射几分钟肌内注射、皮下注射、口腔速溶片剂、喷雾剂、气雾剂几分钟到几小时短效注射剂、溶液剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、缓控释片剂几小时肠溶包衣制剂几天到几周贮库
14、作用长效注射剂、植入剂不确定局部应用制剂不同剂型的起效时间不同剂型的起效时间 通过口腔摄入药物，主要在胃肠道内吸收而转运至体循环。通过口腔摄入药物，主要在胃肠道内吸收而转运至体循环。q口服给药是最自然、最简单、最方便、口服给药是最自然、最简单、最方便、最安全最安全的给药方式；的给药方式；q药物经胃肠道黏膜和上皮细胞吸收药物经胃肠道黏膜和上皮细胞吸收q缺点：缺点：起效慢起效慢，吸收没有规律性，药物易被胃肠道中的分泌物或酶破坏，吸收没有规律性，药物易被胃肠道中的分泌物或酶破坏q设计要求设计要求n在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及
15、吸收是发挥疗效的重要保证；是发挥疗效的重要保证；n避免胃肠道的刺激作用；避免胃肠道的刺激作用；n药物在胃肠道的吸收是口服制剂的最大问题，克服首过效应；药物在胃肠道的吸收是口服制剂的最大问题，克服首过效应；n具有良好的外部特征，如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；具有良好的外部特征，如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；n适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或 易于吞咽的小体积剂型。易于吞咽的小体积剂型。注射给药途径有注射给药途径有皮下皮下、肌内肌内、静脉静脉、血管内、腹腔、颅内注射等。、血管内、
16、腹腔、颅内注射等。q注射给药药物生物利用度高，静脉给药不存在吸收过程；注射给药药物生物利用度高，静脉给药不存在吸收过程；生物利用度生物利用度100100；q剂量准确，起效迅速，可迅速通过体循环将药物运送至全身各剂量准确，起效迅速，可迅速通过体循环将药物运送至全身各 处，可用于临床急救；但一般病人无法自行给药；有注射疼痛；处，可用于临床急救；但一般病人无法自行给药；有注射疼痛；q注射剂是将药物溶于水或溶剂制成溶液剂、乳剂、混悬剂等。注射剂是将药物溶于水或溶剂制成溶液剂、乳剂、混悬剂等。q对于溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂或无菌粉末，对于溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂或无菌粉末，用
17、时溶解。用时溶解。q制剂质量要求高，如静脉注射剂要求无菌、无热原、刺激性小等。制剂质量要求高，如静脉注射剂要求无菌、无热原、刺激性小等。生产工艺复杂，成本高；生产工艺复杂，成本高；q需长期注射给药时，可用缓释微球注射；需长期注射给药时，可用缓释微球注射；q一般有溶液型、栓剂、乳剂，发挥局部作用而不是作用；一般有溶液型、栓剂、乳剂，发挥局部作用而不是作用；q栓剂以固体形式进入直肠、阴道或尿道，然后迅速融化，栓剂以固体形式进入直肠、阴道或尿道，然后迅速融化，释放药物。释放药物。q适用对象：适用对象：口服在胃肠道被破坏的药物口服在胃肠道被破坏的药物 患者失去意识口服吞咽困难患者失去意识口服吞咽困难
18、药物不经肝脏进入血液，口服在肝中灭活的药物药物不经肝脏进入血液，口服在肝中灭活的药物q皮肤给药方便安全，多用于局部给药，局部起效；皮肤给药方便安全，多用于局部给药，局部起效；q新型透皮吸收制剂可局部给药全身起效；但皮肤对药物吸收新型透皮吸收制剂可局部给药全身起效；但皮肤对药物吸收 有较强的屏障作用；有较强的屏障作用；q皮肤用制剂要求制剂与皮肤有良好的亲和性，铺展性、黏着性皮肤用制剂要求制剂与皮肤有良好的亲和性，铺展性、黏着性 等，对皮肤无刺激性；不影响皮肤正常功能；等，对皮肤无刺激性；不影响皮肤正常功能；q局部给药剂型：软膏剂、乳膏剂和糊剂。局部给药剂型：软膏剂、乳膏剂和糊剂。q其它部位：眼、
19、耳、鼻等其它部位：眼、耳、鼻等q药物以气雾剂、喷雾剂或非常细小的固体颗粒给药；药物以气雾剂、喷雾剂或非常细小的固体颗粒给药；q肺部有很大的表面积肺部有很大的表面积(肺泡表面积肺泡表面积100 m100 m2 2)和丰富的毛细血管；和丰富的毛细血管；q肺部给药速度快，几乎和静脉注射相媲美。肺部给药速度快，几乎和静脉注射相媲美。q肺部吸收部位是肺泡肺部吸收部位是肺泡 粒径在粒径在0.5-1M的粒子能够到达肺泡的粒子能够到达肺泡 粒径小于粒径小于0.5-1M的粒子被呼出的粒子被呼出 粒径大于粒径大于0.5-1M的的粒子沉降在较大的支气管粒子沉降在较大的支气管q此种给药方式非常适合生物技术药物：多肽、
20、蛋白质此种给药方式非常适合生物技术药物：多肽、蛋白质 o药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。o把握药物的理化性质把握药物的理化性质o在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，特别是对一些特别是对一些难溶性药物难溶性药物和和稳定性较差稳定性较差的药物，即重的药物，即重点研究药物的点研究药物的溶解度溶解度和和稳定性稳定性。找出制剂研发的关键点找出制剂研发的关键点选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺o其他因素包括成本、知识产权和节能环保。其他因素包括成本、知识产权
21、和节能环保。o通过制剂建立或加强产品知识产权保护通过制剂建立或加强产品知识产权保护n已知化合物的新剂型或晶型已知化合物的新剂型或晶型n发明新辅料和新工艺发明新辅料和新工艺p基于制剂专利技术开发药物的基于制剂专利技术开发药物的 新制剂产品也是国内外研究的重点和热点。新制剂产品也是国内外研究的重点和热点。p绿色辅料和环保工艺：禁止使用氟利昂作为气雾剂的绿色辅料和环保工艺：禁止使用氟利昂作为气雾剂的抛射剂。抛射剂。三、影响制剂设计的其他因素三、影响制剂设计的其他因素oQbD是是质量源于设计质量源于设计（Quality by Design）的简称。）的简称。o药品质量问题涉及药品的研发、生产、审评和监
22、管等，也可以粗略地药品质量问题涉及药品的研发、生产、审评和监管等，也可以粗略地分成分成操作操作和和技术技术两个层面。传统上讲，前者是药品生产和监管主要关两个层面。传统上讲，前者是药品生产和监管主要关心的内容，后者是药品研发和审评的核心内容之一。心的内容，后者是药品研发和审评的核心内容之一。o该理念将上述操作层面和技术层面的问题有机地融合为一体，整体地该理念将上述操作层面和技术层面的问题有机地融合为一体，整体地纳入了集药品研发、生产科学（纳入了集药品研发、生产科学（Manufacturing ScienceManufacturing Science）和监管科）和监管科学（学（Regulatory
23、 ScienceRegulatory Science）为一体的科学范畴，为从根本上提高药品）为一体的科学范畴，为从根本上提高药品质量提供了科学基础，也为药品监管提供了新的理念和手段。质量提供了科学基础，也为药品监管提供了新的理念和手段。oQbDQbD强调通过设计来提高产品的质量。即强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就要考虑最药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，终产品的质量，在在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解
24、的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。四、质量源于设计四、质量源于设计oQbDQbD模式思路：模式思路：n确认目标(一个具体药物或制剂及其相关的物理、化学、生物学指标)，收集目标相关信息(理论、文献及试验信息)n确定生产方案设计，确定关键影响因素(CQAs),逐步建立设计空间。n最终完成设计并完善整体战略方案，并在整个生命周期中进行有效管理。oQbDQbD理念下的药品制剂设计新方法：理念下的药品制剂设计新方法：n目标产品特征:分析临床用药需要，不同途径、不同剂型n目标产品质量特征TPQP：确立关键质量指标及其影响因素，选择处方和工艺参数的范围(设计空间)
25、n在线检测技术应用，保证质量管理四、质量源于设计四、质量源于设计3.药物制剂处方前研究药物制剂处方前研究p处方前研究：在药物制剂的研究阶段，首先应对候选药物的处方前研究：在药物制剂的研究阶段，首先应对候选药物的物理性质、物理性质、化学性质、生物学性质化学性质、生物学性质等一系列基本性质进行研究。等一系列基本性质进行研究。p主要目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。主要目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。o处方设计前工作包括从文献资料或通过实验研究得到所需的科学情报资处方设计前工作包括从文献资料或通过实验研究得到所需的科学情报资料，测定药物一系列物理、化学性
26、质，如药物的物理性状、熔点、沸点、料，测定药物一系列物理、化学性质，如药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、油水分配系数、物理化学稳定等。、油水分配系数、物理化学稳定等。o处方设计前工作的内容取决于药物的种类、性质和欲制备的剂型处方设计前工作的内容取决于药物的种类、性质和欲制备的剂型。处方前设计的基本程序处方前设计的基本程序确定及修改处方设计及工艺设计方案确定及修改处方设计及工艺设计方案 w化学结构化学结构w光谱及色谱特征光谱及色谱特征w晶型晶型w光学异构体光学异构体w溶解性溶解性w解离性质解离性质w稳定性稳定性w分配性质分配性质w吸收性质吸收
27、性质w动物药动学动物药动学w粉体学性质粉体学性质w辅料相互作用辅料相互作用全全新新药药物物已知药物已知药物资料调研资料调研分析方法选择分析方法选择针对剂型及制剂的特别项目研究针对剂型及制剂的特别项目研究处方设计前工作流程图处方设计前工作流程图处方前工作主要任务：处方前工作主要任务：获取新药的相关理化常数；测定药物动力学参数；测定与处方有关的物理性质；测定新药与普通辅料间的相互作；（一）光盘检索（一）光盘检索 p I P AI P A 光 盘 检 索：光 盘 检 索：国 际 药 学 文 摘(I n t e r n a t i o n a l Pharmaceutical Abstracts,IP
28、A)是由美国医院药剂师学会(ASHP)在1970年推出的药学专业核心期刊，收录世界750多种杂志的文献，其特点是在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。p中国生物医学文献光盘数据库中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisc)是中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学文献数据库,1983年,900多种中国期刊。一、文献检索一、文献检索（二）网络信息检索（二）网络信息检索 pRxlist-the Internet Drug Index：它收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物、产品。该药物数据库包括药物商品名称、普通名称和类目等信息。(http:/)pVirtual Library
29、Pharmay(虚拟药学图书馆）：虚拟药学图书馆）：DrugDB(药物数据库):在开发过程中不断加入新的和正在研制中的药物，以每月23次的速度更新。Journals:Virtual Library提供近50各药学电子期刊。(http:/)二、分析方法的研究二、分析方法的研究o一般处方前工作的第一步是建立一个简单、灵敏、专属性强的分析方法，以便使以后所有测定都可定量化。o常用方法有UV光谱法、荧光分析法、高效液相法(HPLC)和薄层色谱法(TLC)等。o处方前工作中的药物理化性质的测定主要内容：处方前工作中的药物理化性质的测定主要内容：溶解度、pKa、分配系数、溶出速度、熔点、多晶型吸湿性以及粉
30、体学性质等的测定。(一一)溶解度（溶解度（Solubility）和解离常数和解离常数pKa1、测定溶解度和、测定溶解度和pKa的意义的意义o溶解度溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度，在一定，在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。o药物的药物的pKa值可研究人员应用已知的值可研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。合适的盐，以提高制剂的稳定性。o药物溶解后主要以药物溶解后主要以解离型解离型和和非解离型非解离型存在。
31、一般，解离型药物不能存在。一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜性生物膜。三、药物理化性质的测定三、药物理化性质的测定o Kaplan于于1972年提出，在年提出，在 pH17范围内范围内(37)，药物在，药物在水中的溶解度：水中的溶解度：当当 1%(10mg/ml时，吸收不会受限；时，吸收不会受限；在在110 mg/ml时时，可能出现吸收问题；，可能出现吸收问题；当当1,亲脂性药物，logP4，水溶性太小。ologP1，亲水性药物(三三)固有溶出速率固有溶出速率o溶出：溶出：固体药物固体
32、药物在溶剂中，药物分子离开固在溶剂中，药物分子离开固体表面而逐渐进入溶剂的动态过程。体表面而逐渐进入溶剂的动态过程。o溶出速率溶出速率：指：指单位时间药物溶解进入溶液主单位时间药物溶解进入溶液主体的量。体的量。它反映了药物溶出的快慢程度。它反映了药物溶出的快慢程度。o药物的固有溶出速率：单位时间、单位面积药物的固有溶出速率：单位时间、单位面积溶出药物的量。溶出药物的量。药物溶出速度的表示方法药物溶出速度的表示方法o溶出过程包括溶出过程包括溶解溶解和和扩散扩散两个过程，固体药物的溶出速度两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。主要受扩散控制。o溶出溶出速度可用速度可用Noyes-Whitne
33、y方程表示：方程表示：o dC/dt=KS(Cs-C)S-溶质的表面积，Cs-溶质的溶解度，C-为t时间溶液中溶质的浓度p当当Cs C时时(C 稳态稳态o差示热分析法（差示热分析法（DTADTA）和差示扫描量热法（）和差示扫描量热法（DSCDSC）根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析o热重法：以加热过程中的重量变化情况分析热重法：以加热过程中的重量变化情况分析oX-X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）oIRIR光谱法：晶格能差异造成光谱法：晶格能差异造成o热台显微观察法：外观、折射的变化热台显微观察法：外观、折射的变化
34、（五）吸湿性（五）吸湿性（hygroscopicity)o 吸湿性吸湿性是指药物从周围环境中吸收水分的性质。是指药物从周围环境中吸收水分的性质。o 物料的吸湿性取决于周围空气中的物料的吸湿性取决于周围空气中的相对湿度相对湿度RH(Relative Humidity)。o 不同辅料具有不同程度的吸湿性不同辅料具有不同程度的吸湿性。如微晶纤维素（。如微晶纤维素（MCC）稍有吸湿性；片剂崩解剂如淀粉、羧甲基淀粉钠和水溶稍有吸湿性；片剂崩解剂如淀粉、羧甲基淀粉钠和水溶性粘合剂如性粘合剂如HPMC、PVP都具有一定的吸湿性。都具有一定的吸湿性。o 药物的吸湿性与药物的吸湿性与水溶性水溶性有关，但不完全一
35、致。有关，但不完全一致。水溶性药物在大于其水溶性药物在大于其临界相对湿度临界相对湿度的环境中吸湿量突然的环境中吸湿量突然增加。增加。水不溶性药物随空气中相对湿度的增加缓慢增加。水不溶性药物随空气中相对湿度的增加缓慢增加。p 处方前对药物和各种辅料吸湿性研究，可以为优良、稳定处方前对药物和各种辅料吸湿性研究，可以为优良、稳定的处方设计和辅料的选择提供依据。的处方设计和辅料的选择提供依据。o 吸湿性药物，在吸湿性药物，在RH30%45%（室温）时与周围大气中的（室温）时与周围大气中的水分达到平衡，在此条件下贮存最稳定。因此，水分达到平衡，在此条件下贮存最稳定。因此，药物最好置药物最好置于于RH50
36、%以下条件。以下条件。o 泡腾制剂对水分特别敏感，泡腾制剂对水分特别敏感，RH应在低于应在低于40%的条件下制备的条件下制备和贮存。和贮存。o 胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相近胶壳的吸湿性相近，囊壳和其内容物的囊壳和其内容物的相对吸湿性相对吸湿性决定了决定了水分转移方向水分转移方向。p 药物的吸湿性可用测定药物的药物的吸湿性可用测定药物的平衡吸湿曲线平衡吸湿曲线进行评价。进行评价。o 方法：将药物置于已知相对湿度的环境中方法：将药物置于已知相对湿度的环境中(饱和盐溶液的干饱和盐溶液的干燥剂燥剂)，在一定时间间隔后，将药物取出称重，测定吸水量。
37、，在一定时间间隔后，将药物取出称重，测定吸水量。o 在在25 oC 80%的相对湿度下放置的相对湿度下放置24小时小时 吸水量吸水量2%时为微吸湿；时为微吸湿；吸水量吸水量15%时为极易吸湿。时为极易吸湿。吸湿性的测定吸湿性的测定（六）粉体学性质（六）粉体学性质o药物的粉体学性质包括药物的粉体学性质包括粒子形状、大小、粒度分布、粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。等。o对药物制剂的处方设计、制剂工艺和制剂特性均产生对药物制剂的处方设计、制剂工艺和制剂特性均产生极大的影响。如流动性、含量、均匀度、稳定性、颜极大的影响。如流
38、动性、含量、均匀度、稳定性、颜色、味道、溶出速度和吸收速度等。色、味道、溶出速度和吸收速度等。o药物的孔隙率、孔隙径及孔隙的形状对于水能否快速药物的孔隙率、孔隙径及孔隙的形状对于水能否快速透入固体制剂有影响，因而对其崩解、溶出乃至吸收透入固体制剂有影响，因而对其崩解、溶出乃至吸收有影响。有影响。粉体流动性（Flowability）p流动相常用休止角（angle of repose）表示:休止角：粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。p小，摩擦小，流动性好。30，流动性好；40，可以满足生产要求；休止角的测定休止角的测定rhtg=h/r常用的方法是固定圆锥法（亦称残留圆锥法）。固定圆锥法将
39、粉体注入到某一有限直径的圆盘中心上，直到粉体堆积层斜边的物料沿圆盘边缘自动流出为止，停止注入，测定休止角。四、药物的稳定性和辅料配伍研究四、药物的稳定性和辅料配伍研究o药物的稳定性研究包括两方面药物的稳定性研究包括两方面原料药原料药和和制剂制剂的的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安全的重要依据。藏条件、保证用药安全的重要依据。o影响因素：空气、光、热、金属离子等影响因素：空气、光、热、金属离子等o化学反应：水解、氧化、聚合、脱羧、脱胺等化学反应：水解、氧化、聚合、脱羧、脱胺等o稳定性的常用测定方法有稳定性的常用测定方法有HPL
40、C、TLC、热分析、热分析法及漫反射光谱法。法及漫反射光谱法。（一）药物的稳定性与剂型设计（一）药物的稳定性与剂型设计（四）药物与辅料的配伍研究（四）药物与辅料的配伍研究p 药物与辅料相互作用的研究有助于处方设计时选择药物与辅料相互作用的研究有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定的释放速率和生物利用合适的辅料，使药物具有恒定的释放速率和生物利用度，提高药物稳定性。度，提高药物稳定性。p 药物与辅料的相容性：用于预测不相容现象，为辅药物与辅料的相容性：用于预测不相容现象，为辅料选择提供依据。料选择提供依据。p 不相容：导致口感、溶解性、物理形式、药效及稳不相容：导致口感、溶解性、物理形式
41、、药效及稳定性的改变。定性的改变。辅料辅料非相容性非相容性乳糖美拉德反应；乳糖杂质5-羟甲基-2糖醛的克莱森-施密特反应；催化作用微晶纤维素美拉德反应；水吸附作用导致水解速度加快；由于氢键作用而发生的非特异性的非相容性聚维酮和交联聚维酮过氧化降解；氨基酸和缩氨酸的亲核反应；对水敏感药物的吸湿水解反应羟丙纤维素残留过氧化物的氧化降解交联羧甲纤维素钠弱碱性药物吸附钠反离子；药物的盐形式转换羧甲淀粉钠由于静电作用吸附弱碱性药物或其钠盐；残留的氯丙嗪发生亲核反应淀粉淀粉终端醛基团与肼类反应；水分介质反应；药物吸附；与甲醛反应分解使功能基团减少二氧化硅胶体在无水条件下有路易斯酸作用；吸附药物硬脂酸镁Mg
42、O杂质与布洛芬反应；提供一个碱基pH环境加快水解；Mg会起到螯合诱导分解的作用药物辅料的非相容性药物辅料的非相容性1.1.固体制剂的配伍固体制剂的配伍p 将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，密塞（可将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，密塞（可阻止水气进入），贮存于阻止水气进入），贮存于2020以及以及5555（硬脂酸，磷（硬脂酸，磷酸二氢钙一般用酸二氢钙一般用4040），然后于一定时间检查其物理），然后于一定时间检查其物理性质变化，如结块、液化、变色、臭味等，同时用性质变化，如结块、液化、变色、臭味等，同时用DSCDSC、DTADTA、TLCTLC或或HPLCHPLC进行分析。进行分析。p 药物与
43、辅料在同样条件下单独进行对比试验，一药物与辅料在同样条件下单独进行对比试验，一般在般在5555贮存贮存2 2周，没有新的斑点出现或斑点的强度周，没有新的斑点出现或斑点的强度不变为标准。不变为标准。2.2.液体制剂的配伍液体制剂的配伍p 液体制剂配伍研究最重要的是选择最稳定液体制剂配伍研究最重要的是选择最稳定pHpH与缓冲液系统，与缓冲液系统，建立建立pH-反应速度关系图反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的时，选择其最稳定的pH值和缓冲液。值和缓冲液。p 药物溶液和混悬液，研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境药物溶液和混悬液，研究其在酸性
44、、碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂、稳定剂时，不同湿度条件下的稳定性。以及加入螯合剂、稳定剂时，不同湿度条件下的稳定性。p 注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂（重金属、抗注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂（重金属、抗氧剂、充氧、氮等及光照）的条件下研究。目的是了解药物和氧剂、充氧、氮等及光照）的条件下研究。目的是了解药物和辅料对氧化、暴光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的辅料对氧化、暴光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的设计提供依据。设计提供依据。p 对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。通
45、过这类研究可测得溶液中主药降解反应的和缓冲液的配伍。通过这类研究可测得溶液中主药降解反应的活化能。活化能。五、处方前生物药剂学研究五、处方前生物药剂学研究o生物药剂学研究的主要内容：生物药剂学研究的主要内容：药物在体内的吸收、分布、代谢、药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄排泄o药物的吸收药物的吸收。生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统o生物药剂学分类系统（生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system,BCS）依据基本的生物药剂学性质）依据基本的生物药剂学性质溶解性和肠道透过性特征，将药溶解性和肠道透过性特征，将药物分成四种类型：物分成四种类型
46、：型（高溶解性、高透过性）型（高溶解性、高透过性）型（低溶解度、高透过性）型（低溶解度、高透过性）型（高溶解性、低透过性）型（高溶解性、低透过性）型（低溶解性、低透过性）型（低溶解性、低透过性）oBCS为预测药物在肠道吸收及确定限速步骤提供了科学依据。为预测药物在肠道吸收及确定限速步骤提供了科学依据。u高溶解度药物：最大剂量在高溶解度药物：最大剂量在pH=1-7.5间，间，250 mL溶液中能溶解。溶液中能溶解。u高透过性药物：口服吸收效率达高透过性药物：口服吸收效率达90%以上。以上。开发风险较小开发风险较小开发各种制剂开发各种制剂4.药物制剂处方和工艺设计及优化药物制剂处方和工艺设计及优化
47、o一般先通过适当的一般先通过适当的预试验预试验方法选择一定的辅方法选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设计。工艺进行优化设计。o优化过程包括：优化过程包括：选择可靠的优化设计方案以适应线性或非选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合；线性模型拟合；建立效应与因素之间的数学关系式，并通建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度；过统计学检验确保模型的可信度；选择最佳工艺条件。选择最佳工艺条件。一、药物制剂处方设计o剂型设计剂型设计o处方筛选处方筛选o制剂工艺筛选优化制剂工艺筛选优化o影响制剂的因素与包装
48、材料考察影响制剂的因素与包装材料考察一、药物制剂处方设计o剂型设计剂型设计n依据临床需要设计依据临床需要设计急救、急症或昏迷患者：注射剂喷雾剂舌下片缓释制剂：经皮传递系统n依据药物的性质设计依据药物的性质设计克服药物本身缺点，充分发挥疗效，减少药物分解破坏难溶药物不能制成以水为介质的溶液型制剂，不适宜口服制剂不同晶型影响疗效，甚至影响压片等制剂工艺生物制剂避免肝脏首过效应n依据生产工艺条件设计依据生产工艺条件设计注射剂：配液区、灌装区要求洁净冻干粉针剂需要有冻干设备一、药物制剂处方设计o处方筛选：处方筛选：辅料及用量的筛选辅料及用量的筛选n辅料的选择辅料的选择辅料的来源：辅料的来源：国产辅料依
49、据中国药典、局颁标准、部颁标准；国外辅料依据国外药典和许可证；未使用过的辅料按新药报批辅料的一般要求：辅料的一般要求：不与主药发生作用，不影响制剂含量测定辅料的选择：辅料的选择：发挥药物疗效，降低主药毒副作用，增强药物稳定性，控制调节药物的释放 相互作用：硬脂酸镁-苯唑西林钠；四环素-磷酸氢二钙；n处方相容性研究：研究主药与辅料的相互作用处方相容性研究：研究主药与辅料的相互作用一、药物制剂处方设计o制剂工艺筛选优化制剂工艺筛选优化n工艺路线设计工艺路线设计n工艺条件筛选工艺条件筛选工艺条件系统、规范：3个及3个以上的多水平研究采用数学方法优化：比较法、正交设计、均匀设计、单纯形优化等n制剂的基
50、本性能评价制剂的基本性能评价o影响制剂的因素与包装材料考察影响制剂的因素与包装材料考察n光敏感-避光包装；吸湿-防潮包装；不耐高温-严密包装，低温或阴凉处贮存二、优化方法二、优化方法o处方优化设计方法主要有：处方优化设计方法主要有：正交试验设计、均匀设计、单正交试验设计、均匀设计、单纯形优化法、效应面优化法和拉氏优化法纯形优化法、效应面优化法和拉氏优化法等，目前以前两等，目前以前两种应用最为广泛。种应用最为广泛。o这些设计的宗旨就是这些设计的宗旨就是利用较少的实验，发现最大量的信息，利用较少的实验，发现最大量的信息，关于这些设计的方法学及原理在数理统计教材及著作中都关于这些设计的方法学及原理在
