1、重型再生障碍性贫血的重型再生障碍性贫血的造血干细胞移植治疗造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血治疗再生障碍性贫血治疗支持治疗：支持治疗：规避全血细胞减少相应症规避全血细胞减少相应症 状和风险状和风险目的治疗：目的治疗：抑制免疫，以免损害进一步加重，并抑制免疫，以免损害进一步加重，并使残存的正常或受损干细胞恢复造血使残存的正常或受损干细胞恢复造血(IST)补充和替代极度数量减少和受损的造补充和替代极度数量减少和受损的造血干细胞（血干细胞（allo-SCT）STEM CELL TRANSPLANTATION (SCT)干细胞来源：干细胞来源：骨髓造血干细胞移植骨髓造血干细胞移植 外周血外周血 脐带血脐
2、带血 混合造血干细胞移植混合造血干细胞移植HLAHLA相合程度：相合程度：同基因同基因 异基因：异基因：HLA相合同胞供者相合同胞供者 HLA相合无关供者相合无关供者 HLA半相合半相合SCT预处理类型：预处理类型：清髓性清髓性 非清髓性非清髓性 同基因造血干细胞移植同基因造血干细胞移植 1961年年Robins开创了骨髓移植治疗开创了骨髓移植治疗AA的先河的先河约半数患者不经预处理，仅输注同基因造血干细约半数患者不经预处理，仅输注同基因造血干细 胞即可重建骨髓造血胞即可重建骨髓造血另约半数患者须经免疫抑制预处理方可重建造血另约半数患者须经免疫抑制预处理方可重建造血少数虽经免疫抑制预处理也不能
3、重建造血少数虽经免疫抑制预处理也不能重建造血无无GVHD适于该疗法的患者过少适于该疗法的患者过少,长生存率长生存率89%更主要的是理论意义更主要的是理论意义 干细胞缺乏干细胞缺乏 免疫损伤造血干细胞免疫损伤造血干细胞 造血微环境改变造血微环境改变 同基因造血干细胞同基因造血干细胞 移植预处理问题移植预处理问题存在活动性免疫异常存在活动性免疫异常 HD-CTX 未处理移植失败后，再次未处理移植失败后，再次SCT加加 用预处理有效用预处理有效 HLA相合同胞供者的骨髓移植相合同胞供者的骨髓移植 1/3左右患者可找到合适供者左右患者可找到合适供者例数最多，经验最多，疗效改善最明显例数最多，经验最多，
4、疗效改善最明显 19711998年欧洲骨髓移植登记处年欧洲骨髓移植登记处2077例例 SAA 进行进行BMT治疗治疗 同基因：同基因：37例例 HLA相合同胞供者：相合同胞供者：1759例例 其他类型移植：其他类型移植：281例例疗效：疗效：5年生存率：年生存率：1990年以前：年以前：56%（N=915)1990年以后：年以后：80%（N=844)存在的主要问题存在的主要问题植活失败植活失败 GVHD预处理方案的早期和晚期并发症预处理方案的早期和晚期并发症 植活失败植活失败植活失败发生率：植活失败发生率：5%15%原发植活失败：移植后原发植活失败：移植后21天无血液学恢复天无血液学恢复后续植
5、活失败：短暂植活，完全或部分恢复造血，后续植活失败：短暂植活，完全或部分恢复造血，后再恢复后再恢复SAA ANC0.5x10ANC0.5x109 9/L/L中位时间中位时间:14天（天（1049）血小板血小板2x109/L中位时间中位时间:22天（天（8150天）天）6年无病生存：植活失败：年无病生存：植活失败：72%无植活失败：无植活失败：93.5%HJ Kim et al.BMT2003,31:7986 植活失败植活失败 A.预处理免疫抑制不足预处理免疫抑制不足 B.移植前血制品输注移植前血制品输注 C.植入细胞数植入细胞数 D.移植后免疫抑制移植后免疫抑制 E.去去T移植移植 HLA相合
6、同胞相合同胞 供者移植：预处理供者移植：预处理大剂量免疫抑制剂：大剂量免疫抑制剂：CTX 其他其他去除或抑制致再障的活动性免疫异去除或抑制致再障的活动性免疫异常常去除或抑制受者能识别和排斥移植去除或抑制受者能识别和排斥移植物物 的免疫能力的免疫能力预处理免疫抑制强度预处理免疫抑制强度 CTX 120200mg/Kg 加照射加照射 全身照射全身照射 3Gy 全淋巴照射全淋巴照射 67.5 Gy 胸腹联合照射胸腹联合照射 67.5 Gy 甲基苄肼甲基苄肼6.25mg/kg/d x6d CTX+ATG/ALG 植活失败：植活失败：R Arranz et al.BMT,2002,29:205 160例
7、同胞相合例同胞相合BMT 8例（例（5%）原发植活失败）原发植活失败 16例（例（10%）后继植活失败）后继植活失败 与移植年代、预处理含否照射、与移植年代、预处理含否照射、GVHD预防含否预防含否 CsA相关相关 与患者性别、再障严重类型、移植前治疗与否、与患者性别、再障严重类型、移植前治疗与否、感染出血、供受者性别、感染出血、供受者性别、ABO相合与否无关相合与否无关不同年代患者、供者、移植方法不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响对治疗结果的影响 (R Arranz et al.BMT2002,29:205)西班牙西班牙19781997，n=176 变量变量 BMT年代年代（%）p
8、 III:0 cGVHD:3/18(17%),limited TRM:3(1植活失败植活失败,PBSCT后后IV GVHD;1曲霉菌；曲霉菌；1曲霉菌曲霉菌+CMV肺炎）肺炎）EFS:10年年86%（median follow-up 70 months)植入细胞数植入细胞数 3x108/Kg BM+PB(去去T)白膜：移植失败减少；白膜：移植失败减少；GVHD增加增加 PBSCT(去去T):移植失败增加移植失败增加;GVHD减少减少(cGVHD减少减少)植入细胞数植入细胞数 HJ Kim,et al.BMT,2003,31:79 MNC:(2.31.9)x108/kg CD34+:(11.21
9、0.4)x106/kg 植活失败：植活失败：16/113(14.1%)大量输血者植活失败：大剂量干细胞组大量输血者植活失败：大剂量干细胞组:5.6%单纯骨髓干细胞：单纯骨髓干细胞：30.3%p=0.031 少量输血者植活失败：少量输血者植活失败：单纯骨髓干细胞：单纯骨髓干细胞：13.1%植入植入CD34+细胞在细胞在2.06.0 x106/kg范围内与更好活存范围内与更好活存 关，更大数量对存活和排斥影响不大关，更大数量对存活和排斥影响不大 移植后免疫抑制移植后免疫抑制主要用于主要用于GVHD预防预防影响移植失败率影响移植失败率 多数认为多数认为MTX加加CsA可减少移植失败可减少移植失败不同
10、年代患者、供者、移植方法不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响对治疗结果的影响 (R Arranz et al.BMT2002,29:205)西班牙西班牙19781997，n=176 变量变量 BMT年代年代（%）p 1980 8185 8690 9197患者年龄（平均患者年龄（平均)18.7 20.1 22.7 24.i 0.009供者年龄（平均供者年龄（平均)17.7 21.2 22.6 25.9 0.002移植前未治疗移植前未治疗 11.8 41.9 51.2 47.2 0.001移植前出血移植前出血 26.7 16.7 7.3 46.8 0.011CsA预防预防GVHD 0 18
11、.2 77.3 96.2 0.0001预处理含照射预处理含照射 11.8 63.6 79.5 45.3 0.335植活失败植活失败 60.0 20.9 7.5 6.0 0.001IIIV aGVHD 27.3 46.5 38.5 27.5 0.218IIIIV aGVHD 18.2 32.6 15.4 12.0 0.051GVHD aGVHD cGVHD与生存有关与生存有关 aGVHD移植后移植后6周内周内 MTX预防：发生率预防：发生率45%左右左右预处理含照射预处理含照射去去T移植：移植：aGVHD减少；移植失败增加减少；移植失败增加 CsA优于优于MTX MTX+CsA：发生率减低，严重
12、程度减低：发生率减低，严重程度减低不同年代患者、供者、移植方法不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响对治疗结果的影响 (R Arranz et al.BMT2002,29:205)西班牙西班牙19781997，n=176 变量变量 BMT年代年代（%）p 29岁岁干细胞来源（骨髓，骨髓干细胞来源（骨髓，骨髓+外周血）外周血）cGVHD常常100天以后天以后 2050%，年龄相关，年龄相关局部病变预后好局部病变预后好全身病变预后差，死亡率高全身病变预后差，死亡率高影响长期生存及生存质量影响长期生存及生存质量晚期死亡最主要原因晚期死亡最主要原因治疗效果不理想治疗效果不理想cGVHD发生相关因
13、素发生相关因素 HJ Kim,et al.BMT,2003,31:79 供者年龄供者年龄 输入输入CD34+细胞数细胞数 二者边缘相关二者边缘相关GVHD发生与年龄相关发生与年龄相关 儿童：儿童：1520%成人：成人：4050%20 406080100age20y2140y40yIIIV aGVHD cGVHD发发生生率率(%)国际骨髓移植登记处，国际骨髓移植登记处，19911997 Horowitz MM,2000 年龄与年龄与GVHD发生发生cGVHD发生未获明显控制发生未获明显控制（西雅图）（西雅图）M Goerner,et al.Bio Blood&Marrow Transplant,
14、2002,8:47 分析分析19701997年年405例例SAA和和MDS RA BMT后后cGVHD总总cGVHD发生率：发生率：28%197076年：年：20%197783年：年：46%198490年：年：41%199197年：年：22%19771990年间输注白膜以防移植失败年间输注白膜以防移植失败移植前血制品输注移植前血制品输注 HLA或非或非HLA抗体抗体 血小板输注无效血小板输注无效 植活失败增加植活失败增加 移植前血制品输注移植前血制品输注1.减量减量2.照射照射3.去白：抗体产生去白：抗体产生50%vs12%4.来源策略来源策略:家庭成员血制品家庭成员血制品 有移植指征有移植指
15、征 紧急止血紧急止血 血小板输注无效血小板输注无效5.仅输仅输CMV(-)，检测供受者后调整，检测供受者后调整二次移植二次移植原发植活失败原发植活失败晚期植活失败晚期植活失败 混合嵌合混合嵌合单用单用CTX预处理混合嵌合发生率预处理混合嵌合发生率:54%混合嵌合预示排斥混合嵌合预示排斥延长延长CsA用药时间用药时间 二次移植二次移植 de Medeiros CR,et al.BMT,200128:941 34例患者例患者 9例原发植活失败例原发植活失败(PGF)25例后继植活失败（例后继植活失败（TE)首次移植预处理：单独首次移植预处理：单独Cy：27人；人；Bu+Cy：7人人 二次移植预处理
16、：单独二次移植预处理：单独Cy 2人，余均联合人，余均联合 13年生存期：年生存期：PGF 22%，TE 60%年龄、植入细胞数、移植年代对生存影响无统计学意义年龄、植入细胞数、移植年代对生存影响无统计学意义作者认为作者认为TE组较好疗效可能与二次移植间隔时间长有组较好疗效可能与二次移植间隔时间长有 关（关（90天）天）是否存在不同发病机制？是否存在不同发病机制？移植后治疗移植后治疗 CsA应用时间、血药浓度与后继移植失败应用时间、血药浓度与后继移植失败至少至少9个月后开始缓慢减量，个月后开始缓慢减量，3个月减完，个月减完，共共12月，甚或更长时间月，甚或更长时间 CsA血药浓度：成人血药浓度
17、：成人 250350ug/L 儿童儿童 150200ug/L监测嵌和状态，受者细胞超过监测嵌和状态，受者细胞超过20%，或，或 进行性增多，提示后继排斥进行性增多，提示后继排斥(VNTR,PCR)晚期并发症晚期并发症尤与预处理含照射有关尤与预处理含照射有关皮肤病皮肤病白内障白内障间质肺炎间质肺炎骨关节病变骨关节病变甲状腺功能减低甲状腺功能减低生长迟滞生长迟滞性功能减退性功能减退实体瘤实体瘤 BMT治疗的长期副作用治疗的长期副作用 cGVHD是长生存患者致死的主要原因是长生存患者致死的主要原因 移植后活存移植后活存2年死亡的年死亡的60例患者中例患者中38例与例与 cGVHD有关有关 (Soci
18、e et al.1999)晚期死亡与诊断后行移植治疗的间隔期晚期死亡与诊断后行移植治疗的间隔期 （1年）有关年）有关无克隆性血液学异常无克隆性血液学异常存活存活6年以上者，寿命与同性别同年龄正常人群年以上者，寿命与同性别同年龄正常人群 无异无异 10年恶性肿瘤总发生率年恶性肿瘤总发生率3.1%,与活动性与活动性 cGVHD、预处理照射及年龄有关、预处理照射及年龄有关 无关供者无关供者HLA相合相合BMT Kojima S,et al.Blood,2002,100:799 154例例年龄年龄17岁（岁（146）DNA HLA精确配型：精确配型：79例例A、B、DR1完全相合完全相合 75例至少例
19、至少1个位点不合个位点不合除除8例外均采用照射预处理例外均采用照射预处理 照射照射+ATG 其他：其他：8282例例植活失败：植活失败：11%11%III aGVHD 20%III aGVHD 20%cGVHD 30%cGVHD 30%5 5年生存率：年生存率：56%56%多变量分析预后不良因素：晚期移植（多变量分析预后不良因素：晚期移植（3年）、年龄年）、年龄 20岁、预处理未含岁、预处理未含ATG和和HLA精确配型精确配型A、B位点不合位点不合 无关供者移植：无关供者移植：HLA精确配型精确配型 Deeg et al.Bio Blood&Marrow Transplant,1999,5:2
20、43 3年生存率年生存率36%血清学配型：血清学配型：HLA相合者疗效优于不合者相合者疗效优于不合者血清学配型相合者，血清学配型相合者，HLA精确配型精确配型 30%DRB1不合不合 DRB1相合者，相合者，3年生存率年生存率56%DRB1不合者，不合者，3年生存率年生存率15%血清学与精确配型血清学与精确配型 HLA 6个位点完全相合者个位点完全相合者 仅仅50%左右左右外周血造血干细胞、脐带血造血干细外周血造血干细胞、脐带血造血干细胞及胞及HLA半相合半相合BMT多为个案报告，经验较少多为个案报告，经验较少 PBSCT更早植活，更早植活，cGVHD增多，疗效差增多，疗效差移植排斥，移植后移
21、植排斥，移植后CsA 免疫抑制治疗非常重要免疫抑制治疗非常重要脐带血移植，细胞数相对少，用于儿童，脐带血移植，细胞数相对少，用于儿童，a、cGVHD较较BMT少少不作为首选，不作为首选，IST无效后可考虑选用无效后可考虑选用 -7异常异常AA 的治疗的治疗 AA诊断时，诊断时，11%存在细胞遗传学异常克隆存在细胞遗传学异常克隆常见常见+8、+6、5q-及及7号、号、13号染色体异常号染色体异常异常克隆一般较小，可暂时性异常克隆一般较小，可暂时性对对IST治疗反应与无异常克隆治疗反应与无异常克隆AA相似相似治疗策略同一般治疗策略同一般AA-7者预后差，易转白，如移植需清髓预处理者预后差，易转白，
22、如移植需清髓预处理每每6个月复查，转个月复查，转MDS或克隆增大需考虑早期或克隆增大需考虑早期BMT 造血干细胞移植是重症再障的造血干细胞移植是重症再障的治疗选择治疗选择 5年生存率高：年生存率高：7080%，甚至，甚至90%重建造血快重建造血快完全反应完全反应稳定长生存稳定长生存克隆性血液学异常发生少克隆性血液学异常发生少生存质量高生存质量高不同严重程度和年龄采用不同严重程度和年龄采用BMT与与IST治疗患者治疗患者5年生存率的差别年生存率的差别ANC age(y)(x109/L)10 20 30 40 500 24 20 14 6 -20.1 19 14 8 1 -70.2 14 9 3
23、-4 -110.3 10 5 -1 -7 -140.4 6 1 -4 -10 -160.5 3 -2 -7 -12 -17*正值为正值为BMT生存优势生存优势 SAA的的IST治疗治疗起效慢，全血少持续时间长，感染、血小板输注无效发生多起效慢，全血少持续时间长，感染、血小板输注无效发生多总体治疗费用不少总体治疗费用不少无早期预测疗效方法无早期预测疗效方法治疗反应常不完全，治疗反应常不完全，20%40%长生存者血象不完全正常长生存者血象不完全正常容易复发，复发率可达容易复发，复发率可达36%，中位复发时间，中位复发时间12月，与减量月，与减量 CsA有关有关克隆性血液学异常：克隆性血液学异常：I
24、ST后后7年年 PNH:13%MDS:15%一次治疗无效率高，常需二次治疗，仍可一次治疗无效率高，常需二次治疗，仍可40%获治疗反应获治疗反应长生存：长生存：5年长生存年长生存 移植：移植：69%35年后生存曲线达平台年后生存曲线达平台 IST：38%,生存曲线无平台生存曲线无平台不受供者和年龄限制不受供者和年龄限制 HLA相合同胞供者相合同胞供者BMT治疗治疗SAA 英国血液学标准委员会英国血液学标准委员会2003如存在以下情况，则为新诊断如存在以下情况，则为新诊断AA治疗首选：治疗首选：1 SAA或或VSAA 2 年龄年龄4040y 有有HLA相合同胞相合同胞 20y 2040y IST(
25、ATG+CsA)3月评价疗效月评价疗效BMT BMT/IST 有效有效 无效无效 年龄年龄16y CsA维持至少维持至少 2nd IST 6月，渐减量月，渐减量 3月评价疗效月评价疗效 有效有效 无效无效 年龄年龄 40y 年龄年龄40y 3rd IST;雄激素雄激素;G-CSF 无关供者无关供者BMT 其他试验中疗法其他试验中疗法 HLA精确配型精确配型 支持治疗支持治疗 如将经济承受能力纳入考虑：如将经济承受能力纳入考虑：1.BMT 可可 BMT 否否 2.IST 可可 ATG+CsA 否否 3.MD-CTX 4.一般支持治疗一般支持治疗 血研所血研所SCT治疗治疗5例例SAA结果结果 诊
26、断诊断 性别性别/年龄年龄 移植方法移植方法 预处理预处理 GVHD预防预防 生存情况生存情况1.SAA-I M/49 PBSCT CTX+ATG CsA+MTX 4+year2.SAA-I M/12 PBSCT CTX+ATG FK506+MTX +2月排斥，月排斥，2nd SCT 死于死于 IP3.SAA-I F/21 PBSCT Bu+CTX+ATG CsA+MTX 4+year4.SAA-I F/8 UBSCT CTX+ATG+CD25+Fla FK506 恢复自身造血恢复自身造血 活存活存1+year5.SAA-II M/14 半相合半相合BMT CTX+TBI+Mel+Fla FK
27、506+MTX 活存活存6+月月 5例患者例患者MD-CTX治疗前临床实验室特征治疗前临床实验室特征 患者患者 性别性别/年龄年龄 诊断诊断 MD-CTX 曾治疗曾治疗 血常规血常规 （岁）（岁）前病程前病程 Hgb*WBC#Plt#1 男男/45 VSAA 3月月+无无 54 0.47 10 2 女女/16 SAA 35天天 无无 71 1.95 19 3 男男/24 VSAA 4月月+有有 52 1.33 8 4 男男/14 VSAA 1月月+无无 67 0.76 8 5 男男/13 VSAA 17天天 无无 53 1.45 8 MD-CTX治疗及转归治疗及转归 患者患者 CTX总总 合并合并 转归转归 生存生存 3个月血常规个月血常规 量量(g)用药用药 时间时间 Hgb*WBC#Plt#1 5.4 CsA PR,死亡死亡 5个月个月 85 3.0 50 2 4.8 -CR 9月月+96 2.8 85 3 4.8 -PR 8月月+95 2.8 27 4 5.6 CsA NR,死亡死亡 5月月+57 0.41 2 5 4.0 -NR,死亡死亡 30天天 6个月血常规个月血常规:病例病例2:110 3.6 78 病例病例3:122 3.77 58 谢谢 谢谢 !
