1、 分为三个阶段，两个途径（内源性、外源性）第一阶段：凝血酶活酶形成第一阶段：凝血酶活酶形成 第二阶段：凝血酶形成第二阶段：凝血酶形成 第三阶段：纤维蛋白形成第三阶段：纤维蛋白形成正常凝血过程（瀑布学说）PF3（磷脂）凝血酶原凝血酶原(II)(II)凝血酶凝血酶(IIa)(IIa)纤维蛋白原纤维蛋白原(I)(I)可溶性纤维蛋白可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白稳固性纤维蛋白 内源性途径内源性途径 胶原等带负电荷表面胶原等带负电荷表面 外源性途径外源性途径 组织损伤释放组织损伤释放组织因子（组织因子（）参加因子参加因子：动脉血栓：动脉血栓：血流速度快，更依赖血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗
2、血血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主小板为主静脉血栓：静脉血栓：血流速度慢，对血小血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。推荐抗血小板治疗。附壁血栓：附壁血栓：（心房心室中）血栓（心房心室中）血栓较大比较复杂较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施以抗凝血因子为主要措施正常抗凝系统正常抗凝系统 细胞抗凝机制细胞抗凝机制单核单核-巨噬细胞巨
3、噬细胞 肝细胞肝细胞吞吞 噬噬清清 除除凝血过程有关凝血过程有关 物质和产物物质和产物体液抗凝作用 AT-肝素肝素 TFPI a a a a a K a a TF/a 肝素辅因子肝素辅因子 （肝和内皮细胞合成）wTFPI 组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物wAT-抗凝血酶抗凝血酶wPc、Ps 蛋白蛋白C、SwTM血栓调节蛋白血栓调节蛋白Ca2+PC APC+PSa/TM激活纤溶激活纤溶 抗凝药物的发展简史抗凝药物的发展简史 有效、安全、方便有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注
4、射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服现在现在ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂2008IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s华法林华法林维生素维生素K K拮抗剂拮抗剂华法林华法林XaII
5、aTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原药理作用机制药理作用机制 华法令在肝脏微粒体内抑制维生华法令在肝脏微粒体内抑制维生素素K环氧化物还原酶，使凝血因子环氧化物还原酶，使凝血因子II、VII、IX、X停留于无活性的前停留于无活性的前体阶段体阶段维生素维生素K促使维生素促使维生素K依赖性凝血因子羧基化依赖性凝血因子羧基化加速血液凝固加速血液凝固结合于磷脂表面结合于磷脂表面在众多的凝血因子中，相当一部分需要维生素K的参与才能形成和活化。华法林华法林n半衰期36-42小时n口服后至少12-24小时才出现作用，1-3天达高峰，维持3-4天n与血浆蛋白结合率高
6、（主要是白蛋白，98%99%）n胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现华法林存在。n几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排泄。仅极少量的华法林以原形从肾脏排泄。n华法林的量效关系受遗传和环境因素影响普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性，活性，抗凝血酶抗凝血酶介导的介导的IIa失活需要失活需要三元复合物形成三元复合物形成低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性(抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1)肝素类抗凝机制肝素类抗凝机制肝素肝素/低分子质量肝素低分子质量肝素1 1、19761976年年
7、Johnson Johnson 发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于于7000 7000 为低相对分子质量肝素）。为低相对分子质量肝素）。2 2、与、与AT-AT-特异结合，而后抑制特异结合，而后抑制a a和和a a因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制仍能抑制a a因子，因此低相对分子质量肝素对因子，因此低相对分子质量肝素对a a与与a a因子的抑制作用强度因
8、子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗不同。相对分子质量越大，抗aa因子活性越强。因子活性越强。3 3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90%90%，半衰期较长，为，半衰期较长，为 3 3 5 h5 h，血小，血小板减少症发生率较低（约板减少症发生率较低（约0.1%0.1%），），PF4 PF4 中和作用弱，不良反应小，一般不需中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。要实验室监测凝血指标。4 4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。人工改建的戊糖序列 -磺达肝癸钠19881988年年 SR90107A
9、 and later SR90107A and later fondaparinuxfondaparinux19951995年年 开始临床研究开始临床研究 戊糖戊糖分子量分子量1728d只有抗只有抗Xa活性活性磺达肝癸钠作用机制示意图磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Phar
10、maceutical Design.2008;14:1152-1175磺达肝癸钠 作用机制1.第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂，化学合成，不含来源于动物的成分 2.以1：1的比例与抗凝血酶（AT）上的戊糖结构结合而抑制因子Xa，但这种结合是可逆的，磺达肝癸钠活化一个分子的AT后，以原型释放并结合其他的AT分子。磺达肝癸钠与AT结合后，使AT抑制因子Xa的速率增加约300倍 3.并不影响AT对凝血酶（IIa因子）的抑制。此外，磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间4.抗凝作用不能被鱼精蛋白中和，研究已证实重组a因子可以逆转其抗凝作用 肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素
11、低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无2.生物利用度生物利用度(SC)15-30%90%100%3.激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无4.血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无5.肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%6.监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要7.骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无8.清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏9.半衰期（半衰期（SC)2h 3-5h 17h10.根据体重调整
12、根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要11.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 Mackman N.NATURE.2008;451:914-918 比伐卢定的理化性质比伐卢定的理化性质抗凝成分抗凝成分:一个20肽的水蛭素衍生片段,分子量：2180,剂型：注射剂GlyAnsArg Pro Ile GluGlu Phe Asp GlyAsnGluGluTryLeuPhe ProGly Gly GlyGly直接的、直接的、特异的、特异的、可逆性抑制可逆性抑制凝血酶凝血酶(a)比伐卢定的作用机制比伐卢定的作用机制凝血酶凝血酶活性部位活性部位水蛭素水蛭素+C-+C-端端活
13、性部位活性部位C N比伐卢定比伐卢定活性部位活性部位C N结合部位结合部位结合部位结合部位结合部位结合部位 因凝血酶可水解本品多肽顺序中因凝血酶可水解本品多肽顺序中 Arg3 和和 Pro4 之间的之间的肽键肽键,使本品失活使本品失活，所以本品对凝血酶的抑制作用是可逆而，所以本品对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。短暂的。GlyAnsArg Pro Ile GluGlu Phe Asp GlyAsnGluGluTryLeuPhe ProGly Gly GlyGly水蛭素类水蛭素类比伐卢定比伐卢定利伐沙班利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤
14、维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原利伐沙班：利伐沙班：第一个口服直接第一个口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂特异性、竞争性直接抑制Xa因子，以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程另：阿哌沙班、贝曲沙班、其他Xa因子抑制剂Roehrig S et al.J Med Chem 2005;48:59008;Perzborn E et al.J Thromb Haemost 2005;3:51421.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺人
15、人Xa因子与利伐沙班的复合物因子与利伐沙班的复合物Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175通 过 AT 间 接 作 用 直 接Mackman N.NATURE.2008;451:914-918 因子受体阻断剂因子受体阻断剂1 1、aa因子可以通过细胞表面的凝血酶受体激活多种类型细胞，如血小板、内皮因子可以通过细胞表面的凝血酶受体激活多种类型细胞，如血小板、内皮细胞、平滑肌细胞等。细胞、平滑肌细胞等。2 2、凝血酶通过蛋白酶活化受体、凝血酶通过蛋白酶活化受体-1-1（PAR-1 PAR-1）介导的血小板激活在血栓形成中）介导的
16、血小板激活在血栓形成中的地位较为重要，的地位较为重要，aa因子受体抑制剂通过因子受体抑制剂通过PA R-1 PA R-1 受体抑制受体抑制 PLT PLT 活化，是活化，是其抗凝作用的主要机制。其抗凝作用的主要机制。3 3、凝血酶受体拮抗剂、凝血酶受体拮抗剂 SCH 602539SCH 602539、SCH 530348SCH 530348目前处于临床前阶段。目前处于临床前阶段。TF/a TF/a 复合物及抑制剂复合物及抑制剂 TFTF是细胞因子超家族的一个成员，存在于脉管系统外的某些细是细胞因子超家族的一个成员，存在于脉管系统外的某些细胞表面上。当血管损伤后，胞表面上。当血管损伤后，TFTF
17、可以和血液中的可以和血液中的和和a a因子高因子高特异性、高亲和性结合，并进一步激活凝血酶。特异性、高亲和性结合，并进一步激活凝血酶。a a因子是一因子是一种弱丝氨酸蛋白酶，但在和种弱丝氨酸蛋白酶，但在和TFTF结合后其酶活性可以增强结合后其酶活性可以增强100 100 万万倍。一旦倍。一旦 TF/TF/a a复合物形成，可以通过内源、外源复合物形成，可以通过内源、外源2 2 种途径触种途径触发凝血级联反应。因此，发凝血级联反应。因此，TF/TF/a a复合物成为抗凝药物研发的靶复合物成为抗凝药物研发的靶标。标。其他抗凝药物其他抗凝药物1 1、a a 因子及抑制剂：因子及抑制剂：SB24941
18、7 SB249417 是由是由 Glaxo-Smith-Kline Glaxo-Smith-Kline 研发的单克隆抗体，研发的单克隆抗体，可与可与因子的因子的Gla Gla 区域结合抑制其活性。区域结合抑制其活性。TransTech Pharma TransTech Pharma 研发的研发的TTP889TTP889，是口服直接是口服直接a a因子抑制剂。因子抑制剂。2 2、因子及抑制剂：因子及抑制剂：PTX003 PTX003 为为肽酶，由美国肽酶，由美国 University of University of MinnesotaMinnesota发明，发明，PepTx PepTx 获得专利。获得专利。PTX003 PTX003 通过调节通过调节PF4 PF4 与血栓调节蛋白相与血栓调节蛋白相互作用，刺激凝血酶介导的蛋白互作用，刺激凝血酶介导的蛋白C C 产生与产生与活化而产生抗凝作用。目前正处于活化而产生抗凝作用。目前正处于临床前研发阶段。临床前研发阶段。
