1、系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)目的和要求n1、掌握：临床表现，自身抗体、分类标准，以及药物治疗。n2、熟悉：病情判断、鉴别诊断、妊娠。n3、了解：病因发病机制，病理改变、一般治疗、对症治疗、预后等。基本概念n系统性红斑狼疮（SLE）是一种有多系统累及的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体。n以病情缓解和急性发作交替为特点nSLE好发于2040岁的育龄女性n我国的患病率为30.13-70.41/10万（全球第二）病因n1、遗传因素n2、环境因素n3、雌激素遗传因素n流行病学：SLE患者第一代亲属中患SLE者
2、8倍于无SLE患者；单卵双胞胎患SLE者510倍于异卵双胞胎 n易感基因：HLA-类DR2、DR3频率异常；HLA-类C2或C4缺损；HLA以外的易感基因1q23、1q4142 环境因素n紫外线：紫外线照射使皮肤上皮细胞暴露新的自身抗原。n药物：磺胺类、青霉素、异烟肼、肼苯哒嗪 n微生物：EB病毒、分支杆菌 n其它：染发剂、蘑菇 雌激素n女性高于男性。n更年前阶段：9:1n儿童以老人：3:1发病机制与免疫异常B细胞活化细胞活化外来抗原外来抗原免疫耐受减弱免疫耐受减弱T细胞活化细胞活化B 细胞分泌抗体细胞分泌抗体组织损伤组织损伤组织如何损伤？组织如何损伤？组织损伤机制组织损伤机制组织损伤机制致病
3、性自身抗体致病性自身抗体致病性免疫复合物致病性免疫复合物T和和NK细胞功能失调细胞功能失调致病性自身抗体的损伤机制抗血小板等抗体抗血小板等抗体抗磷脂抗体抗磷脂抗体抗抗SSA抗体抗体IgG+抗原抗原致病性自身抗体致病性自身抗体致病性免疫复合物n1、清除IC的机制异常。n2、IC形成过多。n3、因IC的大小不当不能吞噬或排除。T 和NK细胞功能失调nCD 8T细胞以及NK细胞功能失调nCD4功能不受抑制nCD4持续存进B细胞活化n抗体持续产生病病 理理主要病理改变主要病理改变:炎症反应和血管异常炎症反应和血管异常 中小血管中小血管:免疫复合物沉积免疫复合物沉积受损器官的特征性改变受损器官的特征性改
4、变 (1)(1)苏木紫小体苏木紫小体 (2)(2)“洋葱皮样洋葱皮样”病变（病变（小小A周围纤维组织增生周围纤维组织增生）苏木紫小体：细胞核受抗体的作用变性为嗜酸性团块 n“洋葱皮样”病变：小动脉周围有显著向心性纤维增生苏木紫小体“洋葱皮样”病变临床表现临床表现（多样）（多样）1 1、全身症状：发热、疲倦、体重、全身症状：发热、疲倦、体重下降等下降等2 2、皮肤黏膜：、皮肤黏膜：8080患者在病程中患者在病程中出现皮疹出现皮疹 特征性表现：特征性表现：颊部蝶形红斑颊部蝶形红斑、盘状红斑、指掌部或甲周红斑、盘状红斑、指掌部或甲周红斑、指端缺氧、面部、躯干皮疹。指端缺氧、面部、躯干皮疹。蝶形红斑蝶
5、形红斑掌部红斑掌部红斑网状青斑网状青斑雷诺现象雷诺现象光过敏光过敏(photosensitivity)网状青斑网状青斑（livedo reticularis）口腔无痛性溃疡口腔无痛性溃疡(oral ulcers)脱发脱发（alopecia）雷诺现象雷诺现象(raynauds phenomenon)光过敏阳光暴晒、射线、人工光源照射。面部红斑加重、暴露皮肤出现红色斑疹、丘疹大疱性皮疹伴有烧灼感、痒痛感，全身症状加重，这种现象称为“光过敏”现象。雷诺现象n雷诺现象典型发作可分为三期：1.早期表现苍白 由于四肢末端细小动脉痉挛，皮肤血管内血流量减少而突然发生，一般好发于手指，为对称性自指端开始向手掌
6、发展，但很少超过手腕。手部局部皮温降低，有麻木、针刺、以及僵硬感等。2.几分钟后青紫 细小动脉先扩张，而细小静脉仍处于痉挛状态，毛细血管丛缺氧青紫，此时自觉症状一般较轻。3.潮红 当病人处于温暖环境中，寒冷刺激消失，血管充血、局部温度增高、可有肿胀及轻度搏动性疼痛。当血液灌流正常后，皮肤颜色和自觉症状均恢复正常。雷诺现象发作也会波及鼻尖、颊和耳廓，历时数分钟至数小时。雷诺现象的频繁发作引起末节指趾皮肤指甲营养障碍，严重者指端出现溃疡、坏疽，或手指变短。3 3、浆膜炎：胸腔积液、心包积液（双侧、浆膜炎：胸腔积液、心包积液（双侧、中等量、少）。中等量、少）。4、关节和肌肉、关节和肌肉关节疼痛：n最
7、常见的症状之一，主要表现关节疼痛 n常见部位：指、腕、膝关节 n通常不引起关节骨破坏，很少出现关节畸形。n肌痛和肌无力：n肌肉疼痛 n肌炎（5%），肌酶谱增高 n股骨头坏死：n糖皮质激素的副作用5 5、狼疮肾炎（、狼疮肾炎（lupus nephritis,LN)约约7575患者有患者有LNLN的临床表现，尿异常、的临床表现，尿异常、氮质血症、肾性高血压、尿毒症氮质血症、肾性高血压、尿毒症 表现为慢性肾炎型、肾病综合征型，表现为慢性肾炎型、肾病综合征型，偶可为急进性肾炎型偶可为急进性肾炎型6 6、心血管、心血管 心包炎，心肌损害，心瓣膜病，周围血管病变心包炎，心肌损害，心瓣膜病，周围血管病变 可
8、有气促、心前区不适、心律失常，心力衰竭可有气促、心前区不适、心律失常，心力衰竭 6 6、心血管心血管 心包炎，心肌损害，心瓣膜病，周围血管病变心包炎，心肌损害，心瓣膜病，周围血管病变 可有气促、心前区不适、心律失常，心力衰竭、心肌可有气促、心前区不适、心律失常，心力衰竭、心肌缺血缺血 7、肺肺n胸膜炎（35%）：中小量、双侧性、渗出性胸腔积液 n狼疮肺炎：发热、干咳、气促；肺X线可见双下肺片状浸润阴影 n肺间质性病变（少数）：肺间质纤维化 n肺动脉高压：出现在肺血管炎或有雷诺现象患者 n弥漫性出血性肺泡炎 n肺梗塞 n肺萎缩综合征（shrinking-lung syndrome）危及危及生命生
9、命 狼疮性肺炎n急性狼疮性肺炎在狼疮患者中的发生率为1-12%，狼疮活动期达30%，它是一种肺泡-毛细血管单位的急性损伤，起病急，进展快，死亡率高，突出表现为发热、咳嗽、咳痰（有时伴咯血）、进行性呼吸困难、紫绀及胸腔积液等，听诊双肺底部常有广泛湿啰音（吸气末），胸片示单侧或双侧肺部有大片浸润影(尤其是下肺野呈弥漫性肺泡浸润)，CT扫描有肺泡炎(毛玻璃样)或纤维化(蜂窝样)，血气分析示低氧血症和低二氧化碳血症 狼疮肺炎的影像学异常8 8、神经系统、神经系统 神经精神狼疮（神经精神狼疮（neuropsychiatric lupus，NP）提示提示SLESLE病情活动病情活动 病变累及脑表现头痛、呕
10、吐、偏瘫、病变累及脑表现头痛、呕吐、偏瘫、癫痫癫痫、意识障碍、意识障碍;幻觉、妄想、猜疑等精神障碍症状幻觉、妄想、猜疑等精神障碍症状 脊髓脊髓、周围神经均可受累、周围神经均可受累神经狼疮的检查项目n脑脊液检查n特异性抗体 nCTA、MRA9 9、消化系统、消化系统n食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等n患者血清转氨酶升高患者血清转氨酶升高n急腹症：如胰腺炎、急腹症：如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻肠坏死、肠梗阻 血液系统血液系统 1、减少：血细胞自身免疫性溶血贫血：10%Coombs 试验阳性 血小板减少：抗血小板抗体、抗磷脂抗体、骨髓巨核细胞成熟障碍 2、增大淋巴结肿
11、大和脾肿大抗磷脂抗体综合征n1、反复流产n2、动静脉血栓形成（高凝）n3、血小板减少（低凝）干燥综合症n1、口干猖狂性龋齿n2、眼干 眼眼 部改变n眼底变化（15%）：n 出血、乳头水肿、视网膜渗出物。视网膜血管炎所致 n视神经病变：血管炎可累及视神经 n两者均可影响视力，重者可致盲眼底变化一般项目一般项目血常规异常血常规异常尿常规异常：血尿、蛋白尿、管型尿等尿常规异常：血尿、蛋白尿、管型尿等血生化指标异常：白蛋白血生化指标异常：白蛋白，球蛋白球蛋白，严重肾损害者尿，严重肾损害者尿素氮素氮，肌酐肌酐 血沉血沉增快、脑脊液增快、脑脊液（一）抗核抗体谱（一）抗核抗体谱 1.1.抗核抗体（抗核抗体（
12、antinuclear antibodies，ANA）ANAANA是筛选结缔组织病的主要试验是筛选结缔组织病的主要试验,见于几乎所有的见于几乎所有的SLESLE患者，特异性低患者，特异性低 2.2.抗抗dsDNAdsDNA抗体抗体 诊断诊断SLESLE的的标记标记抗体之一抗体之一 多出现在多出现在SLESLE的的活动活动期期自身抗体自身抗体ANAANA（+）均质型）均质型ANAANA（+）斑点型）斑点型 自身抗体的概念n自身抗体：自身抗体是指抗自身细胞内、细胞表面和细胞外抗原的免疫球蛋白。n抗细胞内抗原的抗体包括：1、抗细胞核成分的抗体（抗核抗体）。2、抗细胞浆内成分的抗体（抗中性粒细胞及其他
13、细胞胞浆抗体、抗线粒体抗体、抗核糖体抗体等）。3、抗细胞表面抗原的抗体。3.3.抗抗ENAENA抗体谱抗体谱（1 1）抗）抗SmSm抗体：诊断抗体：诊断SLESLE的的标记标记抗体之一。特异性抗体之一。特异性9999，敏感性敏感性2525。阳性。阳性不代表不代表疾病活动性疾病活动性（2 2）抗）抗RNPRNP抗体：阳性率抗体：阳性率4040（3 3）抗）抗SSA(Ro)SSA(Ro)抗体：往往出现在抗体：往往出现在SCLESCLE、SLESLE合并干燥综合并干燥综 合征及新生儿红斑狼疮的母亲合征及新生儿红斑狼疮的母亲（4 4）抗）抗SSB(La)SSB(La)抗体：抗体：其临床意义与抗其临床意
14、义与抗SSASSA抗体相同抗体相同（5 5）抗）抗rRNPrRNP抗体：阳性说明病情活动，提示有抗体：阳性说明病情活动，提示有NPNP狼疮狼疮或或 其他重要内脏的损害其他重要内脏的损害（二）抗磷脂抗体：包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、梅（二）抗磷脂抗体：包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性等毒血清试验假阳性等（三）抗组织细胞抗体：有抗红细胞抗体，（三）抗组织细胞抗体：有抗红细胞抗体，C Coombsoombs试验试验阳性，抗血小板相关抗体阳性，抗血小板相关抗体 抗神经原抗体多见于抗神经原抗体多见于NPNP狼疮狼疮（四）其他：有少数的患者血清中出现类风湿因子和抗（四）其他：有少数的患者血清
15、中出现类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体中性粒细胞胞浆抗体p pANCAANCA 补补 体体 C3C3下降下降 SLESLE活动的指标之一活动的指标之一 C4C4低下低下 除表示除表示SLESLE活动性外，尚可能是活动性外，尚可能是SLESLE易感易感性（性（C4C4缺乏）的表现缺乏）的表现 二、肾活检病理二、肾活检病理 对狼疮肾炎的诊断、治对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值疗和预后估计均有价值LN LN 的免疫病理表现的免疫病理表现 X X线及影像学检查线及影像学检查X X线平片、线平片、MRIMRI、CTCT有助于早期发现器官损害有助于早期发现器官损害 超声心动图超声心动图对心包积液、
16、心肌、心瓣膜病对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断而有利于早期诊断多浆膜腔积液多浆膜腔积液美国风湿病学院美国风湿病学院1997年修订年修订SLE分分类标准类标准1.颧部红斑：颧部红斑：固定性红斑 2.盘状红斑：盘状红斑：面部的隆起红斑，上覆有鳞屑 3.光过敏：光过敏：从病史中得知或医师观察到 4.口腔溃疡：口腔溃疡：经医生检查证实 5.关节炎：关节炎：非侵蚀性关节炎，2个外周关节 6.浆膜炎：浆膜炎：胸膜炎或心包炎 7.肾脏病变：肾脏病变：尿蛋白尿(0.5g/24h或+)或细胞管型 8.神经系统病变：神经系统病变：癫痫发作或精神症状
17、 9.血液系统异常：血液系统异常：溶血性贫血或白细胞减少或淋巴细胞减少或血小板减少 10.免疫学异常：免疫学异常：抗dsDNA抗体阳性或抗Sm抗体阳性或抗磷脂抗体阳性（后者包括ACL、或LA、或至少持续6月的RPR假阳性三者之一）11.抗核抗体：抗核抗体：n 11项中，如果有项中，如果有4项阳性（包括病程中任何时间），可诊断项阳性（包括病程中任何时间），可诊断为为SLE治治 疗疗 早期诊断早期诊断早期治疗早期治疗个体化治疗个体化治疗 心理治疗：患者对疾病建立乐观情绪心理治疗：患者对疾病建立乐观情绪卧床休息卧床休息 急性活动期急性活动期避免诱发因素避免诱发因素阳光曝晒阳光曝晒紫外线照射紫外线照射
18、避孕避孕防治感染防治感染1.一般治疗一般治疗 2.2.糖皮质激素（糖皮质激素（glucocorticoid,GC）轻度轻度:泼尼松泼尼松 0.5mg/kg,0.5mg/kg,中度：中度：泼尼松每日泼尼松每日1mg/kg1mg/kg，晨起顿服，晨起顿服 至至4 48 8周后逐渐减量，每周后逐渐减量，每1 12 2周减周减1010，减至每日减至每日0.5mg/kg0.5mg/kg，减量应更慢，再维持量，减量应更慢，再维持量 重症：重症：激素冲击疗法：甲泼尼龙激素冲击疗法：甲泼尼龙 l000mg/dl000mg/d，连用，连用3 3天，接天，接着泼尼松治疗着泼尼松治疗 不良反应不良反应向心性肥胖向心
19、性肥胖血糖升高血糖升高高血压高血压诱发感染诱发感染股骨头无菌性坏死股骨头无菌性坏死骨质疏松骨质疏松（1 1）环磷酰胺（）环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）n副作用副作用:胃肠道反应、脱发、肝损害、胃肠道反应、脱发、肝损害、骨髓抑制骨髓抑制n当血白细胞当血白细胞3310109 9L L时，暂停使用时，暂停使用n硫唑嘌呤、骁悉胶囊、环孢素胶囊硫唑嘌呤、骁悉胶囊、环孢素胶囊（2 2）硫唑嘌呤（）硫唑嘌呤（azathioprine）轻型患者使用。）轻型患者使用。（3 3）环孢素（）环孢素（cyclosporin）溶血，血小板减少，蛋白尿溶血，血小板减少，蛋白尿 （4 4）麦考酚吗乙酯
20、）麦考酚吗乙酯(mycophenolate mofetil，MMF)可与激素，或其他免疫抑制剂同时应用可与激素，或其他免疫抑制剂同时应用 （5 5）羟氯喹）羟氯喹(hydroxychloroquine)对皮疹、关节痛及轻型患者有效，久服可能对视力有对皮疹、关节痛及轻型患者有效，久服可能对视力有影响影响（6 6）雷公藤总甙）雷公藤总甙(tripterygium Glycosides)有一定疗效，不良反应较大，如对性腺的毒性有一定疗效，不良反应较大，如对性腺的毒性大剂量的免疫球蛋白大剂量的免疫球蛋白血浆置换血浆置换骨髓移植骨髓移植抗抗CD20CD20单抗单抗生物制剂（抢救）生物制剂（抢救）SLES
21、LE与妊娠与妊娠 SLESLE具备下列条件者能够安全妊娠具备下列条件者能够安全妊娠 n没有中枢神经系统没有中枢神经系统n肾或心脏损害肾或心脏损害n停用免疫抑制剂停用免疫抑制剂3 3月月以上，以上，n仅小剂量泼尼松维持仅小剂量泼尼松维持n病情缓解半年以上病情缓解半年以上n密切监测密切监测预预 后后生存率生存率 5 5年约年约85%85%，1010年约年约75%75%，2020年约年约68%68%有下述者预后差有下述者预后差血肌酐已升高；血肌酐已升高；高血压；高血压；心肌损害伴心功能不全；心肌损害伴心功能不全；严重严重NPNP狼疮狼疮死亡原因死亡原因 肾衰竭、脑损害和心力衰竭、感染肾衰竭、脑损害和
22、心力衰竭、感染狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）的病理 n狼疮性肾炎的病理分型：nI型：正常或轻微病变型nII型：系膜病变型（mesangial lupus nephritis）nIII型：局灶增殖型（focal proliferative lupus nephritis）nIV型：弥漫增殖型（diffuse proliferative lupus nephritis）nV型：膜性病变型（membranous lupus nephritis）nVI型：肾小球硬化型（sclerosing lupus nephritis）n免疫荧光可见IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、HB
23、VAg阳性 （满堂亮 full house 现象）nI和II型预后好，IV和VI预后差；LN的病理类型是可以转换狼疮肾炎肾组织活动性指标 LN急性活动指标 LN慢性指标 肾小球细胞增殖性改变 肾小球硬化 纤维素样坏死 纤维性新月体 核碎裂 肾小管萎缩 细胞性新月体 间质纤维化 透明栓子 金属环 炎症细胞浸润 肾小管间质炎症 活动指标高:肾损害进展较快,积极治疗可以逆转 慢性指标:肾损害不可逆,药物治疗只能减缓,不可逆狼疮肾炎的治疗狼疮肾炎的治疗n蛋白尿或（和）血尿而无高血压、氮质血症者：n泼尼松15mg/d n肾病综合征型：n泼尼松+CTX治疗，共8周，两者均可标准用法 n可使用：MMF、LE
24、F、AZA、CsA n自身造血干细胞移植 n配合中药治疗 n急进性肾炎型：n早期诊断和治疗是取得较好预后的关键 nMP冲击治疗+CTX冲击治疗 n血浆置换 结缔组织n动物组织间起支持作用的组织。由大量细胞外基质和埋藏的细胞组成。n上皮组织、结缔组织、肌组织和神经组织。结缔组织n结缔组织（connective tissue）是由细胞和细胞间质组成。它与上皮组织相比，具有细胞成分少、间质成分多的特点，而且细胞没有极性，分散存在于细胞间质中。结缔组织的间质由基质和纤维成分组成，其中还有不断流动的组织液。基质为均质的 无定形物质，纤维呈细丝状包埋在基质中。结缔组织是四大基本组织中结构和功能最为多样的组
25、织。广义的结缔组织包括液态流动的血液；松软的固有结缔组织；较坚硬的软骨和骨。一般所谓的结缔组织是指固有结缔组织而言。结缔组织广泛分布于机体各器官中，具有支持、连接、充填、营养、保护、修复和防御等功能。免疫耐受n是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种异性的无应答状态（a state of specific unresponsiveness）。发病机制发病机制易感者易感者紫外线紫外线病原体病原体免免疫疫耐耐受受性性减减弱弱Th免疫异常免疫异常T T细胞和细胞和NKNK细胞功能失调，细胞功能失调，B B细胞持续活化细胞持续活化多种致病性自身抗体多种致病性自身抗体致病性免疫复合物致病性免疫复合物
26、血细胞和组织损伤血细胞和组织损伤n型变态反应：型变态反应：SLE的组织损伤与自身抗体的组织损伤与自身抗体的存在有关，多数内脏病变为免疫复合物的存在有关，多数内脏病变为免疫复合物所介导，主要为所介导，主要为DNA-抗抗DNA复合物所致的复合物所致的血管和肾小球病变；血管和肾小球病变；nII型变态反应：特异性抗红细胞、粒细胞、型变态反应：特异性抗红细胞、粒细胞、血小板自身抗体，经导致相应血细胞的损血小板自身抗体，经导致相应血细胞的损伤和溶解，引起全血细胞减少伤和溶解，引起全血细胞减少（pancytopenia)。组织损伤机制组织损伤机制n致病性自身抗体：nIgG型，DNA抗体肾组织 肾炎n抗血小板
27、抗体 血小板减少 n抗红细胞抗体 红细胞减少 n抗SSA抗体胎儿 心脏传导阻滞 n抗磷脂抗体 抗磷脂抗体综合征 n抗核糖体抗体 神经精神狼疮 n致病性免疫复合物：n免疫复合物（IC）沉积在组织 组织损伤nT细胞和NK细胞功能失调：nCD8+T细胞和NK细胞功能失调 CD4+T细胞 B细胞 自身抗体（dsDNA、Sm、RNP、Lo、Ra）III型变态反应n游离抗原与相应抗体结合为循环免疫复合物，未被及时清除的免疫复合物沉积于毛细血管基底膜等部位，通过激活补体，并在血小板、中性粒细胞等参与下，引起血管及其周围组织炎症，导致组织损伤的反应。II型变态反应的概念n型变态反应又名细胞毒性抗体反应,是由抗
28、体与靶细胞表面的抗原相结合而介导。血管病理n病变病变 急性坏死性小动脉、细动脉炎是本病的基础病变，几乎存在于所有患者并累及全身各器官。活动期病变以纤维素样坏死为主。慢性期血管壁纤维化明显，管腔狭窄，血管周围有淋巴细胞浸润伴水肿及基质增加。有时血管外膜纤维母细胞增生明显，胶原纤维增多，形成洋葱皮样结构，以脾中央动脉的变化最为突出。应用免疫组织化学方法可证实受累的血管壁中有免疫球蛋白、补体、纤维蛋白、DNA等存在，提示有抗原抗体复合物机制的参与。n1.补体介导的细胞毒反应（complement mediated cytotoxicity,CMC）特异性抗体（IgM或IgG）与细胞表面的抗原相结合，固定并激活补体，直接引起细胞膜的损害与溶解，或通过抗体的Fc片段及C3b对巨噬细胞相应受体的亲和结合，由巨噬细胞所介导。此反应常累及血细胞（红细胞、白细胞、血小板）和细胞外组织如肾小球基底膜，引起细胞和组织损害。皮肤以及粘膜表现（80%）1、特异性皮疹：颊部红斑 亚急性皮肤型SLE 盘状红斑 2、非特异性皮疹：光过敏、脱发、甲周红斑无招胜有招无招胜有招
