1、药物动力学药物动力学(phamacokinetics(phamacokinetics)系应用的原理与处理方法,定量地描述药物在体内动态变化规律的学科。医药品的给药剂型和途径医药品的给药剂型和途径药物在生物体内的命运药物在生物体内的命运给药给药部位部位体体循環循環作用部位作用部位期待期待的疗效的疗效血管内血管内给药给药局部给药局部给药吸收吸收分布分布给药部位给药部位分解代謝分解代謝进入体循环前的代谢进入体循环前的代谢未未吸收药物吸收药物排泄（糞中）排泄（糞中）消除器官消除器官 肝脏肝脏 肾脏肾脏 等等代謝代謝排泄排泄其他其他部位部位（产生产生副作用）副作用）ADME:体内药物动态变化过程输输入入
2、情情報報输输出出情情報報数学数学的的模型模型The Long Road to a New Drug！新薬新薬开开发发障碍障碍新新药药开开发发停止定量理解停止定量理解多様性種差多様性種差遗传遗传多形多形相互作用相互作用個体個体組織組織細胞細胞蛋白質蛋白質遺伝遺伝第第 I 相相 第第 II 相代謝相代謝 膜膜转转运运分子分子 統合統合 制制御（各素過程実態解明，御（各素過程実態解明，分子変換，分子排除分子変換，分子排除協関）協関）新新药临药临床开床开发发中中终终止理由止理由1991年年2000年年50%40%30%20%10%0%臨床安全性臨床安全性薬効薬効製剤製剤薬物動態薬物動態BA市場性市場性
3、毒性毒性採算採算不明不明其他其他新薬開発中止事由占割合新薬開発中止事由占割合他統計，他統計，2000年年PK原因原因25程度程度Kola,I.,Landis J.Nat.Rev.Drug Discov.,3:711-715,2003药物制剂化困难与预计相比较药物制剂化困难与预计相比较 順位順位A 膜透过性差膜透过性差、胃肠道吸收少胃肠道吸收少 绝对吸收率低绝对吸收率低B 胃肠道吸收，但是首过作用强胃肠道吸收，但是首过作用强、绝对吸收率低绝对吸收率低C 不稳定不稳定、制备、保存困难制备、保存困难 3 3D 溶解度极低，不能确保吸收溶解度极低，不能确保吸收 E 胃肠道内被分解代谢胃肠道内被分解代谢
4、 F 给药剂量过大，给药剂量过大，先导化合物难以制剂化的原因先导化合物难以制剂化的原因药厂方面回答的顺序排列药厂方面回答的顺序排列WHO:“WHO:“对药物评价疗效与毒对药物评价疗效与毒性性来说来说，药物动力学的研究，药物动力学的研究，不仅在临床前研究阶段，而不仅在临床前研究阶段，而且在新药的所有阶段都很重且在新药的所有阶段都很重要要。”药物动力学(phamacokinetics)药物通过各种途径进入机体内，其吸收、分布、代谢和排泄，即ADME过程均存在量时变化或血药浓度经时变化，对这一动态变化过程规律进行定量描述即为药物动力学的基本任务。药物动力学发展简况 药理学药理学与药物动力学与药物动力
5、学国际会议国际会议193719241919191319131972设计理想制剂与合理的给药方案研究内容研究内容在理论上创建模型在实验中求参数应用参数在理论上创建模型III.参数的应用长效制剂零级速度的缓释部分速释部分一级速度的缓释部分控释制剂药物动力学与相关学科的关系 药物动力学药物动力学临床给药方案个体化结合提供基础设计筛选评价提供依据。药物药物机体机体药剂学药剂学 药物动力学基本概念1.隔室模型2.药物转运的速度过程3.药物动力学参数 药物动力学基本概念药物动力学基本概念隔室模型隔室模型Aneurysm I(single compartment model)“中央室中央室”双室模型(two
6、 compartment model)中央室中央室药物药物周边室周边室脂溶性药物脂溶性药物中央室中央室 脑脑水溶性药物水溶性药物周边室周边室 Methotrexate 甲氨喋呤甲氨喋呤II.药动药动/药药效学效学（/）模型模型E=PD(Cp,PPD,t)=PD(PK(PPK,t),PPD,t)生理学薬生理学薬物速度物速度論論为为基基础础的体内的体内动动力学力学预测预测III.生理学生理学模型模型physiological model生理生理解剖学解剖学的情報的情報基于实测基于实测血流速度血流速度、臓器臓器容積、容積、构建模型构建模型。各参数直接反各参数直接反应应生体生体或或薬薬物物的特征的特征
7、各参数反各参数反应实际应实际状状态态，可，可定量説明体内動態変化定量説明体内動態変化静脈静脈動脈動脈肺肺脳脳心臓心臓肝臓肝臓脾臓脾臓消化消化管管腎臓腎臓筋肉筋肉脂肪脂肪排排泄泄代代謝謝 药物转运的速度过程单室静注一级动力学体内过程dX/dt=-kXk单室口服单室口服 dXa/dt=dX/dt=kaXakaXa-kX-双室口服dXa/dt=?求双室口服dXc/dt=?药物动力学参数 速率常数生物半衰期表观分布容积清除率药时曲线下面积基本概念消除消除速度常数速度常数 清除率清除率表观分表观分布容积布容积超短半衰期与短半衰期药物超短半衰期与短半衰期药物中长、长、超长半衰期药物中长、长、超长半衰期药物
8、中长半衰期药物中长半衰期药物 半衰期（半衰期（h）洁霉素洁霉素 2.5-11.5磺胺异噻唑磺胺异噻唑 6四环素四环素 7-9茶碱茶碱 4-7甲磺丁脲甲磺丁脲 6-9长半衰期药物长半衰期药物 半衰期（半衰期（h）安替匹林安替匹林 7-33利眠宁利眠宁 6-15强力霉素强力霉素 12磺胺嘧啶磺胺嘧啶 13-25心得安心得安 12超长半衰期药物超长半衰期药物 半衰期（半衰期（h）巴比妥巴比妥 60-78安定安定 55洋地黄毒苷洋地黄毒苷 200地高辛地高辛 12-132苯巴比妥苯巴比妥 48-120清除率清除率 Cl 清除率清除率 Cl Cl=(-dX/dt)/C（clearance,Cl,清除率清
9、除率）CinCoutQCLCl=Cle+Clb+.消除速率常数 k、ka、ke、k12、k21、k10、k0、Km、k=ke+kb+kbi+klu+.1 1 表观分布容积表观分布容积是将是将体内药量体内药量与全血或与全血或血浆中的药物浓度血浆中的药物浓度联系联系起来的比例常数，是药起来的比例常数，是药动学的一个重要参数。动学的一个重要参数。V.单室模型单室模型1 1 单室静注模型特征kC=C0 e k tlgC=lgC0-k t/2.303lgC0-k/2.3032121032310100693030321010030323032/t.lgt.tlgk.tCClgk.tlglgC C=lglg
10、C C0 0-kt/-kt/2.3032.303血中濃度時間曲線下面積（）血中濃度時間曲線下面積（）AUC単位単位 g hr/mL AUCiv=C0/K=X0/CLtotC00ivCdtAUCKt0eCC両式両式KCeK1CdteCAUC00Kt00Kt0viV=X0/C0kVXAUCkCAUC00AUCXoClAUCXokVkVCl尿排泄(速度法)Xo ke XuivkneY尿排泄(速度法)Xo keX ulg(dXu/dt)=lgke Xo-kt/2.303lg(Xu/t)=lgke Xo-kt中中/2.303ivkneYCV Xu*t中lg(Xu/t)总消除速总消除速度常数度常数尿排泄量
11、肾清除率（Clr)单位时间单位时间内从肾中萃取或排泄的所内从肾中萃取或排泄的所有药物相当于有药物相当于占据血液的体积占据血液的体积。肾清除率与肾排泄速度常数均反映药物尿排泄动力学特征。定义式Clr=(dXu/dt)/C =keX/C =keV实测时：实测时：1、可用、可用Xu/t代替代替dXu/dt 用用C中中代替代替CClr=Xu/AUC2 静脉恒速输入X模型特征模型特征ko kdX/dt=ko-kX（t=0时X=0）药时曲线药时曲线C(g/ml)024681002468t(h)C=ko(1-e-kt)/kVCss=koCss=ko/kV/kV输入T时间后)e(kVkCkto1)e(kVkC
12、kToT1ktsssseCCf1ktsssseCCf1ktsssseCCf1ktsssseCCf1ktsssseCCf1ktsssseCCf1n.ssef69301n=-3.323lg(1-fss)静脉注射+静脉输入一般药物有效浓度为稳态水平，但药物达到Css，t1/2=4h稳态13.8h解决办法:静脉注射+静脉输入可很快达CssXXa1.模型特征 ka k吸收部吸收部位药量位药量体内药量体内药量dXa/dt =-kaXadX/dt=kaXa-kXttBeAeC tkktaaaeekkVFXkC0C=C0 e k t303.2lglg0tkkkVFXkCaaartkktaaaeekkVFXkC
13、0ktaaekkVFXkC0tkaaraekkVFXkCCC0798081X0X0e-k82依次类推83 knkee1184ktknkneeeVXC 110 kknknknkneeeVX(min)CeeVX(max)C1111008586ktknkneeeVXC 11087ktksse)e(VXC 10ktknkneeeVXC 11088 kkssminkssmaxe)e(VXC)e(VXC11110089达坪分数ssn)(ssfCCn90ss(n)ss(n)t693n.0ss(n)nktkktkknkssnss(n)flgt.nflgk.nefee)e(VXeeeVXCCf1/2132313
14、032111112100或9121212121214469901323993231323132390t.lgt.n%ft.9.0lgt.flgt.n%fss(n)ss(n)ss(n)92达到坪浓度达到坪浓度90%，需，需3.32 t1/2磺胺嘧啶磺胺嘧啶t1/2=16 h，达坪浓度要，达坪浓度要53 h93 k*kkk*minssmin*eXXeeVXeVXCCX111100010得得使使：静静注注时时先先给给一一负负荷荷剂剂量量940693.000*212111121XeXeXXtkt时当95021002110111XXteXXekeeXX*k*kakk*aa时时，则则若若吸吸收收较较快快口
15、口服服 96 0dtCCssss9710100000011111AUCdtCVkXekeVXdteeVXdtCtt kt ktt kt kss KVXAUCAUCC0ss1ss 98KVDKVXAUCCssss0 TotssCLFDC 口服给药：口服给药：TotssCLDC SS1ssAUCAUCC990101dtCdtCCCRssss蓄积因子100）（血血管管外外静静注注 akkkminssmine1e11Re11)(CCR1101102 指稳态时最高血药浓度与最低血药浓度之指稳态时最高血药浓度与最低血药浓度之差占稳态最大血药浓度的百分数。差占稳态最大血药浓度的百分数。%100.1maxmi
16、nmaxssssssCCC波动百分系数%.ssminssminssmaxCCC1002血药浓度变化率ssssminssmaxCCCFI.波波动动度度3103104105106107CKCVdtdCmmCKVdtdCmm时2108109mmmmmVdtdCKCCKVdtdCCK时，一级线性消除时，当CKCVdtdCmm110第十二章第十二章 统计矩原理在药物动力统计矩原理在药物动力学中的应用学中的应用111药物在体内的滞留时间的概率分布曲线药物在体内的滞留时间的概率分布曲线横坐标代表滞留时间，横坐标代表滞留时间，纵坐标代表它的概率。纵坐标代表它的概率。112统计矩概念k=t k f(x)dxk
17、为随机变量t的k阶原点矩0113.零阶矩药时曲线下面积（AUC）0CdtAUC114平均滞留时间（MRT）00CdttCdtMRT时间与血药浓度乘积时间曲线下面积（AUMC）0tCdtAUMC115002CdtCdtMRTtVRT20102002)()()(SSSSdttCdttCMRTtVRT11600)(AUCdttCS01)(AUMCdtttCS022)(dttCtS00)(SdttCAUC0100)()(SSdttCdttCtMRT20102002)()()(SSSSdttCdttCMRTtVRT117k.lgk.MRT12631001003032MRTt693.021ivivAUCX
18、CL0CL只用于静注，不可用于口服计算MRT=t0.6324 估算药物动力学参数118)L(.AUCAUMCXV)h/L(.AUCXCL)h(.AUCAUMCMRTss672739302351000100071739310001005127293023522001195 释放动力学120121122T1=MRT胶囊MRT散剂T2=MRT散剂MRT溶液T3=MRT溶液MRTivT4=MRTivCYP 3A4 CYP 3A4 底物底物、阿米替林、阿司咪唑、卡阿司咪唑、卡马西平马西平、克林霉素、氯米帕明、氯硝西泮、氢化可的松、地西泮、地尔硫卓、己烯雌酚、米达唑仑、奈法唑酮、奈非那韦、奈韦拉平、普罗帕
19、酮、奎尼丁、利托那韦、沙奎那韦、舍曲林、他莫昔芬、特非那定、睾酮、三唑仑、文拉法辛、唑吡坦。酶诱导剂酶诱导剂CYP3A4:CYP3A4:巴比妥类、卡马西平、地塞米松、苯妥巴比妥类、卡马西平、地塞米松、苯妥英、利福平、利福布汀。英、利福平、利福布汀。酶抑制剂酶抑制剂CYP3A4:CYP3A4:西咪替丁、克拉霉素、红霉素、氟伏沙明、西咪替丁、克拉霉素、红霉素、氟伏沙明、依曲康唑、酮康唑、咪康唑、奈法唑酮、依曲康唑、酮康唑、咪康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦以及葡萄柚汁奈非那韦、利托那韦以及葡萄柚汁ttBeAeC tkktaaaeekkVFXkC0C=C0 e k ttkktaaaeekkVFXk
20、C0ttBeAeC C=C0 e k t)e(kVkCkto1tkttaNeMeLeC128二 生物利用度1.1.定义定义是指药物吸收进入大循环的是指药物吸收进入大循环的速度速度与与程度程度。生物利用度分为：生物利用度分为：绝对生物利用度绝对生物利用度 相对生物利用度。相对生物利用度。1292.吸收速度1300030321001100CdtkCdtkCt)X()X(t.kalg)X()X(lgtataata131%100/)()()()(ivivTTDoseAUCDoseAUCF绝对生物利用度相对生物利用度%100/)()()()(RRTTDoseAUCDoseAUCF3.吸收程度132血药浓
21、度法血药浓度法尿药法尿药法 (7(7个半衰期以上个半衰期以上)标准品标准品）试剂试剂剂量剂量/()(uuXXF 1334.生物利用度和生物等效性试验设计与原则 134AUC tmax Cmax135136生物等效性在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明显差别137(一一)专属性专属性(二二)标准曲线标准曲线(三三)灵敏度灵敏度(四四)精密度精密度(重现性重现性)(五五)回收率回收率(准确度准确度)(六六)生物样品稳定性生物样品稳定性138*生物利用度(生物等效性)的实验设计 研究对象研究对象 受试制剂与参比制剂受试制剂与参比制剂 试验设计试验设计 给药剂量与方
22、法给药剂量与方法 研究过程研究过程 药物动力学分析药物动力学分析 生物利用度计算生物利用度计算 评价评价139单剂量给药计划 如受试制剂与参比制剂两种进行如受试制剂与参比制剂两种进行比较则采用比较则采用两制剂双周期随机交两制剂双周期随机交叉试验设计叉试验设计 两周期间称洗净期两周期间称洗净期,一般不小于一般不小于药物药物7 7个半衰期个半衰期,通常一周通常一周 140采样安排采样安排服药前采样一次服药前采样一次,吸收相采吸收相采样样4 4次、平衡相采样次、平衡相采样3 3次次,消消除 相 采 样除 相 采 样 4 4 8 8 次次,总 数总 数11111515次。次。141单剂量给药计划 给药
23、剂量一般应与该制剂临床给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致治疗剂量一致,剂量应相等。剂量应相等。若剂量不等应说明原因若剂量不等应说明原因 对非线性动力学的药物要用两对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行试验个不同剂量进行试验142具体方案受试者禁食受试者禁食12 h12 h后后,早晨空腹早晨空腹时以时以200 ml200 ml水将药吞服水将药吞服,服药服药后后4 h4 h时统一食谱的标准餐。时统一食谱的标准餐。整个采样时间至少整个采样时间至少3 35 5个半衰个半衰期。如果药物半衰期未知期。如果药物半衰期未知,采采样需持续到血药浓度为峰浓样需持续到血药浓度为峰浓度的度的1/101/101/201/20。143多次给药计划(缓释、控释制剂缓释、控释制剂)多次给药同样采用交叉试验设计多次给药同样采用交叉试验设计,与单剂量法相同与单剂量法相同,缓释、控释制剂按设计要求给药缓释、控释制剂按设计要求给药(如每天一次或二次如每天一次或二次),),若参比制若参比制剂为普通速释制剂剂为普通速释制剂,则按临床常则按临床常规方法给药规方法给药(如每天二次或三如每天二次或三次次)；
