1、第三节抗肿瘤抗生素第三节抗肿瘤抗生素Anticancer AntibioticsAnticancer Antibiotics简介简介.抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质抗肿瘤活性的化学物质.现已发现多种抗肿瘤抗生素现已发现多种抗肿瘤抗生素.大多是直接作用于大多是直接作用于DNADNA或嵌入或嵌入DNADNA干扰干扰模板模板.细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物分类分类.一、一、多肽类多肽类抗生素抗生素放线菌素放线菌素D D博莱霉素博莱霉素.二、二、蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌米托蒽醌放
2、线菌素放线菌素D D.DactinomycinDDactinomycinD.更生霉素更生霉素结构特点结构特点.两个多肽酯环两个多肽酯环由由L-L-苏氨酸（苏氨酸（L-L-ThrThr）、）、D D-缬氨酸（缬氨酸（D-D-ValVal）、）、L-L-脯氨酸（脯氨酸（L-ProL-Pro）、）、N-N-甲基甘氨酸甲基甘氨酸（SarSar）、）、L L-N-N-甲基缬氨酸（甲基缬氨酸（L-L-MevalMeval）组成组成.与母核通过羧基与多肽侧链相连与母核通过羧基与多肽侧链相连3-3-氨基氨基-1-1，8-8-二甲基二甲基-2-2-吩恶嗪酮吩恶嗪酮-4-4，5-5-二甲酸二甲酸来源来源.从放线菌
3、从放线菌S.S.ParvullusParvullus和和179179号菌株培号菌株培养液中提取出养液中提取出.属于放线菌素族的一种抗生素属于放线菌素族的一种抗生素性状性状.本品为本品为鲜红色或红色结晶鲜红色或红色结晶，或橙红色，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性结晶性粉末；无臭；有引湿性.遇光极不稳定遇光极不稳定.在乙醇溶液中显左旋性在乙醇溶液中显左旋性作用机制作用机制.DactinomycinDDactinomycinD与与DNADNA结合能力较强，结合能力较强，结合的方式可逆结合的方式可逆抑制以抑制以DNADNA为模板的为模板的RNARNA多聚酶，从而抑多聚酶，从而抑制制RNARNA的合成
4、的合成.结合的方式可能是结合的方式可能是通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNADNA的碱基对的碱基对之间，和碱基对形成氢键之间，和碱基对形成氢键肽链侧位于肽链侧位于DNADNA双螺旋的小沟内双螺旋的小沟内嵌入嵌入DNADNA中的作用机制中的作用机制A A：正常正常的的DNADNA结构结构B B：药物（浅色部分）嵌入药物（浅色部分）嵌入DNADNA后的情况，引起后的情况，引起DNADNA的形状和长的形状和长度改变度改变C C：DactinomycinDDactinomycinD嵌入嵌入DNADNA中的情况，中的情况，ACAC为母核嵌入为母核嵌入DNADNA的碱的碱基对之间，基对之
5、间，a a、b b分别为二个环肽结构，伸入分别为二个环肽结构，伸入DNADNA双螺旋的小沟双螺旋的小沟内内博来霉素(bleomycin)机制机制：作用于：作用于G2期和期和M期，主要在腺嘌呤期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧胸腺嘧啶（啶（A-T）配对处与配对处与DNA结合，与铜或铁离子络结合，与铜或铁离子络合合氧分子转成氧自由基氧分子转成氧自由基 DNA单链或双链断单链或双链断裂裂阻止阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对胞周期非特异性药，但对G2期作用强。期作用强。应用应用：鳞状上皮癌。：鳞状上皮癌。抗生素抗生素A=NH(CH2)3+S(CH3)2-S
6、O4HA=NH(CH2)4NHCNH2NH博来霉素(bleomycin)或或结构包括几种稀有结构包括几种稀有氨基酸、糖、氨基酸、糖、1个嘧个嘧啶环及啶环及1个平面结构个平面结构的双噻唑。的双噻唑。博莱霉素博莱霉素.BleomycinBleomycin.争光霉素争光霉素来源来源.为放线菌为放线菌StreptomycesverticillusStreptomycesverticillus和和7272号放线菌培养液中分离出的一类水溶号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素性碱性糖肽抗生素用于临床的是混合物用于临床的是混合物以以A-A-和和B-B-为主要成分为主要成分.国产的平阳霉素（国产的平
7、阳霉素（PingyangmycinPingyangmycin）是是BleomycinBleomycin经分离所获的纯品经分离所获的纯品A-A-作用机制作用机制.BleomycinBleomycin和和PingyangmycinPingyangmycin抑制胸腺抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入嘧啶核苷酸掺入DNADNA，从而干扰从而干扰DNADNA的合的合成成博来霉素与一些金属离子如亚博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉铁、铜离子络合，形成博来霉素素-金属复合物，导致生成过氧金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起化物或羟基自由基，从而引起DNA链断裂，干扰链断裂，干扰DNA和和
8、RNA的生物合成。的生物合成。应用应用.对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效有效.与放射治疗合并应用，可提高疗效与放射治疗合并应用，可提高疗效二、蒽醌类抗生素二、蒽醌类抗生素.七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素.主要代表是阿霉素（主要代表是阿霉素（DoxorubicinDoxorubicin）和和柔红霉素（柔红霉素（DaunorubicinDaunorubicin）此类药物有一个蒽此类药物有一个蒽环平面，可通过环平面，可通过它嵌合于它嵌合于DNADNA碱碱基对之间并紧密基对之间并紧密地结合到地结合到DNADNA上上，从而抑制，从而抑制D
9、NADNA及及RNARNA聚合酶。聚合酶。盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）.Doxorubicin HydrochlorideDoxorubicin Hydrochloride来源来源.多柔比星是多柔比星是StreptomycesStreptomyces peucetiumpeucetium var.var.caesiuscaesius 产生的产生的蒽环蒽环糖甙抗生素糖甙抗生素结构特点结构特点.易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。的药理活性。作用机制作用机制.主要作用于主要作用于DNADNA，产生抗肿瘤作用产生抗肿瘤作用结构中的蒽醌嵌
10、合到结构中的蒽醌嵌合到DNADNA中中.每每6 6个碱基对嵌入个碱基对嵌入2 2个蒽醌环个蒽醌环.蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向.氨基糖位于氨基糖位于DNADNA的小沟处的小沟处.D D环插到大沟部位环插到大沟部位嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.340.34nmnm增至增至0.680.68nmnm，因而引起因而引起DNADNA的裂解的裂解应用应用.广谱的抗肿瘤药物广谱的抗肿瘤药物.主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤卵巢癌、肉瘤等实体瘤单项选择题单项选择题7
11、-3 阿霉素的主要临床用途为阿霉素的主要临床用途为BA.抗抗 菌菌 B.抗肿瘤抗肿瘤C.抗真菌抗真菌 D.抗病毒抗病毒E.抗结核抗结核构效关系构效关系.A A环的几何结构和取代基对保持其活性至环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要关重要.C-13C-13的羰基和的羰基和C-9C-9的羟基与的羟基与DNADNA双螺旋的碱双螺旋的碱基对产生氢键作用基对产生氢键作用C-9C-9和和C-7C-7位的手性不能改变，否则将失去活位的手性不能改变，否则将失去活性性若若9 9，1010引入双键，则使引入双键，则使A A环结构改变而活性环结构改变而活性丧失丧失若将若将C-9C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与位由
12、羟基换成甲基，则蒽醌与DNADNA亲亲合力下降，而活性丧失。合力下降，而活性丧失。蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系药效基团药效基团.ChengCheng氏提出氏提出N-O-ON-O-O三角形环状结构三角形环状结构为为药效基团的假说药效基团的假说具有孤对电子具有孤对电子.与生物大分子的有关受体结合与生物大分子的有关受体结合.抑制某些酶的活性中心抑制某些酶的活性中心.改变某些生物膜的通透性改变某些生物膜的通透性.共享一个共同的转运体系共享一个共同的转运体系N-O-O N-O-O 三角形三角形结构改造结构改造.以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的
13、侧链代替氨基糖，有可能保持活性而的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性减小心脏毒性.氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物易于嵌入合物易于嵌入DNADNA的平面结构的平面结构.N-O-O N-O-O 三角形三角形米托蒽醌米托蒽醌（MitoxantroneMitoxantrone，NovantroneNovantrone）N-O-ON-O-O活性三角结构活性三角结构作用作用.MitoxatroneMitoxatrone是细胞周期非特异性药物，是细胞周期非特异性药物，能抑制能抑制DNADNA和和RNARNA合成合成.抗肿瘤作用是抗肿瘤作用是Doxorubici
14、nDoxorubicin的的5 5倍，心脏倍，心脏毒性较小毒性较小.用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发蒽环类蒽环类机制：均为蒽环类抗生素，与机制：均为蒽环类抗生素，与DNADNA碱基对结合，破坏碱基对结合，破坏DNADNA模板功能，阻止转录。模板功能，阻止转录。应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤阿霉素还用于实体瘤柔红霉素和多柔比星柔红霉素和多柔比星O OO OO OC CH H3 3O OH HO OH HO OO OO
15、OH HC CO OC CH H3 3C CH H3 3N NH H2 2O OH HC CO OC CH H2 2O OH H柔红霉素柔红霉素多柔比星多柔比星光辉霉素光辉霉素蒽环类蒽环类 机制：除了破机制：除了破坏坏DNADNA模板功能，模板功能，阻止转录外，还阻止转录外，还能阻断能阻断 甲状旁甲状旁腺激素对骨钙的腺激素对骨钙的代谢，降低血钙。代谢，降低血钙。H H3 3H H3 3O OC CO OH HO OH HO OC CC CO OH HC CH H3 3O OH HC CC CH H3 3O OH HC CO OO OO OH HO OH HO OO OH HO OC CH H3
16、 3H HO OC CH H3 3O OO OO OO OO OO OO OO OH HH H3 3H H3 3H H3 3放线菌素放线菌素D D机制：能嵌入到机制：能嵌入到DNADNA双螺旋链中双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（胞嘧啶（G-CG-C）碱基对之间，与碱基对之间，与DNADNA结合成复合结合成复合体，阻碍体，阻碍RNARNA多多聚酶（转录酶）聚酶（转录酶）的功能，抑制的功能，抑制RNARNA合成。周期合成。周期非特异性药物。非特异性药物。学习内容学习内容.一、一、多肽类多肽类抗生素抗生素放线菌素放线菌素D D，博莱霉素，博莱霉素.二、蒽醌类抗生素二、蒽醌类抗生素盐酸多
17、柔比星（盐酸阿霉素），米托蒽盐酸多柔比星（盐酸阿霉素），米托蒽醌醌抗肿瘤抗生素抗肿瘤机制抗肿瘤抗生素抗肿瘤机制N-O-ON-O-O活性三角结构活性三角结构丝裂霉素丝裂霉素C（mitomycin C）机制：具有烷化作用，能与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂，周期非特异性药物。应用：抗瘤谱广，子宫颈癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。O OO ON NH H2 2N NH H3 3C CO OC CH H3 3C CH H2 2O OC CN NH H2 2O ON NH H 丝裂霉素丝裂霉素C 双活化及与双活化及与DNA的双烷基化的双烷基化米托蒽醌结构中具有哪些基团米托蒽醌结构中具有哪些基团A.A.酚羟基酚羟基 B.B.对醌结构对醌结构C.C.硝基硝基 D.D.乙二胺乙二胺E.E.卤素卤素多项选择题答案：ABD
