1、血脂异常与动脉粥样硬化斑块血脂异常与动脉粥样硬化斑块郭远林郭远林国家心血管病中心国家心血管病中心中国医学科学院中国医学科学院 阜外心血管病医院阜外心血管病医院内容提纲内容提纲 血脂异常与动脉粥样硬化斑块血脂异常与动脉粥样硬化斑块 干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响 干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向动脉粥样硬化动脉粥样硬化的的 血管血管 表现：表现：壁壁 腔腔 (斑块斑块)()(狭窄狭窄)冠心病冠心病肾动脉狭窄肾动脉狭窄肾血管性高血压肾血管性高血压脑卒中脑卒中心衰心衰肾衰肾衰颈动脉颈动脉狭窄狭窄下肢动脉下肢动脉狭窄狭窄累及全身AS
2、的的 临床临床 表现表现动脉粥样硬化AS CVD:全球人类死亡的首要病因全球人类死亡的首要病因正常动脉壁的结构正常动脉壁的结构中型肌弹力动脉中型肌弹力动脉血管腔血管腔血管壁血管壁动脉粥样硬化：涉及多因素多环节动脉粥样硬化：涉及多因素多环节 AS发生的本质：斑块形成发生的本质：斑块形成 AS发生的特点：机制复杂发生的特点：机制复杂动脉粥样硬化：动脉壁与血流动脉粥样硬化：动脉壁与血流相互作用相互作用1841年年 血栓形成学说血栓形成学说1856年年 炎症学说炎症学说1863年年 脂质浸润学说脂质浸润学说1973年年 氧化应激学说氧化应激学说1974年年 单克隆学说单克隆学说1975年年 同型半胱氨
3、酸学说同型半胱氨酸学说1976年年 损伤反应学说损伤反应学说1986年年 剪切应力学说剪切应力学说2001年年 精氨酸学说精氨酸学说2004年年 内皮祖母细胞学说内皮祖母细胞学说 Potential hypotheses动脉粥样硬化的机制动脉粥样硬化的机制?历史回顾历史回顾炎症细胞浸润炎症细胞浸润:AS的始动应答的始动应答(Response)炎症是炎症是“双刃双刃”剑：适度则自愈，持续则进展剑：适度则自愈，持续则进展炎症炎症:不稳定粥样斑块的病理特征不稳定粥样斑块的病理特征炎症炎症:粥样斑块破裂的核心机制粥样斑块破裂的核心机制.Presence of Multiple Coronary Pla
4、quesVascular InflammationPersistent Hyper-reactive PlateletsClinicalSubclinicalAcute Plaque Rupture ACS(UA/NSTEMI/STEMI)Plaque inflammationACS candidates炎症炎症:斑块进展和斑块进展和CVE的的“加速度加速度”Disease progressionAtherosclerotic eventsAtherosclerosis Is an Inflammatory DiseaseNew York Times21 January 2002Ross R.
5、Atherosclerosis:an Inflammatory Disease N Engl J Med,1999;340:115-126.炎症学说：炎症学说：AS病因学的深入和完善病因学的深入和完善Inflammation1841年年 血栓形成学说血栓形成学说1856年年 炎症学说炎症学说1863年年 脂质浸润脂质浸润学说学说1973年年 氧化应激学说氧化应激学说1974年年 单克隆学说单克隆学说1975年年 同型半胱氨酸学说同型半胱氨酸学说1976年年 损伤反应学说损伤反应学说1986年年 剪切应力学说剪切应力学说2001年年 精氨酸学说精氨酸学说2004年年 内皮祖母细胞学说内皮祖母细胞
6、学说 Potential hypotheses动脉粥样硬化的机制动脉粥样硬化的机制?历史回顾历史回顾脂质浸润学说脂质浸润学说 Supposed in 1863 Proved In 1913 Dr.Anitschkow Pathologist St.Petersburg Military Medical Academy Rabbit AS Model：purified cholesterol diet induced vascular lesions in rabbits closely resembling those of human atherosclerosis脂蛋白颗粒沉积诱发脂蛋白颗
7、粒沉积诱发AS瀑布反应瀑布反应AS始动因素：始动因素：脂蛋白脂蛋白颗粒沉积于颗粒沉积于内皮内皮u 哪一种脂蛋白颗粒？哪一种脂蛋白颗粒？u 脂蛋白颗粒的数量？脂蛋白颗粒的数量？u 暴露（作用）时间？暴露（作用）时间？u 内皮屏障的完整性？内皮屏障的完整性？u 内皮下基质的特性？内皮下基质的特性？80-1000nm8-13nm20-25nm30-80nm脂蛋白颗粒脂蛋白颗粒-血脂的存在形式血脂的存在形式脂蛋白颗粒大小与内皮下沉积脂蛋白颗粒大小与内皮下沉积脂蛋白颗粒大小（脂蛋白颗粒大小（类型类型）与内皮下沉积）与内皮下沉积脂蛋白以脂蛋白以穿胞运输穿胞运输的形式进入内皮下的形式进入内皮下脂蛋白颗粒多少
8、（脂蛋白颗粒多少（浓度浓度）与穿胞运输）与穿胞运输无无AS人群：平均人群：平均LDL-C水平水平35-70mg/dl40-80mg/dL灵长类动物灵长类动物健康新生儿健康新生儿30-70mg/dL50-75mg/dL30mg/dL狩猎采集民狩猎采集民杂合子低杂合子低脂脂蛋白血症患者蛋白血症患者111mg/dL121mg/dL126mg/dL133mg/dL130mg/dL美国成人平均美国成人平均LDL-CForrester JS.J Am Coll Cardiol 2010;56:6306.脂蛋白暴露时间与穿胞运输脂蛋白暴露时间与穿胞运输影响脂蛋白内皮下沉积的因素影响脂蛋白内皮下沉积的因素u
9、脂蛋白颗粒脂蛋白颗粒直径直径 75 nm LDL！（直径（直径20-30nm）u 脂蛋白颗粒脂蛋白颗粒数量数量足够多足够多 LDL-C水平！水平！u 暴露或作用暴露或作用时间时间足够长足够长 年龄！年龄！应长期干预应长期干预u 内皮内皮屏障的完整性受损屏障的完整性受损 危险因素！危险因素！u 内皮下内皮下基质的致炎特性基质的致炎特性 抗炎！抗炎！重要重要1841年年 血栓形成学说血栓形成学说1856年年 炎症炎症学说学说1863年年 脂质浸润脂质浸润学说学说1973年年 氧化应激学说氧化应激学说1974年年 单克隆学说单克隆学说1975年年 同型半胱氨酸学说同型半胱氨酸学说1976年年 损伤反
10、应学说损伤反应学说1986年年 剪切应力学说剪切应力学说2001年年 精氨酸学说精氨酸学说2004年年 内皮祖母细胞学说内皮祖母细胞学说 Potential hypotheses动脉粥样硬化的机制动脉粥样硬化的机制?历史回顾历史回顾内容提纲内容提纲 血脂异常与动脉粥样硬化斑块血脂异常与动脉粥样硬化斑块 干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响 干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向GAIN研究：研究：LDL-C100mg/dL有效稳定冠脉斑块有效稳定冠脉斑块斑块高回声指数增加（斑块高回声指数增加（(%）阿托伐他汀组阿托伐他汀组常规治疗组常规
11、治疗组0102030405042%10%P=0.021n=46n=50Schartle M,et al.Circulation 2001,104:387-392斑块内部高回声成分增加意味着斑块变稳定，减少破裂危险斑块内部高回声成分增加意味着斑块变稳定，减少破裂危险随机对照多中心研究，入选随机对照多中心研究，入选131例例CHD患者，给予阿托伐他汀患者，给予阿托伐他汀10-80 mg/d（平（平均均32.5 mg/d）使）使LDL-C100mg/dL或常规治疗（除外阿托伐他汀的调脂治疗，或常规治疗（除外阿托伐他汀的调脂治疗，不设不设LDL-C达标值），随访达标值），随访1年。使用年。使用IVUS
12、评估斑块进展和稳定性评估斑块进展和稳定性Underhill HR,et al.Am Heart J.2008;155:e1-e8.REVERSAL研究：研究：LDL-C降幅降幅47.3%阻断斑块进展阻断斑块进展（IVUS，冠脉），冠脉）进展逆转2.7%-0.4%#Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀阿托伐他汀80mg普伐他汀普伐他汀40mgLDL-C降幅降幅26.7%，与基线相比显著进展与基线相比显著进展 P=0.001LDL-C降幅降幅47.3%，与基线相比无变化与基线相比无变化 P=0.98-0.4%ESTABL
13、ISH研究：研究：LDL-C降低降低41.7%有效逆转冠脉斑块有效逆转冠脉斑块P0.0001阿托伐他汀组阿托伐他汀组n=24-13.1与基线比显著逆转与基线比显著逆转P0.0001常规治疗组常规治疗组n=24与基线比显著进展与基线比显著进展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆转逆转斑块体积变化百分比（斑块体积变化百分比（%）进展进展Okazaki S,et al.Circulation 2004,110:1061-1068 入选入选48例例ACS-PCI术后术后患者，随机给予强化降脂（阿托伐他汀患者，随机给予强化降脂（阿托伐他汀20mg/d）或）或常规治疗（饮食或常规治疗（饮
14、食或/和胆固醇吸收抑制剂），用和胆固醇吸收抑制剂），用IVUS评估非评估非PCI节段的斑块体积。节段的斑块体积。随访随访6个月：强化组个月：强化组LDL-C降低降低41.7%、斑块显著逆转，、斑块显著逆转，常规组常规组LDL-C升高升高 0.7%、斑块显著进展。、斑块显著进展。ASAP研究：研究：LDL-C降幅达降幅达51%可逆转颈动脉可逆转颈动脉IMTSmilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化(mm)阿托伐他汀80mg/d辛伐他汀40mg/dLDL
15、-C降幅降幅51%、与基线相比显著与基线相比显著逆转逆转 P=0.0001 LDL-C降幅降幅41%、与基线相比显著与基线相比显著进展进展 P=0.0005杂合子高胆固醇血症患者杂合子高胆固醇血症患者 n=325ARBITER研究研究：LDL-C降幅降幅48.5%可逆转颈动脉可逆转颈动脉IMTTaylor AJ,et al.Circulation.2002 Oct 15;106(16):2055-60-0.0340.025-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化(mm)阿托伐他汀80mg/d普伐他汀40mg/dLDL-C降幅降幅48.5%、有所逆转
16、有所逆转 LDL-C降幅降幅27.2%、IMT无逆转无逆转高胆固醇血症患者高胆固醇血症患者两组相比，两组相比，P=0.03 Lee CW,et al.Am J Cardiol.2012 Jun 15;109(12):1700-4.自基线变化的百分比自基线变化的百分比(%)斑块体积斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积管腔体积血管体积血管体积*P0.0001,#P0.4673-10-8-6-4-20246810Takayma T,et al.Circ J.2009;73(11):2110-7.1 Nissen SE,et al.N Engl J Med.2006;354(12):125
17、3-63.2 Tardif JC,et al.Circulation.2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE,et al.JAMA 2006;295(13):1556-65.4 Nissen SE,et al.JAMA.2004;292(18):2217-25.5 Nissen SE,et al.JAMA.2004;291(9):1071-80.ASTEROID和和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和和CAMELOT研究了非他汀类药物研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用
18、他汀类药物治疗的患者（分别为的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和和84%）*ASTEROID和和 REVERSAL中用中用PAV变化的均值表示。变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和和CAMELOT研究用研究用PAV变化的均值变化的均值表示表示动脉粥样病变体积百分比动脉粥样病变体积百分比*的变化（）的变化（）病变进展病变进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂安慰剂ACTIVATE1安慰剂安慰剂CAMELOT4安慰剂安慰剂REVER
19、SAL5普伐他汀普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀阿托伐他汀 平均平均LDL-C(mg/dL)病变消退病变消退50 Rosenson RS.Expert Opin Emerg Drugs.2004;9:269279;CARE=胆固醇与复发事件研究；胆固醇与复发事件研究；HPS=心脏保护研究；心脏保护研究；LIPID=普伐他汀对缺血性疾病长期干预研究；普伐他汀对缺血性疾病长期干预研究；PROVE-IT=普伐他普伐他汀或阿托伐他汀的评估和感染治疗汀或阿托伐他汀的评估和感染治疗心肌梗死溶栓治疗；心肌梗死溶栓治疗；4S=北欧辛伐他汀生存研究北欧辛伐他汀生存研究一项纳入一项纳入26项他汀临床研究，包含
20、超过项他汀临床研究，包含超过169,000名患者的荟萃分析显示名患者的荟萃分析显示8：N=155,613主要血管事件主要血管事件LDL-C进一步降低进一步降低0.51 mmol/L主要血管事件主要血管事件P0.000122%16%P0.0001LDL-C每降低每降低1 mmol/L任意卒中任意卒中缺血性卒中缺血性卒中21%P0.0001P0.000115%8.Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration.Lancet 2010;376:167081.内容提纲内容提纲 血脂异常与动脉粥样硬化斑块血脂异常与动脉粥样硬化斑块 干预血脂对动脉粥样硬
21、化斑块的影响干预血脂对动脉粥样硬化斑块的影响 干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向干预血脂防治动脉粥样硬化的未来动向降降LDL-C新进展：新进展：PCSK9抗体抗体 PCSK9 促进肝脏LDLR降解降解、调控LDLR水平 该调控机制高于细胞水平对胆固醇摄取的调控 PCSK9抗体抗体 减少肝脏LDLR降解、升高LDLR水平 增加LDL清除 降低LDL-C水平FH杂合子，已接受他汀或他汀杂合子，已接受他汀或他汀+依折麦布治疗，依折麦布治疗，LDL-C2.6mmol/LREGN727 150 mg/4w、200 mg/4w、300 mg/4w、150 mg/2w 或安慰剂或安慰剂在他汀治疗的基础上，在
22、他汀治疗的基础上，REGN727可进一步显著降低可进一步显著降低LDL-C达达67.9%安全性：总体耐受良好安全性：总体耐受良好II期临床：期临床：PCSK9抗体抗体(REGN727/SAR236553)PCSK9抗体：下一个抗体：下一个“他汀他汀”？Grover SA,et al.Arch Intern Med.2009;169(19):1775-1780.Grover SA,et al.Arch Intern Med.2009;169(19):1775-1780.BrielBriel M,et al.BMJ 2009;338:b92 M,et al.BMJ 2009;338:b92升高升高
23、HDL-CHDL-C流行病学研究HDL-C每升高5mg/dL 心血管病风险降低21%临床研究升高HDL-C水平可降低 CVD风险的作用尚不明确降低降低TGTG是否为动脉粥样硬化的 危险因素尚未确认贝特类降低TG水平的同时 未能减少临床事件Eur Heart J.2011 Jul;32(14):1769-818.LDL-C：治疗靶标：治疗靶标 TC：当不能检测：当不能检测LDL-C 时作为治疗靶标时作为治疗靶标 HDL-C：不作为靶标：不作为靶标改善改善HDL功能？功能？-Apo-AI类似肽类似肽静脉重组静脉重组apo-AI Milano（ETC-216）123例已发生急性冠脉事件者，随机予ET
24、C-216或安慰剂每周5次静脉注射6周，用血管内超声定量分析斑块，结果发现斑块体积减少4.2%47例已发生急性冠脉事件患者，予ETC-216或安慰剂静脉注射，用血管内超声定量分析，结果发现内弹力板厚度减少4.6%静脉重建野生型静脉重建野生型HDL 20例因跛行行股动脉内膜剥脱术患者，予重建的野生型HDL静脉注射，结果显示血管细胞粘附分子-1表达减少、脂质含量减少 183例冠脉造影术患者，用血管内超声观察，结果显示斑块体积减小3.4%口服口服D4F：动物实验显示该药物的疗效取决于动脉粥样硬化的时期，在斑块形成的早期给药似乎更好 临床试验与动物实验结果相似干预炎症干预炎症1：脂蛋白相关磷脂酶脂蛋白
25、相关磷脂酶A2抑制剂抑制剂III期期干预炎症干预炎症2：白介素：白介素-1抗体的抗体的III期临床研究期临床研究脂蛋白相关磷脂酶A2Take Home Message 没有血脂就没有动脉粥样硬化没有血脂就没有动脉粥样硬化 干预血脂能有效防治动脉粥样硬化干预血脂能有效防治动脉粥样硬化 目前最有证据的脂质干预靶点目前最有证据的脂质干预靶点LDL-C 目前最有证据的降目前最有证据的降LDL-C药物药物他汀他汀 未来最有潜力的降未来最有潜力的降LDL-C新药新药PCSK9抗体抗体 未来可能的新的脂质干预靶点未来可能的新的脂质干预靶点HDL功能？功能？干预血脂的核心目的是减少心脑血管事件干预血脂的核心目
26、的是减少心脑血管事件 炎症贯穿动脉粥样硬化发生发展炎症贯穿动脉粥样硬化发生发展 干预炎症尚无突破，药物试验正在进行干预炎症尚无突破，药物试验正在进行“上医治未病之病上医治未病之病”AS现在与未来最可靠靶点：脂质与炎症现在与未来最可靠靶点：脂质与炎症At present,the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism,and manipulation of inflammatory processes.迄今为止，迄今为止，干预脂质代谢干预脂质代谢 和和 干预炎症反应干预炎症反应是干是干预动脉粥样硬化的最可靠的两大治疗手段预动脉粥样硬化的最可靠的两大治疗手段Darviel J,et al Nature 2008;451:904-913.血脂与动脉粥样硬化：广阔而神秘血脂与动脉粥样硬化：广阔而神秘谢谢 谢谢
